依泽替米贝物理化学性质

熔 点：164-166℃
沸 点：654.9°C at 760 mmHg
折 射 率：1.623
闪 光 点：349.9°C
密 度：1.334g/cm3
外观：白色结晶性粉末
溶解性：极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水

依泽替米贝作用机制

依泽替米贝仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。依泽替米贝经口服吸收后，与葡萄糖醛酸苷结合生成活性物质，依泽替米贝-葡萄糖醛酸苷，经胆汁和肾排泄。口服后在4?12h内达血药峰浓度，Cmax为3.4?5.5mg/mL,生物利用度在35%?60%之间，t1/2约为22h。依泽替米贝主要作用于外源性胆固醇，而他汀类药物主要作用是减少肝脏中胆固醇的合成，因而两药具有协同作用。依泽替米贝与他汀类降血脂药物联合应用是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。

依泽替米贝合成方法

①戊二酸酐与氟苯在溶剂中，在路易斯酸催化下，通过傅克酰化反应得到中间体I;
②在质子性溶剂中，在碱性条件下，加入中间体1，加入还原剂，生成中间体2 ;
③中间体2在惰性溶剂中，与氯代试剂制得酰氯，发生分子内环合，得到中间体3;
④中间体3与中间体4在惰性溶剂中，强碱条件下，低温反应，得到中间体5；
⑤中间体5经氧化得到中间体6；
⑥中间体6经过不对称还原得到中间体7；
⑦中间体7经过脱保护、重结晶得到目标产物依泽替米贝；
步骤①中所述的溶剂为二氯甲烷、氟苯中任意一种；路易斯酸选自四氯化锡，三氯化铝，四氯化钛，反应温度为室温。
步骤②中所述的质子性溶剂选自甲醇、乙醇、水；碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠，还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中任意一种，反应温度为零度至室温。
步骤③中的惰性溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃，卤代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷。
步骤④中惰性溶剂选自四氢呋喃、无水乙醚，碱选自二异丙基胺锂、正丁基锂，反应温度为零下50度至室温。
所述的中间体6通过如下方法制备：将中间体5溶于二氯甲烷中，加入PCC, PDC,MnO2中任意一种，室温搅拌，2_4小时后停止反应，加入水，分液，少量二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，干燥，浓缩。
所述的中间体7通过如下方法制备：取中间体6溶于无水乙醚或四氢呋喃中，冰浴下加入潜手性试剂，手性试剂选自(-)-二异菘基菔烷或R-CBS及硼烷四氢呋喃，室温搅拌8-14h，停止反应，加入二乙醇胺淬灭反应，过滤除去沉淀后，蒸除溶剂后加入二氯甲烷溶解，饱和氯化铵洗涤，饱和食盐水洗漆，干燥，浓缩。
将中间体7溶于甲醇、乙醇、异丙醇之任意一种溶剂中，加入甲酸铵，甲酸，催化量钯碳，反应3-6h，反应结束。抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，得到化合物反式依泽替米贝，后溶于乙酸乙酯或二氯甲烷中，滴加二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、无水乙醚中任意一种把两个光学异构体进行拆分，将不溶物过滤，取滤液浓缩干后，用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到依泽替米贝。
 

依泽替米贝计算用化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）:4
氢键供体数量:2
氢键受体数量:5
可旋转化学键数量:6
互变异构体数量:4
准确质量:409.14895
同位素质量:409.14895
拓扑分子极性表面积（TPSA）:60.8
重原子数量:30
形式电荷:0
复杂度:567
同位素原子数量:0
确定原子立构中心数量:3
不确定原子立构中心数量:0
确定化学键立构中心数量:0
不确定化学键立构中心数量:0
共价键单元数量:1
功能3d受体数量:2
功能3 d供体数量:2
功能3 d环数量:4
有效转子数量:6.6
构象异构体抽样RMSD:0.8
CID构象异构体数量:21