帕拉米韦氯化钠注射液介绍
Peramivir ,又名 RWJ2270201或BCX - 1812,分子量为 328 ku,是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物 ,是继扎那米韦 Zanamivir 和奥司他韦Oseltamivir 研发成功并于 1999年上市之后的又一新型流感病毒 NA抑制剂。2013年4月5日，国家食品药品监督管理总局批准了抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液，现有临床试验数据证明其对甲型和乙型流感有效。
帕拉米韦氯化钠注射液详细简介
帕拉米韦是一种新型的抗流感病毒药物，属神经氨酸酶抑制剂，现有临床试验数据证明其对甲型和乙型流感有效。根据世界卫生组织通报，H7N9属于甲型流感病毒亚型，初步试验结果显示，神经氨酸酶抑制剂或许会对该病毒起作用。
该药物由美国BioCryst Pharmaceuticals[2]研制成功。 2006年1月，帕拉米韦获得美国食品和药物管理局（FDA）批准进入研发审批的快速通道，并被批准在紧急情况下用于治疗某些已知或怀疑甲型H1N1流感住院的患者[3]。国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示 ,该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程 ,具有耐受性好、毒性小等优点。
帕拉米韦氯化钠注射液作用原理
帕拉米韦是 Babu等 在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与 NA的相互作用机制及构效关系的基础上设计并合成的环戊烷衍生物,与环连接的基团有亲水的羧基和胍基,以及疏水的异戊基和乙酰氨基,4个极性不同的基团分别作用于流感病毒 NA结构中不同的活性位点区域。羧基部分与 NA活性位点的 3个精氨酸残基Arg118, Arg292, Arg371 形成强烈的分子间作用;乙酰氨基的甲基部分与 NA疏水口袋中的 Trp 178和 Ile 222作用,羰基氧则与 Arg152作用;胍基与 NA活性位点的 Asp 151、Glu 119、Glu 227及 Trp 227产生强烈的分子间作用;对于 B型流感病毒 NA,异戊基部分与 Ala 246、Arg 224和Ile 222构成的疏水性口袋强烈作用,而对于 A型流感病毒 NA,异戊基部分作用于 Glu 276疏水部分。帕拉米韦分子上多个基团分别作用于流感病毒 NA分子的多个活性位点,强烈抑制 NA的活性,阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放,从而有效地预防流感和缓解流感症状。
帕拉米韦氯化钠注射液效学研究
体外作用
Smee等 通过细胞 MDCK 试验发现帕拉米韦对流感病毒 A/Bayern/07/95, A/Beijing/262/95、A/PR/8/34、和 A/Texas/36/91 H N 的半数抑制浓度IC ≤1. 5 mol/L;对 12株 H N 病毒和 2株禽源 H N 病毒的 IC < 0. 3 mol/L,对 B /Beijing/184/93和 B /Harbin/07/94流感病毒株的 IC <0. 2mol/L,另外 3种 B型流感病毒的 IC 在 0. 8～8 mol/L的范围内。并且发现在感染病毒后 0～12 h之间给药 ,抗病毒效果明显。Bania等 报道 ,帕拉米韦的抗流感病毒谱宽 ,对 23株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制实验结果表明:帕拉米韦对 A型流感病毒 NA的 IC 为 0. 09～1. 4 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为 0. 6～11 nmol/L,对其他来源 包括哺乳动物、细菌和其他病毒 NA的IC 都大于 300 mol/L,至少是流感病毒 NA 的10 000倍;扎那米韦对 A型流感病毒 NA的 IC 为0. 3～2. 3 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为1. 6～17. 0 nmol/L;奥司米韦羧酸盐对 A型流感病毒 NA的 IC 为 0. 01～2. 2 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为 6. 4～24. 4 nmol/L。Larisa等 比较了帕拉米韦 ,奥司米韦和扎那米韦 3种 NA抑制剂对 19株来源于流感病人的临床毒株的抗病毒作用。结果表明 ,帕拉米韦对 A型流感病毒的 IC 为0. 34 mol/L,奥司米韦为 0. 45 mol/L,扎那米韦为 0. 95 mol/L;帕拉米韦对 B型流感病毒的 IC为 1. 36 mol/L,而奥司米韦为 8. 5 mol/L,扎那米韦为 2. 7 mol/L。
体内作用
口服给药
Govorkova等 发现 ,在药物预防性试验中 ,将小鼠人工感染 5倍 LD 的 A/HongKong/156/97 H N ,攻毒前 4 h连续 5 d灌服帕拉米韦 , 0. 1 mg·kg ·d 组存活率达 70%; 10mg·kg ·d 组存活率达 100%,并能显著降低肺组织病毒滴度 ,阻止病毒向脑组织扩散;小鼠接种 5倍 LD A/quail/Hong Kong/G1/97 H N 病毒 ,1. 0 mg·kg ·d 组存活率达到 100% 12/12, P <0. 001 。在治疗性试验中 ,小鼠人工感染 10倍LD A/Hong Kong/156/97 H N ,以 10mg·kg ·d剂量连续 5 d灌服帕拉米韦 ,攻毒后 24 h给药 ,小鼠存活率达 80%; 36 h后给药 ,存活率达 60%; 48 h后给药 ,存活率达 50%;各给药组在感染后第 7天起 ,没有小鼠死亡 ,攻毒对照组在感染 8～10 d后全部死亡。
耐药性
据报道 ,虽然病毒对 NA抑制剂的耐药率仅约 2%,但近年来 ,已有不少耐药病例的报告。耐药毒株的产生有两条途径:一是由于病毒的RNA发生突变 ,使 NA活性中心的氨基酸 如 119位、292位氨基酸 发生改变 ,酶功能受损;另一途径是 NA受体结合点发生变化 ,与受体亲和力降低。Gubareva等 研究发现 ,病毒 NA的 119或274位的氨基酸残基发生改变 ,则会出现至少耐一种 NA抑制剂的现象 ,而在病毒 NA的 152或 292位的氨基酸残基发生改变 ,则会出现 NA抑制剂之间的交叉耐药现象。Nedyalkova等 发现帕拉米韦的耐药突变基因存在于病毒 NA的 58位和 211位的氨基酸残基上 ,而在病毒的 HA上暂时没有发现耐药基因的存在。但实验证实 ,临床应用的耐药发生几率极低 ,不会限制其在临床上的应用 。
帕拉米韦氯化钠注射液动学研究
目前 ,已有帕拉米韦在雪貂及人上的动力学报道 , 但未见家禽的药动学报道。Sweet等 报道 ,帕拉米韦在雪貂体内的主要药动学特征是:口服吸收快 ,在体内是典型的一级吸收 ,一级消除 ,二室模型;达峰时间是 1 h;静脉注射给药的消除半衰期为3. 65 h,同剂量口服给药的消除半衰期为 3. 2 h;雄性雪貂的口服生物利用度低 ,达到 2. 5%;其表观分布容积大 ,静脉注射给药 10 mg/kg的表观分布容积为 355 mL/kg。Ganesh等 报道 ,帕拉米韦在感染流感病毒和健康自愿受试者中的体内药动学特征是:流感病毒患者和健康受试者的表观分布容积V 为 874 L和 960 L;流感病毒患者和健康受试者的体清除率 Cl 分别为 301和 296 L/h;对 A型流感病毒达到半数有效时 ,曲线下面积 AUC 为1 989 ng·h·mL ,对 B型流感病毒半数有效时 ,AUC为 1 089 ng·h·mL 。
帕拉米韦氯化钠注射液临床试验
钟倩 报道 ,在人体 Ⅰ期临床试验中 ,帕拉米韦剂量高达 10 mg/kg、用药 10 d仍易于耐受。两项 Ⅱ期临床研究评估了本品用于二次感染 A型或B型流感病毒患者的抗病毒活性和耐受性 ,结果本品产生剂量依赖性的抗病毒作用。对 A型流感患者 ,口服帕拉米韦 400 mg q. i. d. ×5 d 试验组和200 mg b. i. d. ×5 d 试验组的病毒浓度明显降低 ,与安慰剂相比 ,分别下降 73%和 69%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降 71%。对 B型流感患者 ,口服帕拉米韦 400 mg q. i. d. ×5 d 试验组和800 mg q. i. d. ×5 d 试验组使病毒浓度分别下降49%和 61%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降82%。目前还没有关于帕拉米韦在家禽临床应用方面的报道。毒性和不良反应Smee等 报道 ,帕拉米韦毒性低 ,剂量达到 1mmol/L 328 g/mL 对细胞无毒性; Sidwell等报道 ,小鼠每天口服帕拉米韦 1 000 mg/kg无毒性;Bantia等 报道 ,小鼠一次性肌肉注射 20 mg/kg无毒性。Freund等 报道 ,神经氨酸酶抑制剂常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、头晕、失眠、胃肠不适、疲乏、咳嗽、鼻塞、咽痛等。
帕拉米韦氯化钠注射液国内应用
2013年4月5日，国家食品药品监督管理总局批准了抗流感 新药帕拉米韦氯化钠注射液，现有临床试验数据证明其对甲型和乙型流感有效。根据世界卫生组织通报，H7N9属于甲型流感病毒亚型。
为满足临床需要，国家药品审评部门在确保药品安全性和有效性的前提下，对帕拉米韦氯化钠注射液加快了审批进度。据介绍，军事医学科学院毒物药物研究所李松研究员团队研究认为，H7N9病毒神经氨酸酶结构稳定，N9的同源性大于98%，提示神经氨酸酶抑制剂对此次疫情有效。帕拉米韦是一种新的强效神经氨酸酶抑制剂，对HXNX型流感病毒均有效。
物理化学性质
产品用途
应用领域
上下游产品信息
化学品安全说明书(MSDS)
储运特性
