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奥氮平口崩片
核准日期： 2020-06-17
修改日期： 2020-06-29
通用名称: 奥氮平口崩片
英文名称: Olanzapine Orally Disintegrating Tablets
【成分】 本品主要成份为奥氮平
化学名称：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂䓬
化学结构式：
分子式：C17H20N4S
分子量：312.43
化学名称：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂䓬
化学结构式：
分子式：C17H20N4S
分子量：312.43
【性状】 本品为圆形淡黄色至黄色片。
【适应症】 奥氮平适用于治疗精神分裂症。
对奥氮平初次治疗有效的患者，巩固治疗可以有效维持临床症状改善。
奥氮平适用于治疗中到重度的躁狂发作。
对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，奥氮平可以预防双相情感障碍的复发。
对奥氮平初次治疗有效的患者，巩固治疗可以有效维持临床症状改善。
奥氮平适用于治疗中到重度的躁狂发作。
对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，奥氮平可以预防双相情感障碍的复发。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 精神分裂症：推荐奥氮平初始剂量为10mg/日。
躁狂发作：单独治疗的初始剂量为15mg/日，每日单次给药，联合治疗初始剂量为10mg。
预防双相情感障碍复发：推荐初始剂量为10mg/日。对于已经接受奥氮平治疗的躁狂发作患者，继续使用相同剂量预防复发。如果出现新的躁狂发作、混合发作或抑郁发作，则应该继续进行奥氮平治疗(根据需要调整到最佳剂量)，同时根据临床指征，对心境症状进行合并治疗。
治疗精神分裂症、躁狂发作和预防双相情感障碍复发时，每日剂量可以根据个体临床情况在5～20mg/日的剂量范围内进行调整。若需使用超过推荐的初始剂量的给药剂量，需要先进行适当的临床再评价，并且通常给药间隔不少于24小时。因为奥氮平吸收不受食物影响，所以给药可以不考虑膳食情况。停药时应逐渐减量。
奥氮平口崩片应放入口中，并在唾液中迅速分散，因此很容易吞咽。很难从口中吐掉完整的口崩片。由于口崩片易碎，所以应该在打开包装后立即服用。也可以将口崩片放入一杯水或其它适宜的饮料(如橘子汁、苹果汁、牛奶或咖啡)中，分散后立即服用。
奥氮平口崩片与奥氮平普通片生物等效，具有相似的吸收速度和程度。给药剂量和频率也与普通片相同。奥氮平口崩片可作为奥氮平普通片的替代品使用。
本品无儿童中使用经验。
老年患者：对65岁及以上年龄的患者，并不常规使用更低的初始剂量(5mg/日)，但如果有指征，可以这样用。
肝和/或肾损伤患者：这类患者应考虑更低的初始剂量(5mg/日)。中度肝功能不全的病例(肝硬化，Child Pugh Class A级或B级)初始剂量应定为5mg，谨慎增加剂量。
性别：相对于男性患者而言，女性患者不需要常规改变初始剂量和剂量范围。
吸烟者：相对于吸烟者而言，不吸烟的患者不需要常规改变初始剂量和剂量范围。
当有不止一个可能导致代谢变慢的因素存在时(女性、老年、不吸烟)，应该考虑降低初始给药剂量。有指征时，这类患者增加剂量应该趋于保守。
如果需要采用2.5mg作为增加剂量的梯度，应该使用奥氮平普通片治疗。
躁狂发作：单独治疗的初始剂量为15mg/日，每日单次给药，联合治疗初始剂量为10mg。
预防双相情感障碍复发：推荐初始剂量为10mg/日。对于已经接受奥氮平治疗的躁狂发作患者，继续使用相同剂量预防复发。如果出现新的躁狂发作、混合发作或抑郁发作，则应该继续进行奥氮平治疗(根据需要调整到最佳剂量)，同时根据临床指征，对心境症状进行合并治疗。
治疗精神分裂症、躁狂发作和预防双相情感障碍复发时，每日剂量可以根据个体临床情况在5～20mg/日的剂量范围内进行调整。若需使用超过推荐的初始剂量的给药剂量，需要先进行适当的临床再评价，并且通常给药间隔不少于24小时。因为奥氮平吸收不受食物影响，所以给药可以不考虑膳食情况。停药时应逐渐减量。
奥氮平口崩片应放入口中，并在唾液中迅速分散，因此很容易吞咽。很难从口中吐掉完整的口崩片。由于口崩片易碎，所以应该在打开包装后立即服用。也可以将口崩片放入一杯水或其它适宜的饮料(如橘子汁、苹果汁、牛奶或咖啡)中，分散后立即服用。
奥氮平口崩片与奥氮平普通片生物等效，具有相似的吸收速度和程度。给药剂量和频率也与普通片相同。奥氮平口崩片可作为奥氮平普通片的替代品使用。
本品无儿童中使用经验。
老年患者：对65岁及以上年龄的患者，并不常规使用更低的初始剂量(5mg/日)，但如果有指征，可以这样用。
肝和/或肾损伤患者：这类患者应考虑更低的初始剂量(5mg/日)。中度肝功能不全的病例(肝硬化，Child Pugh Class A级或B级)初始剂量应定为5mg，谨慎增加剂量。
性别：相对于男性患者而言，女性患者不需要常规改变初始剂量和剂量范围。
吸烟者：相对于吸烟者而言，不吸烟的患者不需要常规改变初始剂量和剂量范围。
当有不止一个可能导致代谢变慢的因素存在时(女性、老年、不吸烟)，应该考虑降低初始给药剂量。有指征时，这类患者增加剂量应该趋于保守。
如果需要采用2.5mg作为增加剂量的梯度，应该使用奥氮平普通片治疗。
【不良反应】
成人
体重
在临床试验中，奥氮平治疗的患者体重均值增加大于安慰剂治疗组的患者。所有基线体重指数(BMI)分类中均观察到临床显著的体重增加。
在长期临床试验(至少48周)中，体重增加程度和奥氮平治疗组病人体重临床显著性增加的比例均高于短期临床试验。长期用药时体重增加超过25%基线体重的病人百分率(≥10%)，很常见。
葡萄糖
在临床试验(52周)中，相对于安慰剂组而言，奥氮平组患者葡萄糖均值变化较大。
奥氮平与安慰剂对比，葡萄糖均值变化在伴有基线葡萄糖失调证据的患者中增大(包括那些诊断为糖尿病的患者或符合高血糖标准的患者)，这些患者对比安慰剂治疗患者糖化血红蛋白(HbA1c)增加更大。
血糖变化从正常或临界基线水平增加到高水平的病人比例随时间增加。在一项完成奥氮平治疗9～12个月病人的分析中，约6个月后平均血糖增长率减慢。
血脂
在为期12周的临床试验中，与安慰剂治疗组患者比较，奥氮平治疗的患者空腹总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯浓度均值增加更大。
没有基线血脂失调证据的患者空腹脂值(总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯)增加更大。
关于空腹HDL胆固醇，奥氮平治疗患者与安慰剂治疗患者之间未观察到统计学显著差异。
在长期临床试验(至少48周)中，总胆固醇、LDL胆固醇或甘油三酯变化从正常或临界水平变化到高水平的病人比例，或HDL胆固醇变化从正常或临界水平变化到低水平的病人比例，均大于短期临床试验。在一项完成12个月治疗的病人分析中，约4～6个月后平均非空腹总胆固醇没有进一步增加。
催乳素
在一项对照临床试验中(长达12周)，相比于安慰剂组10.5%的患者催乳素升高，奥氮平治疗组30%的患者催乳素升高，绝大多数患者为轻度。精神分裂症患者与催乳素升高1相关的月经方面的不良事件较常见(发生率＜10%，≥1%)，而性功能及乳房方面的不良事件不常见(发生率＜1%，≥0.1%)。其他精神疾病患者与催乳素相关的性功能方面的不良事件较常见(发生率＜10%，≥1%)，而乳房及月经方面的不良事件不常见(发生率＜1%，≥0.1%)。
(1)TEAEs分析长达52周治疗
(2)双相抑郁，精神病性抑郁，边缘型人格障碍和双相躁狂
肝脏氨基转移酶
偶见无症状暂时性肝脏氨基转移酶升高，ALT/SGPT和AST/SGOT。
嗜酸性粒细胞增多
偶见无症状的嗜酸性粒细胞增多。
特殊群体的不良反应：在痴呆性老年精神病患者进行的临床试验中，与奥氮平治疗相关的很常见(≥10%)不良反应是异常步态和跌倒。在痴呆性老年精神病患者进行的临床试验中，与奥氮平治疗相关的常见(＜10%且≥1%)不良反应是尿失禁和肺炎。在与帕金森病相关的药物(多巴胺激动剂)诱导的精神病患者的临床试验中，帕金森症状加重的报告很常见，比安慰剂组频率高。幻觉报告也很常见，也比安慰剂组频率高。在这些临床试验中，要求患者开始研究前服用固定最小剂量的抗帕金森病药物(多巴胺激动剂)，并在整个研究过程中维持该剂量不变。奥氮平初始剂量2.5mg/日，根据研究者的判断逐渐增加剂量，最大剂量为15mg/日。
下表总结了口服和肌肉注射奥氮平在临床试验期间和/或上市后确定的核心药物不良反应术语及其发生频率：
表1 使用奥氮平制剂观察到的核心药物不良反应
1 根据临床试验数据库的测定值评价。
2 从临床试验数据库中确定的不良反应。
3 从上市后监测中确定的不良反应。
4 COSTART术语是糖尿病酸中毒。
5 COSTART术语是高脂血症。
6 如过敏样反应、血管性水肿、瘙痒症或荨麻疹。
7 即发汗、恶心或呕吐。
8 随机胆固醇水平≥240mg/dL和随机甘油三酯水平≥1000mg/dL报告非常罕见。
9 在一项8周随机双盲固定剂量研究中，比较了精神分裂症或分裂情感障碍患者每天使用10、20和40mg奥氮平治疗的结果，3个剂量组间观察到显著统计学差异。
10 在精神分裂症患者中进行的24周固定剂量临床研究中，给予奥氮平巴莫酸盐150mg/2周、405mg/4周和300mg/2周，观察到各剂量组间存在显著统计学差异。关于甘油三酯、观察到空腹值从正常水平增加到高水平(＜150mg/dL到≥200mg/dL)的情况各剂量组间存在差异。
11 不良事件发生时，暴露时间中位数8周。
12 不良事件发生时，暴露时间中位数12周。
青少年(13-17岁)
在奥氮平治疗的青少年患者中，观察到的不良反应类型与奥氮平治疗成年患者中观察到的类型相似。尽管没有进行青少年和成人的对比临床试验设计，但还是比较了青少年临床试验数据和成人临床试验数据。
青少年(疗程中位数为3周，体重增加4.6kg)体重平均增加大于成年(疗程中位数为7周，体重增加2.6kg)。
在长期临床试验(至少24周)中，体重增加程度和奥氮平治疗组青少年病人体重临床显著性增加的比例均高于短期临床试验及成人组病人。长期用药，约一半青少年病人体重增加超过15%基线体重和约三分之一的青少年病人体重增加超过25%基线体重。在青少年病人中，平均体重增加在超重或基线肥胖病人中最为明显。
奥氮平治疗的青少年患者与成人患者比较，空腹血糖水平的平均增加相似；然而，与成人患者比较，青少年奥氮平组与安慰剂组之间的差异更大。
在长期临床试验(至少24周)中，血糖变化从正常基线水平变化到高水平不常见(发生率0.1%～1%)。
奥氮平治疗的青少年与成人比较，空腹总胆固醇水平、LDL胆固醇水平和甘油三酯水平的平均增加通常更大；然而，在短期临床试验中，奥氮平与安慰剂组间的差异在青少年患者和成人患者是相似的。
与成人相比，奥氮平治疗引起的青少年患者的催乳素升高发生率更高，催乳素水平升高的平均值更大。
与成人相比，肝脏氨基转移酶升高更普遍，镇静相关事件也更普遍。
下表总结了仅在青少年患者(13～17岁)临床试验期间确定的药物不良反应及其发生率：
表2 针对青少年患者(13-17岁)的其它药物不良反应及其发生率
下表总结了仅在阿尔茨海默症痴呆患者进行临床试验期间确定的其它药物不良反应及其发生率：
表3 老年痴呆精神病患者其它不良反应及发生率
下表总结了仅在帕金森病相关的药源性(多巴胺激动剂)精神病患者临床试验中确定的其它药物不良反应及其发生率：
表4 药物引起的(多巴胺激动剂)与帕金森病相关的精神病患者其它药物不良反应及其发生率
1 COSTART术语是锥体外系综合征
下表总结了仅在奥氮平与锂剂或丙戊酸盐联合治疗双相躁狂症临床试验期间确定的其它药物不良反应及其发生率：
表5 接受奥氮平与锂剂或丙戊酸盐联合治疗的双相躁狂症患者其它药物不良反应及发生率
体重
在临床试验中，奥氮平治疗的患者体重均值增加大于安慰剂治疗组的患者。所有基线体重指数(BMI)分类中均观察到临床显著的体重增加。
在长期临床试验(至少48周)中，体重增加程度和奥氮平治疗组病人体重临床显著性增加的比例均高于短期临床试验。长期用药时体重增加超过25%基线体重的病人百分率(≥10%)，很常见。
葡萄糖
在临床试验(52周)中，相对于安慰剂组而言，奥氮平组患者葡萄糖均值变化较大。
奥氮平与安慰剂对比，葡萄糖均值变化在伴有基线葡萄糖失调证据的患者中增大(包括那些诊断为糖尿病的患者或符合高血糖标准的患者)，这些患者对比安慰剂治疗患者糖化血红蛋白(HbA1c)增加更大。
血糖变化从正常或临界基线水平增加到高水平的病人比例随时间增加。在一项完成奥氮平治疗9～12个月病人的分析中，约6个月后平均血糖增长率减慢。
血脂
在为期12周的临床试验中，与安慰剂治疗组患者比较，奥氮平治疗的患者空腹总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯浓度均值增加更大。
没有基线血脂失调证据的患者空腹脂值(总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯)增加更大。
关于空腹HDL胆固醇，奥氮平治疗患者与安慰剂治疗患者之间未观察到统计学显著差异。
在长期临床试验(至少48周)中，总胆固醇、LDL胆固醇或甘油三酯变化从正常或临界水平变化到高水平的病人比例，或HDL胆固醇变化从正常或临界水平变化到低水平的病人比例，均大于短期临床试验。在一项完成12个月治疗的病人分析中，约4～6个月后平均非空腹总胆固醇没有进一步增加。
催乳素
在一项对照临床试验中(长达12周)，相比于安慰剂组10.5%的患者催乳素升高，奥氮平治疗组30%的患者催乳素升高，绝大多数患者为轻度。精神分裂症患者与催乳素升高1相关的月经方面的不良事件较常见(发生率＜10%，≥1%)，而性功能及乳房方面的不良事件不常见(发生率＜1%，≥0.1%)。其他精神疾病患者与催乳素相关的性功能方面的不良事件较常见(发生率＜10%，≥1%)，而乳房及月经方面的不良事件不常见(发生率＜1%，≥0.1%)。
(1)TEAEs分析长达52周治疗
(2)双相抑郁，精神病性抑郁，边缘型人格障碍和双相躁狂
肝脏氨基转移酶
偶见无症状暂时性肝脏氨基转移酶升高，ALT/SGPT和AST/SGOT。
嗜酸性粒细胞增多
偶见无症状的嗜酸性粒细胞增多。
特殊群体的不良反应：在痴呆性老年精神病患者进行的临床试验中，与奥氮平治疗相关的很常见(≥10%)不良反应是异常步态和跌倒。在痴呆性老年精神病患者进行的临床试验中，与奥氮平治疗相关的常见(＜10%且≥1%)不良反应是尿失禁和肺炎。在与帕金森病相关的药物(多巴胺激动剂)诱导的精神病患者的临床试验中，帕金森症状加重的报告很常见，比安慰剂组频率高。幻觉报告也很常见，也比安慰剂组频率高。在这些临床试验中，要求患者开始研究前服用固定最小剂量的抗帕金森病药物(多巴胺激动剂)，并在整个研究过程中维持该剂量不变。奥氮平初始剂量2.5mg/日，根据研究者的判断逐渐增加剂量，最大剂量为15mg/日。
下表总结了口服和肌肉注射奥氮平在临床试验期间和/或上市后确定的核心药物不良反应术语及其发生频率：
表1 使用奥氮平制剂观察到的核心药物不良反应
| 身体系统/不良反应术语 | 频率 | ||||
| 事件 | ≥10% | ＜10%且≥1% | ＜1%且≥0.1% | ＜0.1%且≥0.01% | ＜0.01% |
| 整体 | |||||
| 3,6过敏反应 | × | ||||
| 2哮喘 | × | ||||
| 3,7停药反应 | × | ||||
| 2发热 | × | ||||
| 2光敏反应 | × | ||||
| 1,9,10体重增加 | × | ||||
| 1,11体重增加较基线体重≥7% | × | ||||
| 1,12体重增加较基线体重≥15% | × | ||||
| 2,9疲劳 | × | ||||
| 心血管 | |||||
| 2心动过缓 | × | ||||
| 1体位性低血压 | × | ||||
| 3静脉血栓栓塞 (包括肺栓塞和深静脉血栓形成) | × | ||||
| 消化系统 | |||||
| 2腹胀 | × | ||||
| 2便秘 | × | ||||
| 2口干 | × | ||||
| 3食欲增加 | × | ||||
| 3胰腺炎 | × | ||||
| 血液学 | |||||
| 3血小板减少 | × | ||||
| 肝胆疾病 | |||||
| 3肝炎 | × | ||||
| 3黄疸 | × | ||||
| 代谢 | |||||
| 3糖尿病昏迷 | × | ||||
| 3,4糖尿病酮症酸中毒 | × | ||||
| 3,8高胆固醇血症 | × | ||||
| 3高血糖 | × | ||||
| 3,5,8高甘油三酯血症 | × | ||||
| 2外周浮肿 | × | ||||
| 肌肉骨骼系统 | |||||
| 2关节痛 | × | ||||
| 3横纹肌溶解 | × | ||||
| 神经系统 | |||||
| 2静坐不能 | × | ||||
| 2健忘 | × | ||||
| 2,9眩晕 | × | ||||
| 3癫痫 | × | ||||
| 2嗜睡 | × | ||||
| 呼吸、胸和纵隔异常 | |||||
| 2鼻衄 | × | ||||
| 皮肤及附属器 | |||||
| 3脱发 | × | ||||
| 3皮疹 | × | ||||
| 泌尿生殖系统 | |||||
| 3阴茎异常勃起 | × | ||||
| 3尿失禁 | × | ||||
| 3尿潴留 | × | ||||
| 实验室分析 | |||||
| 临床生化 | |||||
| 1ALT/SGPT-增加 | × | ||||
| 1AST/SGOT-增加 | × | ||||
| 1碱性磷酸酶-增加 | × | ||||
| 3总胆红素-增加 | × | ||||
| 3血肌酸磷酸激酶-增加 | × | ||||
| 1胆固醇-总值：空腹水平从正常到高 (＜200mg/dL到≥240mg/dL) | × | ||||
| 1胆固醇-总值：空腹水平从临界到高 (≥200mg/dL且＜240mg/dL到≥240mg/dL) | × | ||||
| 1,10甘油三酯：空腹水平从正常到高 (＜150mg/dL到≥200mg/dL) | × | ||||
| 1甘油三酯：空腹水平从临界到高 (≥150mg/dL且＜200mg/dL到≥200mg/dL) | × | ||||
| 1,9,10催乳素-增加 | × | ||||
| 1葡萄糖空腹水平从正常到高 (＜100mg/dL到≥126mg/dL) | × | ||||
| 1葡萄糖空腹水平从临界到高 (≥100mg/dL且＜126mg/dL到≥126mg/dL) | × | ||||
| 1尿糖 | × | ||||
| 1谷氨酰转移酶(GGT)(U/L)-高 | × | ||||
| 1尿酸(μmol/L)-高 | × | ||||
| 血液学 | |||||
| 1嗜酸性粒细胞增多 | × | ||||
| 2白细胞减少，包括中性粒细胞减少 | × | ||||
2 从临床试验数据库中确定的不良反应。
3 从上市后监测中确定的不良反应。
4 COSTART术语是糖尿病酸中毒。
5 COSTART术语是高脂血症。
6 如过敏样反应、血管性水肿、瘙痒症或荨麻疹。
7 即发汗、恶心或呕吐。
8 随机胆固醇水平≥240mg/dL和随机甘油三酯水平≥1000mg/dL报告非常罕见。
9 在一项8周随机双盲固定剂量研究中，比较了精神分裂症或分裂情感障碍患者每天使用10、20和40mg奥氮平治疗的结果，3个剂量组间观察到显著统计学差异。
10 在精神分裂症患者中进行的24周固定剂量临床研究中，给予奥氮平巴莫酸盐150mg/2周、405mg/4周和300mg/2周，观察到各剂量组间存在显著统计学差异。关于甘油三酯、观察到空腹值从正常水平增加到高水平(＜150mg/dL到≥200mg/dL)的情况各剂量组间存在差异。
11 不良事件发生时，暴露时间中位数8周。
12 不良事件发生时，暴露时间中位数12周。
青少年(13-17岁)
在奥氮平治疗的青少年患者中，观察到的不良反应类型与奥氮平治疗成年患者中观察到的类型相似。尽管没有进行青少年和成人的对比临床试验设计，但还是比较了青少年临床试验数据和成人临床试验数据。
青少年(疗程中位数为3周，体重增加4.6kg)体重平均增加大于成年(疗程中位数为7周，体重增加2.6kg)。
在长期临床试验(至少24周)中，体重增加程度和奥氮平治疗组青少年病人体重临床显著性增加的比例均高于短期临床试验及成人组病人。长期用药，约一半青少年病人体重增加超过15%基线体重和约三分之一的青少年病人体重增加超过25%基线体重。在青少年病人中，平均体重增加在超重或基线肥胖病人中最为明显。
奥氮平治疗的青少年患者与成人患者比较，空腹血糖水平的平均增加相似；然而，与成人患者比较，青少年奥氮平组与安慰剂组之间的差异更大。
在长期临床试验(至少24周)中，血糖变化从正常基线水平变化到高水平不常见(发生率0.1%～1%)。
奥氮平治疗的青少年与成人比较，空腹总胆固醇水平、LDL胆固醇水平和甘油三酯水平的平均增加通常更大；然而，在短期临床试验中，奥氮平与安慰剂组间的差异在青少年患者和成人患者是相似的。
与成人相比，奥氮平治疗引起的青少年患者的催乳素升高发生率更高，催乳素水平升高的平均值更大。
与成人相比，肝脏氨基转移酶升高更普遍，镇静相关事件也更普遍。
下表总结了仅在青少年患者(13～17岁)临床试验期间确定的药物不良反应及其发生率：
表2 针对青少年患者(13-17岁)的其它药物不良反应及其发生率
| 身体系统/不良反应术语 | 频率 | ||||
| 事件 | ≥10% | ＜10%且≥1% | ＜1%且≥0.1% | ＜0.1%且≥0.01% | ＜0.01% |
| 整体 | |||||
| 7体重增加较基线体重≥7% | × | ||||
| 8体重增加较基线体重≥15% | × | ||||
| 消化系统 | |||||
| 口干 | × | ||||
| 食欲增加 | × | ||||
| 神经系统 | |||||
| 1镇静 | × | ||||
| 临床生化 | |||||
| 2ALT/SGPT＞3×ULN， 所有随机患者ALT基线≤3×ULN | × | ||||
| 3AST/SGOT-增加 | × | ||||
| 4总胆红素-降低 | × | ||||
| 5GGT-增加 | × | ||||
| 6催乳素-增加 | × | ||||
| 胆固醇-总值：空腹水平从正常到高 (＜170mg/dL到≥200mg/dL) | × | ||||
| 胆固醇-总值：空腹水平从临界到高 (≥170mg/dL且＜200mg/dL到≥200mg/dL) | × | ||||
| 甘油三酯：空腹水平从正常到高 (＜90mg/dL到≥130mg/dL) | × | ||||
| 甘油三酯：空腹水平从临界到高 (≥90mg/dL且＜130mg/dL到≥130mg/dL) | × | ||||
| 血糖空腹水平从正常到高 (＜100mg/dL到≥126mg/dL) | × | ||||
| 血糖空腹水平从临界到高 (≥100mg/dL且＜126mg/dL到≥126mg/dL) | × | ||||
| 1=给出的部分医疗药物不良反应(MedDRA)术语，包括睡眠过多、昏睡、镇静、嗜睡； | |||
| 低 | 高 | ||
| 2=变量参考范围： | 女13≤17.999 | 6 | 34(U/L) |
| 男13≤17.999 | 6 | 43(U/L) | |
| 3=变量参考范围： | 女13≤17.999 | 10 | 40(U/L) |
| 男13≤17.999 | 10 | 40(U/L) | |
| 4=变量参考范围： | 女13≤17.999 | 3 | 21(U/L) |
| 男13≤17.999 | 3 | 21(U/L) | |
| 5=变量参考范围： | 女13≤17.999 | 0 | 33(U/L) |
| 男13≤17.999 | 0 | 51(U/L) | |
| 6=根据Wiedemann和Jonetz-Mentzel(1993)发表的催乳素参考范围： | |||
| 女：12-14岁：2.52-16.90ng/ml 14-19岁：4.20-39.00ng/ml | |||
| 男：12-14岁：2.84-24.00ng/ml 14-19岁：2.76-16.10ng/ml | |||
| 7=不良事件发生时，暴露时间中位数为4周 | |||
| 8=不良事件发生时，暴露时间中位数为19周 | |||
表3 老年痴呆精神病患者其它不良反应及发生率
| 身体系统/不良反应术语 | 频率 | ||||
| 事件 | ≥10% | ＜10%且≥1% | ＜1%且≥0.1% | ＜0.1%且≥0.01% | ＜0.01% |
| 神经系统 | |||||
| 异常步态 | × | ||||
| 跌倒 | × | ||||
| 泌尿生殖系统 | |||||
| 尿失禁 | × | ||||
| 呼吸系统 | |||||
| 肺炎 | × | ||||
表4 药物引起的(多巴胺激动剂)与帕金森病相关的精神病患者其它药物不良反应及其发生率
| 身体系统/不良反应术语 | 频率 | ||||
| 事件 | ≥10% | ＜10%且≥1% | ＜1%且≥0.1% | ＜0.1%且≥0.01% | ＜0.01% |
| 神经系统 | |||||
| 幻觉 | × | ||||
| 1帕金森病症状学 | × | ||||
下表总结了仅在奥氮平与锂剂或丙戊酸盐联合治疗双相躁狂症临床试验期间确定的其它药物不良反应及其发生率：
表5 接受奥氮平与锂剂或丙戊酸盐联合治疗的双相躁狂症患者其它药物不良反应及发生率
| 身体系统/不良反应术语 | 频率 | ||||
| 事件 | ≥10% | ＜10%且≥1% | ＜1%且≥0.1% | ＜0.1%且≥0.01% | ＜0.01% |
| 整体 | |||||
| 体重增加 | × | ||||
| 消化系统 | |||||
| 口干 | × | ||||
| 食欲增加 | × | ||||
| 神经系统 | |||||
| 言语障碍 | × | ||||
| 震颤 | × | ||||
【禁忌】 对本品中任何药物成分过敏的患者禁用。
【注意事项】 抗精神病药物恶性综合征(NMS)：NMS是一种潜在致死性综合征，据报道与包括奥氮平在内的抗精神病药物有关。NMS的临床表现包括高热、肌肉强直、精神状态改变和自发不稳定现象(不规则脉搏或血压、心动过速、发汗和心律失常)。其它体征可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解症)和急性肾衰竭。出现NMS的临床表现，或者存在无NMS临床表现无法解释的高热时，需要中止所有抗精神病药物，包括奥氮平。
迟发性运动障碍：在与氟哌啶醇超过6周的对比研究中，奥氮平与降低治疗性意外运动障碍发生率相关，且具有显著统计学意义。然而，由于发生迟发性运动障碍的风险随着暴露于抗精神病药物延长而增加，因此如果患者出现迟发性运动障碍体征或症状，应当考虑降低剂量或停药。这些症状可能随时间恶化，甚至在停药后出现。
与痴呆相关的老年精神病患者的安全情况：在与痴呆相关的老年精神病患者中，未确定奥氮平的疗效。在与痴呆相关的老年精神病患者进行的安慰剂对照临床试验中，奥氮平治疗患者的死亡率显著高于安慰剂治疗患者的死亡率(分别为3.5%vs1.5%)。使用奥氮平治疗时，造成这一患者群体死亡率增加的危险因素包括年龄≥80岁、镇静、同时使用地西泮治疗，或存在肺部疾病(如肺炎、伴随或不伴随吸入性肺炎)。
苯丙氨酸：奥氮平口崩片含有天冬酰苯丙氨酸甲酯，是苯丙氨酸的一个来源。
对驾驶和操作机器能力的影响：由于奥氮平可以导致嗜睡，因此警告患者服用奥氮平口崩片时，应谨慎操作危险机器，包括机动车辆。
迟发性运动障碍：在与氟哌啶醇超过6周的对比研究中，奥氮平与降低治疗性意外运动障碍发生率相关，且具有显著统计学意义。然而，由于发生迟发性运动障碍的风险随着暴露于抗精神病药物延长而增加，因此如果患者出现迟发性运动障碍体征或症状，应当考虑降低剂量或停药。这些症状可能随时间恶化，甚至在停药后出现。
与痴呆相关的老年精神病患者的安全情况：在与痴呆相关的老年精神病患者中，未确定奥氮平的疗效。在与痴呆相关的老年精神病患者进行的安慰剂对照临床试验中，奥氮平治疗患者的死亡率显著高于安慰剂治疗患者的死亡率(分别为3.5%vs1.5%)。使用奥氮平治疗时，造成这一患者群体死亡率增加的危险因素包括年龄≥80岁、镇静、同时使用地西泮治疗，或存在肺部疾病(如肺炎、伴随或不伴随吸入性肺炎)。
苯丙氨酸：奥氮平口崩片含有天冬酰苯丙氨酸甲酯，是苯丙氨酸的一个来源。
对驾驶和操作机器能力的影响：由于奥氮平可以导致嗜睡，因此警告患者服用奥氮平口崩片时，应谨慎操作危险机器，包括机动车辆。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 没有对怀孕妇女进行充分的健康对照研究。如果妇女在使用奥氮平期间怀孕或者想要怀孕，应建议她们通知医生。由于缺少用药经验，因此本品应该仅在证明对胎儿潜在受益大于潜在危险的时候用于孕妇。
在哺乳期研究中，口服给药的妇女，奥氮平可以分泌到乳汁中。稳态时平均婴儿药物暴露量(mg/kg)估计是母体奥氮平剂量(mg/kg)的1.8%。如果患者服用奥氮平，应该建议她们不要哺乳婴儿。
在哺乳期研究中，口服给药的妇女，奥氮平可以分泌到乳汁中。稳态时平均婴儿药物暴露量(mg/kg)估计是母体奥氮平剂量(mg/kg)的1.8%。如果患者服用奥氮平，应该建议她们不要哺乳婴儿。
【儿童用药】 本品无儿童使用经验。
【老年用药】 老年患者，当临床情况确定时，应该考虑65岁及以上年龄患者使用更低的初始剂量(5mg/日)，这一剂量并不是常规适用剂量。
【药物相互作用】 奥氮平的代谢可能受P450细胞色素亚型抑制剂或诱导剂的影响，尤其是CYP1A2的活性。吸烟或者同时给予卡马西平增加奥氮平的消除。我们知道吸烟和卡马西平可以诱导CYP1A2的活性。已知有效的CYP1A2活性抑制剂可以降低奥氮平的消除。奥氮平不是有效的CYP1A2活性抑制剂。茶碱是一种主要由CYP1A2代谢的药物，其代谢动力学不会被奥氮平改变。
在临床试验中，下述药物与奥氮平单剂量给药未表现出代谢抑制作用：丙咪嗪及其代谢物去甲丙咪嗪(CYP2D6、CYP3A和CYP1A2)、华法林(CYP2C19)、茶碱(CYP1A2)或地西泮(CYP3A4、CYP2C19)。与锂剂或二环己丙醇联合给药时，奥氮平也未表现出相互作用。
奥氮平的稳态药物浓度不影响酒精的代谢动力学。然而，奥氮平与酒精一起摄入时，可能出现累积的药理作用，如增加镇静作用。
氟西汀(60mg单剂量或每天60mg，给药8天)导致奥氮平最大浓度平均增加16%，奥氮平消除平均降低16%。该因素的影响强度对比个体间的总差异要小，因此通常不建议改变剂量。
氟戊肟胺，是一种CYP1A2抑制剂，可以减少奥氮平的消除。这导致给予氟戊肟胺后奥氮平Cmax在女性非吸烟者中平均增加54%，在男性非吸烟者中平均增加77%。奥氮平AUC分别平均增加52%和108%。同时接受氟戊肟胺治疗的患者应当考虑减少奥氮平剂量。
使用人肝脏微粒体进行的体外研究表明，奥氮平没有抑制丙戊酸盐葡萄糖苷酸化的作用，这是丙戊酸盐的主要代谢途径。而且，发现丙戊酸盐体外不影响奥氮平的代谢。体内每天同时给予10mg奥氮平两周，不影响丙戊酸盐的稳态血浆浓度。因此，同时给予奥氮平不要求调整丙戊酸盐的剂量。
食物不影响奥氮平的吸收。
对可能会改变奥氮平口服吸收的药物也进行了研究。单剂量给予含有铝和镁的抗酸剂或西咪替丁不影响奥氮平的口服生物利用度，同时给予活性炭则降低奥氮平口服生物利用度50～60%。
在临床试验中，下述药物与奥氮平单剂量给药未表现出代谢抑制作用：丙咪嗪及其代谢物去甲丙咪嗪(CYP2D6、CYP3A和CYP1A2)、华法林(CYP2C19)、茶碱(CYP1A2)或地西泮(CYP3A4、CYP2C19)。与锂剂或二环己丙醇联合给药时，奥氮平也未表现出相互作用。
奥氮平的稳态药物浓度不影响酒精的代谢动力学。然而，奥氮平与酒精一起摄入时，可能出现累积的药理作用，如增加镇静作用。
氟西汀(60mg单剂量或每天60mg，给药8天)导致奥氮平最大浓度平均增加16%，奥氮平消除平均降低16%。该因素的影响强度对比个体间的总差异要小，因此通常不建议改变剂量。
氟戊肟胺，是一种CYP1A2抑制剂，可以减少奥氮平的消除。这导致给予氟戊肟胺后奥氮平Cmax在女性非吸烟者中平均增加54%，在男性非吸烟者中平均增加77%。奥氮平AUC分别平均增加52%和108%。同时接受氟戊肟胺治疗的患者应当考虑减少奥氮平剂量。
使用人肝脏微粒体进行的体外研究表明，奥氮平没有抑制丙戊酸盐葡萄糖苷酸化的作用，这是丙戊酸盐的主要代谢途径。而且，发现丙戊酸盐体外不影响奥氮平的代谢。体内每天同时给予10mg奥氮平两周，不影响丙戊酸盐的稳态血浆浓度。因此，同时给予奥氮平不要求调整丙戊酸盐的剂量。
食物不影响奥氮平的吸收。
对可能会改变奥氮平口服吸收的药物也进行了研究。单剂量给予含有铝和镁的抗酸剂或西咪替丁不影响奥氮平的口服生物利用度，同时给予活性炭则降低奥氮平口服生物利用度50～60%。
【药物过量】 体征和症状
奥氮平用药过量报告的很常见症状(≥10%)包括心动过速、激越/攻击性、发音困难、各种锥体外系症状以及意识水平从镇静到昏迷的降低。奥氮平用药过量的其它明显后遗症包括精神错乱、抽搐、抗精神病药物恶性综合征、呼吸抑制、吸入性肺炎、高血压或低血压、心律失常(少于用药过量病例的2%)和心肺骤停。已经报道了口服低至450mg奥氮平导致急性用药过量致死的情况，但也有报道口服大约2g奥氮平急性用药过量后仍存活的情况。
用药过量处理
奥氮平没有特异性解毒药。
应当根据临床条件制定重要器官功能的对症治疗和监护，包括低血压和循环衰竭的治疗，以及呼吸功能的维持。禁止使用肾上腺素、多巴胺或其它具有β受体激动作用的拟交感神经药物，因为β受体激动后可以加重低血压。
不建议催吐。可以采取用药过量的标准处理程序(即洗胃、活性炭处理)。同时给予活性炭可降低奥氮平口服生物利用度50～60%。
奥氮平用药过量报告的很常见症状(≥10%)包括心动过速、激越/攻击性、发音困难、各种锥体外系症状以及意识水平从镇静到昏迷的降低。奥氮平用药过量的其它明显后遗症包括精神错乱、抽搐、抗精神病药物恶性综合征、呼吸抑制、吸入性肺炎、高血压或低血压、心律失常(少于用药过量病例的2%)和心肺骤停。已经报道了口服低至450mg奥氮平导致急性用药过量致死的情况，但也有报道口服大约2g奥氮平急性用药过量后仍存活的情况。
用药过量处理
奥氮平没有特异性解毒药。
应当根据临床条件制定重要器官功能的对症治疗和监护，包括低血压和循环衰竭的治疗，以及呼吸功能的维持。禁止使用肾上腺素、多巴胺或其它具有β受体激动作用的拟交感神经药物，因为β受体激动后可以加重低血压。
不建议催吐。可以采取用药过量的标准处理程序(即洗胃、活性炭处理)。同时给予活性炭可降低奥氮平口服生物利用度50～60%。
【临床试验】 精神分裂症
在住院病人中进行的2项短期(6周)对照临床试验确定了口服奥氮平治疗精神分裂症的疗效，这些病人符合精神分裂症的DSMⅢ-R标准。其中一项研究设计了一个氟哌啶醇治疗组作为对照，但未覆盖两种药物的整个治疗剂量范围。
这些研究采用了一些工具来评价精神病学体征和症状，如“简明精神病评定量表(BPRS)”，该表是评定一般精神病态的多条目问卷，通常用于评价药物治疗精神分裂症的疗效。BPRS的精神病症状簇(概念紊乱、幻觉行为、多疑、思维内容异常)被认为是评价精神分裂症患者阳性精神病症状的非常有用的工具。第二个经典的评价量表，即临床总体印象量表(CGI)，反映了一个完全熟悉精神分裂症表现的熟练观察者，对患者整体临床状态的印象。此外，还采纳了2项最近开发的评价指标：其中包括由30个条目组成的“阳性和阴性症状量表(PANSS)”，其中含有BPRS的18项，以及“阴性症状评定量表(SANS)”。临床总结集中分析下述指标：PANSS总分和/或BPRS总分；BPRS精神病症状簇；PANSS阴性症状分量表或SANS；CGI严重度。试验结果如下：
(1)一项6周的安慰剂对照临床试验(n=149)，包含两个固定的奥氮平剂量组，即1和10mg/日(每日一次)，奥氮平10mg/日(而不是1mg/日)在PANSS总评分(以及从中衍生出的BPRS总分)、BPRS精神病症状簇、PANSS阴性评分和CGI严重度方面优于安慰剂。
(2)一项6周的安慰剂对照临床试验(n=253)包含三个固定剂量的奥氮平组(5±2.5mg/日、10±2.5mg/日和15±2.5mg/日)，每日给药一次，奥氮平两个最高剂量组(实际平均剂量分别为12和16mg/日)在BPRS总评分、BPRS精神病症状簇和CGI严重度方面优于安慰剂组；奥氮平最高剂量组SANS评分优于安慰剂组。高剂量组与中剂量组比较未发现明确的优势。
对该结果进行亚组(种族和性别)分析，未发现有效性上的任何差异。
一项针对成年门诊患者(n=326)的长期临床试验，病人大多符合DSM-Ⅳ精神分裂症标准，采用奥氮平治疗开放治疗至少8周病人保持稳定，然而随机给予继续服用当前剂量的奥氮平(剂量范围10～20mg/日)或给予安慰剂。随访12个月，观察患者复发。复发定义为BPRS阳性症状增加或入院。然而，与奥氮平比较，安慰剂组复发过多，达到了提前终止试验的标准。对于复发时间这个本研究的主要指标而言，奥氮平优于安慰剂。因此，对于服用奥氮平大约8周病人稳定的患者，随访期长达8个月，在维持疗效方面奥氮平比安慰剂更加有效。
双相情感障碍
单药治疗
两项短期(一个3周，一个4周)安慰剂对照临床试验确定了口服奥氮平对急性躁狂症或混合性发作的治疗作用。受试者是符合躁狂性或混合性发作的双相Ⅰ型情感障碍DSM-Ⅳ标准。这些受试者包含了伴有或不伴有精神病特征，以及伴有或不伴有快速循环病程的患者。
在这些临床试验中，用于评价躁狂症状的主要工具是Young躁狂量表(Y-MRS)。该表有11个条目，由临床医生进行评定，通常用于评价躁狂症状的程度(易激惹、破坏性/攻击性行为、睡眠、心境高涨、言语、活动增加、性兴趣、语言/思维障碍、思维内容、外表和自知力)，范围从0(无躁狂特征)到60(最大评分)。这些临床试验的主要疗效指标是Y-MRS总分相对于基线的变化。试验结果如下：
(1)一项3周安慰剂对照临床试验(n=67)，奥氮平剂量在一定范围内可调(5～20mg/日，每日一次，初始剂量10mg/日)。在降低Y-MRS总分方面奥氮平优于安慰剂。在另外一项同时进行且设计相同的临床试验中，奥氮平显示出类似的疗效差异，但是可能由于样本量和研究单位的变异性，在降低Y-MRS总分方面奥氮平没有表现出优于安慰剂。
(2)一项4周安慰剂对照临床试验(n=115)奥氮平剂量在一定范围内可调(5～20mg/日，每日一次，初始剂量15mg/日)。在降低Y-MRS总分方面奥氮平优于安慰剂。
(3)另一项临床试验纳入361名符合双相情感障碍躁狂性或混合性发作DSM-Ⅳ标准的病人。对这些病人首先采用奥氮平平均5～20mg/日开放治疗大约两周有效。然后被随机继续给予相同剂量的奥氮平(n=225)或安慰剂(n=136)，观察复发情况。在双盲治疗期间，奥氮平组大约50%患者到59天时中止试验，而安慰剂组到23天时有50%患者中止试验。在开放试验期间，把Y-MRS总分降低到≤12和HAM-D21评分降低到≤8定义为有效。双盲试验期间，把Y-MRS总分或HAM-D21总分升高到≥15，或者因躁狂或抑郁住院，定义为复发。随即试验期间，继续接受奥氮平治疗的患者复发时间显著延长。
联合治疗
两项对照临床试验确定了口服奥氮平与锂剂或丙戊酸盐联合用药对急性躁狂性发作患者的治疗作用，这些患者符合双相Ⅰ型情感障碍躁狂性或混合性发作的DSM-Ⅳ标准。患者伴有或不伴有精神病特征，伴有或不伴有快速循环病程。试验结果如下：
(1)在一项6周安慰剂对照联合试验中，175名门诊患者经锂剂或丙戊酸盐治疗不能充分控制躁狂性或混合性症状(Y-MRS≥16)，随机加用奥氮平或安慰剂，与原先使用的药物进行联合治疗。在降低Y-MRS总分方面，奥氮平(剂量范围5～20mg/日，每日一次，初始剂量10mg/日)联合锂剂或丙戊酸盐治疗(治疗范围分别是0.6mEq/L～1.2mEq/L或50μg/mL～125μg/mL)优于锂剂或丙戊酸盐单独治疗。
(2)在第二项6周安慰剂对照联合试验中，169名门诊患者经锂剂或丙戊酸盐治疗不能充分控制躁狂性或混合性症状(Y-MRS≥16)。这些患者随机加用奥氮平或安慰剂，与原先使用的药物进行联合治疗。在降低Y-MRS总分方面，奥氮平(剂量范围5～20mg/日，每日一次，初始剂量10mg/日)联合锂剂或丙戊酸盐治疗(治疗范围分别是0.6mEq/L～1.2mEq/L或50μg/mL～125μg/mL)优于锂剂或丙戊酸盐单独治疗。
精神分裂症和双相情感障碍伴随的激越
三项短期(24小时肌肉注射治疗)安慰剂对照临床试验确定了肌肉注射奥氮平对激越性住院患者的治疗作用，这些患者的临床诊断为：精神分裂症和双相I型情感障碍(躁狂性或混合性发作)。每项临床试验都包括一个阳性治疗对照组，注射氟哌啶醇(精神分裂症研究)或劳拉西泮(双相躁狂研究)。临床试验入选患者需满足：(1)经临床研究者诊断为存在激越症状，使用肌肉注射药物治疗；(2)表现出一定程度的激越，即阳性和阴性症状量表(PANSS)兴奋分量表五个条目(冲动控制差、紧张、敌意、不合作、兴奋)得分≥14，其中至少一个单项评分≥4(采用1～7评分系统：1=缺乏；4=中等；7=极端)。在研究中，PANSS兴奋分量表评分基线平均值是18.4，评分范围从13到32(最大评分为35)，因此表明大多数患者激越是中等程度，少数患者为轻度或重度。这些临床试验中采用的评价激越体征和症状的主要疗效指标是，注射后2小时PANSS兴奋分量表评分相对于基线的变化。在24小时的肌肉注射治疗期间，患者最多可接受3次注射；但在初始注射2小时后进行主要疗效指标评定之前，不能接受第二次注射。临床试验结果如下：
(1)对奥氮平4个固定剂量(2.5mg、5mg、7.5mg和10mg)肌肉注射的疗效，在符合精神分裂症DSM-Ⅳ标准的激越患者中(n=270)采用安慰剂对照临床试验设计进行了评价。注射后2小时所有剂量奥氮平的PANSS兴奋分量表在统计学上均优于安慰剂。然而，三个较高剂量组疗效更强，更一致。7.5mg和10mg剂量组与5mg剂量比较没有显著差异。
(2)第二项安慰剂对照临床试验采用符合精神分裂症DSM-Ⅳ标准的激越患者(n=311)评价了固定剂量10mg奥氮平肌肉注射的疗效。注射后2小时奥氮平的PANSS兴奋分量表评分在统计学上优于安慰剂组。
(3)一项安慰剂对照临床试验，采用符合双相性Ⅰ型精神障碍DSM-Ⅳ标准的精神激越患者(目前表现为伴有或不伴有精神病特征的急性躁狂性或混合性发作)(n=201)，评价了固定剂量10mg奥氮平肌肉注射的疗效。注射后2小时，奥氮平组患者的PANSS兴奋分量表评分在统计学上优于安慰剂组。
对该结果进行亚组(种族和性别)分析，未发现有效性的任何差异。
在住院病人中进行的2项短期(6周)对照临床试验确定了口服奥氮平治疗精神分裂症的疗效，这些病人符合精神分裂症的DSMⅢ-R标准。其中一项研究设计了一个氟哌啶醇治疗组作为对照，但未覆盖两种药物的整个治疗剂量范围。
这些研究采用了一些工具来评价精神病学体征和症状，如“简明精神病评定量表(BPRS)”，该表是评定一般精神病态的多条目问卷，通常用于评价药物治疗精神分裂症的疗效。BPRS的精神病症状簇(概念紊乱、幻觉行为、多疑、思维内容异常)被认为是评价精神分裂症患者阳性精神病症状的非常有用的工具。第二个经典的评价量表，即临床总体印象量表(CGI)，反映了一个完全熟悉精神分裂症表现的熟练观察者，对患者整体临床状态的印象。此外，还采纳了2项最近开发的评价指标：其中包括由30个条目组成的“阳性和阴性症状量表(PANSS)”，其中含有BPRS的18项，以及“阴性症状评定量表(SANS)”。临床总结集中分析下述指标：PANSS总分和/或BPRS总分；BPRS精神病症状簇；PANSS阴性症状分量表或SANS；CGI严重度。试验结果如下：
(1)一项6周的安慰剂对照临床试验(n=149)，包含两个固定的奥氮平剂量组，即1和10mg/日(每日一次)，奥氮平10mg/日(而不是1mg/日)在PANSS总评分(以及从中衍生出的BPRS总分)、BPRS精神病症状簇、PANSS阴性评分和CGI严重度方面优于安慰剂。
(2)一项6周的安慰剂对照临床试验(n=253)包含三个固定剂量的奥氮平组(5±2.5mg/日、10±2.5mg/日和15±2.5mg/日)，每日给药一次，奥氮平两个最高剂量组(实际平均剂量分别为12和16mg/日)在BPRS总评分、BPRS精神病症状簇和CGI严重度方面优于安慰剂组；奥氮平最高剂量组SANS评分优于安慰剂组。高剂量组与中剂量组比较未发现明确的优势。
对该结果进行亚组(种族和性别)分析，未发现有效性上的任何差异。
一项针对成年门诊患者(n=326)的长期临床试验，病人大多符合DSM-Ⅳ精神分裂症标准，采用奥氮平治疗开放治疗至少8周病人保持稳定，然而随机给予继续服用当前剂量的奥氮平(剂量范围10～20mg/日)或给予安慰剂。随访12个月，观察患者复发。复发定义为BPRS阳性症状增加或入院。然而，与奥氮平比较，安慰剂组复发过多，达到了提前终止试验的标准。对于复发时间这个本研究的主要指标而言，奥氮平优于安慰剂。因此，对于服用奥氮平大约8周病人稳定的患者，随访期长达8个月，在维持疗效方面奥氮平比安慰剂更加有效。
双相情感障碍
单药治疗
两项短期(一个3周，一个4周)安慰剂对照临床试验确定了口服奥氮平对急性躁狂症或混合性发作的治疗作用。受试者是符合躁狂性或混合性发作的双相Ⅰ型情感障碍DSM-Ⅳ标准。这些受试者包含了伴有或不伴有精神病特征，以及伴有或不伴有快速循环病程的患者。
在这些临床试验中，用于评价躁狂症状的主要工具是Young躁狂量表(Y-MRS)。该表有11个条目，由临床医生进行评定，通常用于评价躁狂症状的程度(易激惹、破坏性/攻击性行为、睡眠、心境高涨、言语、活动增加、性兴趣、语言/思维障碍、思维内容、外表和自知力)，范围从0(无躁狂特征)到60(最大评分)。这些临床试验的主要疗效指标是Y-MRS总分相对于基线的变化。试验结果如下：
(1)一项3周安慰剂对照临床试验(n=67)，奥氮平剂量在一定范围内可调(5～20mg/日，每日一次，初始剂量10mg/日)。在降低Y-MRS总分方面奥氮平优于安慰剂。在另外一项同时进行且设计相同的临床试验中，奥氮平显示出类似的疗效差异，但是可能由于样本量和研究单位的变异性，在降低Y-MRS总分方面奥氮平没有表现出优于安慰剂。
(2)一项4周安慰剂对照临床试验(n=115)奥氮平剂量在一定范围内可调(5～20mg/日，每日一次，初始剂量15mg/日)。在降低Y-MRS总分方面奥氮平优于安慰剂。
(3)另一项临床试验纳入361名符合双相情感障碍躁狂性或混合性发作DSM-Ⅳ标准的病人。对这些病人首先采用奥氮平平均5～20mg/日开放治疗大约两周有效。然后被随机继续给予相同剂量的奥氮平(n=225)或安慰剂(n=136)，观察复发情况。在双盲治疗期间，奥氮平组大约50%患者到59天时中止试验，而安慰剂组到23天时有50%患者中止试验。在开放试验期间，把Y-MRS总分降低到≤12和HAM-D21评分降低到≤8定义为有效。双盲试验期间，把Y-MRS总分或HAM-D21总分升高到≥15，或者因躁狂或抑郁住院，定义为复发。随即试验期间，继续接受奥氮平治疗的患者复发时间显著延长。
联合治疗
两项对照临床试验确定了口服奥氮平与锂剂或丙戊酸盐联合用药对急性躁狂性发作患者的治疗作用，这些患者符合双相Ⅰ型情感障碍躁狂性或混合性发作的DSM-Ⅳ标准。患者伴有或不伴有精神病特征，伴有或不伴有快速循环病程。试验结果如下：
(1)在一项6周安慰剂对照联合试验中，175名门诊患者经锂剂或丙戊酸盐治疗不能充分控制躁狂性或混合性症状(Y-MRS≥16)，随机加用奥氮平或安慰剂，与原先使用的药物进行联合治疗。在降低Y-MRS总分方面，奥氮平(剂量范围5～20mg/日，每日一次，初始剂量10mg/日)联合锂剂或丙戊酸盐治疗(治疗范围分别是0.6mEq/L～1.2mEq/L或50μg/mL～125μg/mL)优于锂剂或丙戊酸盐单独治疗。
(2)在第二项6周安慰剂对照联合试验中，169名门诊患者经锂剂或丙戊酸盐治疗不能充分控制躁狂性或混合性症状(Y-MRS≥16)。这些患者随机加用奥氮平或安慰剂，与原先使用的药物进行联合治疗。在降低Y-MRS总分方面，奥氮平(剂量范围5～20mg/日，每日一次，初始剂量10mg/日)联合锂剂或丙戊酸盐治疗(治疗范围分别是0.6mEq/L～1.2mEq/L或50μg/mL～125μg/mL)优于锂剂或丙戊酸盐单独治疗。
精神分裂症和双相情感障碍伴随的激越
三项短期(24小时肌肉注射治疗)安慰剂对照临床试验确定了肌肉注射奥氮平对激越性住院患者的治疗作用，这些患者的临床诊断为：精神分裂症和双相I型情感障碍(躁狂性或混合性发作)。每项临床试验都包括一个阳性治疗对照组，注射氟哌啶醇(精神分裂症研究)或劳拉西泮(双相躁狂研究)。临床试验入选患者需满足：(1)经临床研究者诊断为存在激越症状，使用肌肉注射药物治疗；(2)表现出一定程度的激越，即阳性和阴性症状量表(PANSS)兴奋分量表五个条目(冲动控制差、紧张、敌意、不合作、兴奋)得分≥14，其中至少一个单项评分≥4(采用1～7评分系统：1=缺乏；4=中等；7=极端)。在研究中，PANSS兴奋分量表评分基线平均值是18.4，评分范围从13到32(最大评分为35)，因此表明大多数患者激越是中等程度，少数患者为轻度或重度。这些临床试验中采用的评价激越体征和症状的主要疗效指标是，注射后2小时PANSS兴奋分量表评分相对于基线的变化。在24小时的肌肉注射治疗期间，患者最多可接受3次注射；但在初始注射2小时后进行主要疗效指标评定之前，不能接受第二次注射。临床试验结果如下：
(1)对奥氮平4个固定剂量(2.5mg、5mg、7.5mg和10mg)肌肉注射的疗效，在符合精神分裂症DSM-Ⅳ标准的激越患者中(n=270)采用安慰剂对照临床试验设计进行了评价。注射后2小时所有剂量奥氮平的PANSS兴奋分量表在统计学上均优于安慰剂。然而，三个较高剂量组疗效更强，更一致。7.5mg和10mg剂量组与5mg剂量比较没有显著差异。
(2)第二项安慰剂对照临床试验采用符合精神分裂症DSM-Ⅳ标准的激越患者(n=311)评价了固定剂量10mg奥氮平肌肉注射的疗效。注射后2小时奥氮平的PANSS兴奋分量表评分在统计学上优于安慰剂组。
(3)一项安慰剂对照临床试验，采用符合双相性Ⅰ型精神障碍DSM-Ⅳ标准的精神激越患者(目前表现为伴有或不伴有精神病特征的急性躁狂性或混合性发作)(n=201)，评价了固定剂量10mg奥氮平肌肉注射的疗效。注射后2小时，奥氮平组患者的PANSS兴奋分量表评分在统计学上优于安慰剂组。
对该结果进行亚组(种族和性别)分析，未发现有效性的任何差异。
【药理毒理】 药理作用
奥氮平与其它治疗精神分裂症药物一样，作用机制尚不清楚。奥氮平治疗精神分裂症的作用可能是通过对多巴胺和5-羟色胺2(5-HT2)的拮抗作用。奥氮平治疗与Ⅰ型双相情感障碍有关的急性躁狂发作的机理尚不清楚。
除了对多巴胺和5-HT2的拮抗作用外，奥氮平对其它类似受体的亲和力可以解释其某些其它的治疗作用或副作用。奥氮平的抗胆碱能作用可能是由其拮抗毒蕈碱M1-5受体的作用引起的。奥氮平的嗜睡作用可能是由其抗组胺H1受体的作用引起的。奥氮平的直立性低血压的作用可能是其抗肾上腺素能α1受体而引起的。
毒理研究
重复给药
奥氮平动物试验显示，主要的血液学改变包括个别犬在给药剂量为10mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的17倍)时，出现可逆性外周血细胞减少，小鼠淋巴细胞、中性白细胞和大鼠淋巴细胞剂量相关性减少。犬给药剂量为10mg/kg，在给药1～10月后，出现可逆性白细胞减少和/或可逆性溶血性贫血。小鼠连续给药3个月，剂量为10mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的2倍)，淋巴细胞和中性白细胞数量呈剂量相关性的减少。大鼠连续给药3个月，剂量为22.5mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的11倍)，或16mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的8倍)给药6或12个月，出现淋巴细胞的减少和体重增长的减少。在所进行的动物试验中，未发现骨髓细胞毒性。骨髓出现幼稚细胞或细胞过多，提示循环中血细胞的减少可能是外周因素的原因(非髓性的)。
遗传毒性
Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、小鼠微核试验或体内中国仓鼠骨髓姐妹染色单体交换试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力和生殖行为试验中，在给予22.4mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的11倍)的剂量时，雄性动物的交配能力(不是生育力)受损；在3mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的1.5倍)的剂量下雌性动物生育力降低。雄性动物交配能力在停止给药后可恢复。在剂量为5mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的2.5倍)时，雌性大鼠交配前周期延长，交配指数减少。在给予1.1mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.6倍)剂量时，大鼠间情期延长和动情期延迟，提示奥氮平可能使排卵延迟。
在致畸敏感期毒性试验中，大鼠剂量达18mg/kg/天，家兔剂量达30mg/kg/天(以体表面积计，分别相当于人最大推荐日剂量的9和30倍)时，未观察到致畸作用。在大鼠致畸敏感期试验中，剂量为18mg/kg/天时观察到胎仔早期吸收和死亡数增加；剂量为10mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的5倍)时，妊娠期延长。在家兔致畸敏感期试验中，母体毒性剂量为30mg/kg/天时发生胎仔毒性(如吸收胎增加和胎仔体重降低)。
致癌性
在小鼠和大鼠中进行了经口给药致癌试验。在两个小鼠78周的试验中，奥氮平剂量分别为3、10、30/20mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.8～5倍)和0.25、2、8mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.06～2倍)。大鼠试验为2年，雄性大鼠剂量为0.25、1、2.5和4mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.13～2倍)，雌性大鼠剂量为0.25、1、4、8mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.13～4倍)。在小鼠的一项试验中，雌鼠在给予8mg/kg/天的剂量下，肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率明显增加。在另一项试验中，雌鼠在10、30/20mg/kg/天剂量时未见肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率增加，但在30/20mg/kg/天组，雌性动物早期死亡发生率高。雌性小鼠在≥2mg/kg/天，雌性大鼠≥4mg/kg/天时，乳腺瘤和腺瘤发生率明显增加。研究提示，精神抑制类药可升高啮齿类动物催乳素水平。在奥氮平致癌试验中，未测定血清催乳素的水平，但在亚慢性毒性试验中，采用了与致癌试验相同的剂量，奥氮平可使大鼠血清催乳素的水平升高4倍。啮齿类动物长期给予精神抑制类药后乳腺癌发生率增加，认为可能与催乳素的调节有关。啮齿类动物催乳素引起内分泌肿瘤的发生与人类的相关性尚不清楚。
奥氮平与其它治疗精神分裂症药物一样，作用机制尚不清楚。奥氮平治疗精神分裂症的作用可能是通过对多巴胺和5-羟色胺2(5-HT2)的拮抗作用。奥氮平治疗与Ⅰ型双相情感障碍有关的急性躁狂发作的机理尚不清楚。
除了对多巴胺和5-HT2的拮抗作用外，奥氮平对其它类似受体的亲和力可以解释其某些其它的治疗作用或副作用。奥氮平的抗胆碱能作用可能是由其拮抗毒蕈碱M1-5受体的作用引起的。奥氮平的嗜睡作用可能是由其抗组胺H1受体的作用引起的。奥氮平的直立性低血压的作用可能是其抗肾上腺素能α1受体而引起的。
毒理研究
重复给药
奥氮平动物试验显示，主要的血液学改变包括个别犬在给药剂量为10mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的17倍)时，出现可逆性外周血细胞减少，小鼠淋巴细胞、中性白细胞和大鼠淋巴细胞剂量相关性减少。犬给药剂量为10mg/kg，在给药1～10月后，出现可逆性白细胞减少和/或可逆性溶血性贫血。小鼠连续给药3个月，剂量为10mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的2倍)，淋巴细胞和中性白细胞数量呈剂量相关性的减少。大鼠连续给药3个月，剂量为22.5mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的11倍)，或16mg/kg(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的8倍)给药6或12个月，出现淋巴细胞的减少和体重增长的减少。在所进行的动物试验中，未发现骨髓细胞毒性。骨髓出现幼稚细胞或细胞过多，提示循环中血细胞的减少可能是外周因素的原因(非髓性的)。
遗传毒性
Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、小鼠微核试验或体内中国仓鼠骨髓姐妹染色单体交换试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力和生殖行为试验中，在给予22.4mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的11倍)的剂量时，雄性动物的交配能力(不是生育力)受损；在3mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的1.5倍)的剂量下雌性动物生育力降低。雄性动物交配能力在停止给药后可恢复。在剂量为5mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的2.5倍)时，雌性大鼠交配前周期延长，交配指数减少。在给予1.1mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.6倍)剂量时，大鼠间情期延长和动情期延迟，提示奥氮平可能使排卵延迟。
在致畸敏感期毒性试验中，大鼠剂量达18mg/kg/天，家兔剂量达30mg/kg/天(以体表面积计，分别相当于人最大推荐日剂量的9和30倍)时，未观察到致畸作用。在大鼠致畸敏感期试验中，剂量为18mg/kg/天时观察到胎仔早期吸收和死亡数增加；剂量为10mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的5倍)时，妊娠期延长。在家兔致畸敏感期试验中，母体毒性剂量为30mg/kg/天时发生胎仔毒性(如吸收胎增加和胎仔体重降低)。
致癌性
在小鼠和大鼠中进行了经口给药致癌试验。在两个小鼠78周的试验中，奥氮平剂量分别为3、10、30/20mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.8～5倍)和0.25、2、8mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.06～2倍)。大鼠试验为2年，雄性大鼠剂量为0.25、1、2.5和4mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.13～2倍)，雌性大鼠剂量为0.25、1、4、8mg/kg/天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.13～4倍)。在小鼠的一项试验中，雌鼠在给予8mg/kg/天的剂量下，肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率明显增加。在另一项试验中，雌鼠在10、30/20mg/kg/天剂量时未见肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率增加，但在30/20mg/kg/天组，雌性动物早期死亡发生率高。雌性小鼠在≥2mg/kg/天，雌性大鼠≥4mg/kg/天时，乳腺瘤和腺瘤发生率明显增加。研究提示，精神抑制类药可升高啮齿类动物催乳素水平。在奥氮平致癌试验中，未测定血清催乳素的水平，但在亚慢性毒性试验中，采用了与致癌试验相同的剂量，奥氮平可使大鼠血清催乳素的水平升高4倍。啮齿类动物长期给予精神抑制类药后乳腺癌发生率增加，认为可能与催乳素的调节有关。啮齿类动物催乳素引起内分泌肿瘤的发生与人类的相关性尚不清楚。
【药代动力学】
奥氮平口服给药吸收良好，5～8小时内达到血浆峰浓度。药物吸收不受食物影响。在剂量从1mg到20mg范围内，奥氮平表现出线性动力学特点，血浆浓度与剂量变化呈比例。
药物代谢动力学研究表明，奥氮平普通片和奥氮平口崩片具有生物等效性。
无论给药途径如何，奥氮平都经肝脏结合和氧化途径代谢。主要循环代谢物是10-N-葡萄糖醛酸，这个代谢物理论上不能透过血脑屏障。细胞色素P450亚型CYP1A2和CYP2D6促使N-去甲基和2-羟甲基代谢物的形成。动物研究中，两个代谢物表现出的体内药理活性均显著低于奥氮平。主要药理活性来自奥氮平原型。
尽管吸烟情况和性别可能影响奥氮平消除和半衰期，年龄在较小程度上也可能影响奥氮平消除和半衰期，但这些单因素的影响程度较个体间的全部变异的影响要小。
在大约7～1000ng/ml浓度范围内，奥氮平血浆蛋白结合率约为93%。奥氮平主要与白蛋白和α1酸性糖蛋白结合。
健康受试者口服给药后，平均终末消除半衰期是33小时(5%～95%为21～54小时)，奥氮平平均血浆清除率是26L/小时(5%～95%为12～47L/小时)。奥氮平药物代谢动力学由于吸烟情况、性别和年龄不同而不同。下表总结了这些影响：
表6 奥氮平在不同患者中的药代动力学特征
青少年(13～17岁)：青少年与成人奥氮平药物代谢动力学相似。在临床研究中，奥氮平在青少年的平均暴露量大约比成人要高27%。青少年和成人之间的人口学差异包括平均体重降低和青少年吸烟者少。这类因素可能使得在青少年中观察到更高的平均暴露量。
严重肾功能损伤的受试者与肾功能正常的个体比较，平均消除半衰期或奥氮平血浆清除率无显著差异。大约57%放射标记的奥氮平经尿排泄，主要以代谢物形式排出。
轻度肝功能异常的吸烟受试者与无肝功能异常的非吸烟受试者比较，血浆清除率降低。
在高加索人、日本和中国受试者的研究中，三个群体之间奥氮平药物代谢动力学无差异。细胞色素P450亚型CYP2D6不影响奥氮平代谢。
药物代谢动力学研究表明，奥氮平普通片和奥氮平口崩片具有生物等效性。
无论给药途径如何，奥氮平都经肝脏结合和氧化途径代谢。主要循环代谢物是10-N-葡萄糖醛酸，这个代谢物理论上不能透过血脑屏障。细胞色素P450亚型CYP1A2和CYP2D6促使N-去甲基和2-羟甲基代谢物的形成。动物研究中，两个代谢物表现出的体内药理活性均显著低于奥氮平。主要药理活性来自奥氮平原型。
尽管吸烟情况和性别可能影响奥氮平消除和半衰期，年龄在较小程度上也可能影响奥氮平消除和半衰期，但这些单因素的影响程度较个体间的全部变异的影响要小。
在大约7～1000ng/ml浓度范围内，奥氮平血浆蛋白结合率约为93%。奥氮平主要与白蛋白和α1酸性糖蛋白结合。
健康受试者口服给药后，平均终末消除半衰期是33小时(5%～95%为21～54小时)，奥氮平平均血浆清除率是26L/小时(5%～95%为12～47L/小时)。奥氮平药物代谢动力学由于吸烟情况、性别和年龄不同而不同。下表总结了这些影响：
表6 奥氮平在不同患者中的药代动力学特征
| 患者特征 | 半衰期(小时) | 血浆清除率(小时) |
| 不吸烟 | 38.6 | 18.6 |
| 吸烟 | 30.4 | 27.7 |
| 女性 | 36.7 | 18.9 |
| 男性 | 32.3 | 27.3 |
| 老年(65岁及以上) | 51.8 | 17.5 |
| 非老年 | 33.8 | 18.2 |
严重肾功能损伤的受试者与肾功能正常的个体比较，平均消除半衰期或奥氮平血浆清除率无显著差异。大约57%放射标记的奥氮平经尿排泄，主要以代谢物形式排出。
轻度肝功能异常的吸烟受试者与无肝功能异常的非吸烟受试者比较，血浆清除率降低。
在高加索人、日本和中国受试者的研究中，三个群体之间奥氮平药物代谢动力学无差异。细胞色素P450亚型CYP2D6不影响奥氮平代谢。
【贮藏】 遮光，30℃以下密封保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 24个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
