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利塞膦酸钠片
核准日期： 2014-10-09
修改日期： 2020-08-18
通用名称: 利塞膦酸钠片
英文名称: Risedronate Sodium Tablets
【成分】 本品主要成份为利塞膦酸钠。
化学名称：2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸单钠盐二倍半水合物。
化学结构式：
分子式：C7H10NNaO7P2·2.5H2O
分子量：350.13
化学名称：2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸单钠盐二倍半水合物。
化学结构式：
分子式：C7H10NNaO7P2·2.5H2O
分子量：350.13
【性状】 本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。
【适应症】 本品用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 口服用药。应在当日第一次摄入食物、饮料(白水除外)、其他口服药物(包括钙剂、制酸剂和维生素)之前的至少30分钟服用本品，以促进药品吸收和临床获益最大化。服药时应采用直立位整片吞服，并需用整杯白水(200ml左右)送服，因其他饮料(包括矿泉水)可能含有较高浓度的钙影响本品吸收。不得含服或咀嚼本品，避免造成口咽部溃疡。服药后至少在30分钟内不得躺卧，不得用餐、饮料(白水除外)或服用其他药品。
用量为每周一次，一次35mg(1片)。
如有漏服，应在记起后的早晨补服1片，之后仍按照其最初选择的日期计划，每周一次服用1片。但需注意不得在同一天服用2片。
用量为每周一次，一次35mg(1片)。
如有漏服，应在记起后的早晨补服1片，之后仍按照其最初选择的日期计划，每周一次服用1片。但需注意不得在同一天服用2片。
【不良反应】
据国外临床研究对本品5mg(每天用药一次)和35mg(每周用药一次)不良反应的报道如下：
注：由于每项临床研究开展条件的差异，某个药物研究中观察到的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的发生率比较，且该发生率不代表现实中的不良反应发生率。
1、治疗绝经后骨质疏松症
每天给药
在4项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验中，入组了3232例绝经后骨质疏松患者，年龄38至85岁，评估本品5mg/日的安全性。试验周期长达3年，1619例患者服用安慰剂，1613例患者服用本品5mg。入组病例中包含既往有胃肠道疾病的患者以及有合并用药的患者(非甾体抗炎药、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂)。所有女性患者每日补充1000mg钙剂，如患者25-(OH)D3水平在基线时低于正常值，还每日补充500IU维生素D。
安慰剂组全因死亡率为2.0%，本品5mg组为1.7%。严重不良事件的发生率安慰剂组为24.6%，本品5mg组为27.2%。因不良事件退出研究的患者比例安慰剂组为15.6%，本品5mg组为14.8%。发生率超过10%的常见不良反应为：背痛，关节痛，腹痛和消化不良。表1列出了绝经后骨质疏松症3期临床试验中发生率≥5%的不良事件(不良事件与药物的因果关系未在表中列出)。
消化系统不良事件：安慰剂组和本品5mg组中不良事件的发生率为：腹痛(9.9%vs.12.2%)，腹泻(10.0%vs.10.8%)，消化不良(10.6%vs.10.8%)和胃炎(2.3%vs.2.7%)。十二指肠炎和舌炎在本品5mg组中不常见(0.1%至1%)。入组时有活动性上消化道疾病的患者中，上消化道不良事件发生率在安慰剂组和本品5mg组中相似。
肌肉骨骼系统不良事件：安慰剂和本品5mg组中不良事件的发生率为：背痛(26.1%vs.28.0%)，关节痛(22.1%vs.23.7%)，肌痛(6.2%vs.6.7%)和骨痛(4.8%vs.5.3%)。
实验室检查异常：在3期临床研究中，本品5mg/日治疗后的6个月内观察到血清钙(发生率低于1%)和血清磷(低于3%)与基线相比一过性降低，血清PTH水平代偿性升高(发生率低于30%)。第3年时，安慰剂与本品5mg组的血清钙、磷或PTH水平无显著差异。其中在18例患者中观察到血清钙水平低于8mg/dL，安慰剂和本品5mg组各9例(发生率0.5%)。在14例患者中观察到血清磷水平低于2mg/dL，其中3例(发生率0.2%)为安慰剂组，11例(发生率0.6%)为本品5mg组。有罕见的(发生率低于0.1%)肝功能检查异常报告。
内镜检查异常：在本品临床试验中，对有中至重度胃肠道主诉的患者在维持盲态的条件下，分别选择相同数量的患者进行内镜检查[安慰剂组75例(14.5%)；本品组75例(11.9%)]。在上述人群中，两组具有临床意义的检查结果(穿孔、溃疡或出血)相似(安慰剂组51%；本品组39%)。
每周一次给药
在1项比较本品5mg/日和35mg/周的双盲、多中心临床研究中对35mg片的安全性进行了评估，患者为50至95岁绝经后妇女，试验周期1年，480例患者服用本品5mg/日，485例患者服用本品35mg/周。入组病例中包含既往有胃肠道疾病的患者以及有合并用药的患者(非甾体抗炎药、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂)。所有妇女每日补充1000mg钙剂，如果患者25-(OH)D3水平在基线时低于正常值，则每日补充500IU维生素D。
全因死亡率本品5mg/日组为0.4%，35mg/周组为1.0%。严重不良事件的发生率5mg/日组为7.1%，35mg/周组为8.2%。因不良事件退出研究的患者比例5mg/日组为11.9%，35mg/周组为11.5%。这两种给药方案的总体安全性和耐受性相似。消化系统不良事件：在本品5mg/日组和35mg/周组之间发生率相似：消化不良(6.9%vs.7.6%)，腹泻(6.3%vs.4.9%)和腹痛(7.3%vs.7.6%)。
肌肉骨骼系统不良事件：本品5mg/日组11.5%患者报告关节痛，35mg/周组为14.2%。5mg/日组4.6%患者报告肌痛，35mg/周组为6.2%。
实验室检查异常：本品5mg/日组与35mg/周组之间血清钙(0.4%vs.0.7%)、磷(3.8%vs.2.6%)和PTH(6.4%vs.4.2%)在第12个月时相对基线的平均变化率相似。
2、预防绝经后骨质疏松症
每天给药
在两项随机、双盲、安慰剂对照试验中，对本品5mg/日预防绝经后骨质疏松症的安全性进行了评估。在第1项研究中，患者为37至82岁无骨质疏松症的绝经后妇女，安慰剂组和本品组均纳入了使用雌激素替代治疗的患者；试验周期1年，259例服用安慰剂，261例患者服用本品5mg。第2项研究纳入无骨质疏松症的绝经后妇女，年龄44至63岁。试验周期为1年，125例服用安慰剂，129例服用本品5mg。所有患者每天均补充1000mg钙剂。
在使用雌激素替代治疗的研究中，安慰剂组全因死亡率为1.5%，本品5mg组为0.4%。严重不良事件的发生率安慰剂组为8.9%，本品5mg组为5.4%。因不良事件退出的患者比例安慰剂组为18.9%，本品5mg组为10.3%。报告便秘的患者比例安慰剂组为1.9%，本品5mg组为6.5%。
在第2项试验中，两组全因死亡率均为0.0%。严重不良事件的发生率安慰剂组为17.6%，本品5mg组为9.3%。因不良事件退出治疗的患者比例安慰剂组为6.4%，本品5mg组为5.4%。安慰剂组出现恶心的患者为6.4%，本品5mg组为13.2%。
每周一次给药
在一项为期1年的双盲、安慰剂对照研究中纳入278例没有骨质疏松的绝经后妇女，服用本品35mg(每周一次)用于预防骨丢失，无一例死亡。接受本品治疗的受试者比安慰剂组更多出现关节痛(安慰剂组7.8%；本品组13.9%)、肌痛(安慰剂组2.1%；本品组5.1%)和恶心(安慰剂组4.3%；本品组7.3%)。
3、上市后经验
国外产品上市后报道的不良反应如下。因下述不良反应来源于自发报告(群体数量不确定)，因此无法准确估计发生率或判断和药物暴露之间的因果关系。
过敏反应
罕见过敏和皮肤反应，包括血管性水肿、全身性皮疹和大疱性皮肤反应，部分反应较严重。
消化系统不良事件
有上消化道刺激，如食管炎和食管或胃溃疡的报道。
肌肉骨骼疼痛
骨、关节或肌肉疼痛，罕见严重或致残的情况。
眼部炎症
罕见眼部炎症(虹膜炎和葡萄膜炎)的报道。
下颌骨坏死
罕见下颌骨坏死的报道。
呼吸系统
哮喘急性发作。
注：由于每项临床研究开展条件的差异，某个药物研究中观察到的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的发生率比较，且该发生率不代表现实中的不良反应发生率。
1、治疗绝经后骨质疏松症
每天给药
在4项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验中，入组了3232例绝经后骨质疏松患者，年龄38至85岁，评估本品5mg/日的安全性。试验周期长达3年，1619例患者服用安慰剂，1613例患者服用本品5mg。入组病例中包含既往有胃肠道疾病的患者以及有合并用药的患者(非甾体抗炎药、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂)。所有女性患者每日补充1000mg钙剂，如患者25-(OH)D3水平在基线时低于正常值，还每日补充500IU维生素D。
安慰剂组全因死亡率为2.0%，本品5mg组为1.7%。严重不良事件的发生率安慰剂组为24.6%，本品5mg组为27.2%。因不良事件退出研究的患者比例安慰剂组为15.6%，本品5mg组为14.8%。发生率超过10%的常见不良反应为：背痛，关节痛，腹痛和消化不良。表1列出了绝经后骨质疏松症3期临床试验中发生率≥5%的不良事件(不良事件与药物的因果关系未在表中列出)。
| 表1 | ||
| 绝经后骨质疏松症3期临床试验中发生率≥5%的不良事件 | ||
| 安慰剂 N=1619 | 本品5mg N=1613 | |
| 器官系统 | % | % |
| 全身 | ||
| 感染 | 29.9 | 31.1 |
| 背痛 | 26.1 | 28.0 |
| 意外损伤 | 16.8 | 16.9 |
| 疼痛 | 14.0 | 14.1 |
| 腹痛 | 9.9 | 12.2 |
| 流感综合征 | 11.6 | 10.5 |
| 头痛 | 10.8 | 9.9 |
| 乏力 | 4.5 | 5.4 |
| 颈痛 | 4.7 | 5.4 |
| 胸痛 | 5.1 | 5.0 |
| 过敏反应 | 5.9 | 3.8 |
| 心血管系统 | ||
| 高血压 | 9.8 | 10.5 |
| 消化系统 | ||
| 便秘 | 12.6 | 12.9 |
| 腹泻 | 10.0 | 10.8 |
| 消化不良 | 10.6 | 10.8 |
| 恶心 | 11.2 | 10.5 |
| 代谢和营养紊乱 | ||
| 外周性水肿 | 8.8 | 7.7 |
| 肌肉骨骼系统 | ||
| 关节痛 | 22.1 | 23.7 |
| 关节炎 | 10.1 | 9.6 |
| 创伤性骨折 | 12.3 | 9.3 |
| 关节紊乱 | 5.3 | 7.0 |
| 肌痛 | 6.2 | 6.7 |
| 骨痛 | 4.8 | 5.3 |
| 神经系统 | ||
| 头晕 | 5.7 | 7.1 |
| 抑郁 | 6.1 | 6.8 |
| 失眠 | 4.6 | 5.0 |
| 呼吸系统 | ||
| 支气管炎 | 10.4 | 10.0 |
| 鼻窦炎 | 9.1 | 8.7 |
| 鼻炎 | 5.1 | 6.2 |
| 咽炎 | 5.0 | 6.0 |
| 咳嗽加重 | 6.3 | 5.9 |
| 皮肤及附属器 | ||
| 皮疹 | 7.1 | 7.9 |
| 特殊感觉器官 | ||
| 白内障 | 5.7 | 6.5 |
| 泌尿生殖系统 | ||
| 尿路感染 | 10.4 | 11.1 |
肌肉骨骼系统不良事件：安慰剂和本品5mg组中不良事件的发生率为：背痛(26.1%vs.28.0%)，关节痛(22.1%vs.23.7%)，肌痛(6.2%vs.6.7%)和骨痛(4.8%vs.5.3%)。
实验室检查异常：在3期临床研究中，本品5mg/日治疗后的6个月内观察到血清钙(发生率低于1%)和血清磷(低于3%)与基线相比一过性降低，血清PTH水平代偿性升高(发生率低于30%)。第3年时，安慰剂与本品5mg组的血清钙、磷或PTH水平无显著差异。其中在18例患者中观察到血清钙水平低于8mg/dL，安慰剂和本品5mg组各9例(发生率0.5%)。在14例患者中观察到血清磷水平低于2mg/dL，其中3例(发生率0.2%)为安慰剂组，11例(发生率0.6%)为本品5mg组。有罕见的(发生率低于0.1%)肝功能检查异常报告。
内镜检查异常：在本品临床试验中，对有中至重度胃肠道主诉的患者在维持盲态的条件下，分别选择相同数量的患者进行内镜检查[安慰剂组75例(14.5%)；本品组75例(11.9%)]。在上述人群中，两组具有临床意义的检查结果(穿孔、溃疡或出血)相似(安慰剂组51%；本品组39%)。
每周一次给药
在1项比较本品5mg/日和35mg/周的双盲、多中心临床研究中对35mg片的安全性进行了评估，患者为50至95岁绝经后妇女，试验周期1年，480例患者服用本品5mg/日，485例患者服用本品35mg/周。入组病例中包含既往有胃肠道疾病的患者以及有合并用药的患者(非甾体抗炎药、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂)。所有妇女每日补充1000mg钙剂，如果患者25-(OH)D3水平在基线时低于正常值，则每日补充500IU维生素D。
全因死亡率本品5mg/日组为0.4%，35mg/周组为1.0%。严重不良事件的发生率5mg/日组为7.1%，35mg/周组为8.2%。因不良事件退出研究的患者比例5mg/日组为11.9%，35mg/周组为11.5%。这两种给药方案的总体安全性和耐受性相似。消化系统不良事件：在本品5mg/日组和35mg/周组之间发生率相似：消化不良(6.9%vs.7.6%)，腹泻(6.3%vs.4.9%)和腹痛(7.3%vs.7.6%)。
肌肉骨骼系统不良事件：本品5mg/日组11.5%患者报告关节痛，35mg/周组为14.2%。5mg/日组4.6%患者报告肌痛，35mg/周组为6.2%。
实验室检查异常：本品5mg/日组与35mg/周组之间血清钙(0.4%vs.0.7%)、磷(3.8%vs.2.6%)和PTH(6.4%vs.4.2%)在第12个月时相对基线的平均变化率相似。
2、预防绝经后骨质疏松症
每天给药
在两项随机、双盲、安慰剂对照试验中，对本品5mg/日预防绝经后骨质疏松症的安全性进行了评估。在第1项研究中，患者为37至82岁无骨质疏松症的绝经后妇女，安慰剂组和本品组均纳入了使用雌激素替代治疗的患者；试验周期1年，259例服用安慰剂，261例患者服用本品5mg。第2项研究纳入无骨质疏松症的绝经后妇女，年龄44至63岁。试验周期为1年，125例服用安慰剂，129例服用本品5mg。所有患者每天均补充1000mg钙剂。
在使用雌激素替代治疗的研究中，安慰剂组全因死亡率为1.5%，本品5mg组为0.4%。严重不良事件的发生率安慰剂组为8.9%，本品5mg组为5.4%。因不良事件退出的患者比例安慰剂组为18.9%，本品5mg组为10.3%。报告便秘的患者比例安慰剂组为1.9%，本品5mg组为6.5%。
在第2项试验中，两组全因死亡率均为0.0%。严重不良事件的发生率安慰剂组为17.6%，本品5mg组为9.3%。因不良事件退出治疗的患者比例安慰剂组为6.4%，本品5mg组为5.4%。安慰剂组出现恶心的患者为6.4%，本品5mg组为13.2%。
每周一次给药
在一项为期1年的双盲、安慰剂对照研究中纳入278例没有骨质疏松的绝经后妇女，服用本品35mg(每周一次)用于预防骨丢失，无一例死亡。接受本品治疗的受试者比安慰剂组更多出现关节痛(安慰剂组7.8%；本品组13.9%)、肌痛(安慰剂组2.1%；本品组5.1%)和恶心(安慰剂组4.3%；本品组7.3%)。
3、上市后经验
国外产品上市后报道的不良反应如下。因下述不良反应来源于自发报告(群体数量不确定)，因此无法准确估计发生率或判断和药物暴露之间的因果关系。
过敏反应
罕见过敏和皮肤反应，包括血管性水肿、全身性皮疹和大疱性皮肤反应，部分反应较严重。
消化系统不良事件
有上消化道刺激，如食管炎和食管或胃溃疡的报道。
肌肉骨骼疼痛
骨、关节或肌肉疼痛，罕见严重或致残的情况。
眼部炎症
罕见眼部炎症(虹膜炎和葡萄膜炎)的报道。
下颌骨坏死
罕见下颌骨坏死的报道。
呼吸系统
哮喘急性发作。
【禁忌】 对以下患者禁用：
(1)对本品及其辅料过敏者。有报道出现血管神经性水肿、全身皮疹和大疱性皮肤反应，部分为严重反应；
(2)低钙血症患者；
(3)不能保持站立或端坐至少30分钟者；
(4)导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或失弛缓症。
(1)对本品及其辅料过敏者。有报道出现血管神经性水肿、全身皮疹和大疱性皮肤反应，部分为严重反应；
(2)低钙血症患者；
(3)不能保持站立或端坐至少30分钟者；
(4)导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或失弛缓症。
【注意事项】 (1)已有报道服用本品的患者出现低钙血症。在应用本品治疗前，应先纠正低钙血症和其他骨矿盐代谢紊乱。饮食中钙和维生素D摄入不足者应予以补充。因食物、饮料(白水除外)以及含二价阳离子(例如钙、镁、铁)的药品会影响双膦酸盐的吸收，因而不得与本品在当天同一时间服用。
(2)活动性上消化道疾病患者(例如：Barrett食管、吞咽困难、其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡)应慎重使用本品。
口服双膦酸盐的患者曾有食管不良反应的报道，例如食管炎、食管溃疡、糜烂(偶见有出血，罕见引起食管狭窄或穿孔)。有时会出现严重不良反应需要住院治疗。因此，医生应该警惕那些可能是食管反应的体征或症状，并告知患者如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛、新发胃灼热或胃灼热加重，应当停用本品并就医。
口服双膦酸盐后躺卧和/或未按推荐水量服药，或出现疑似食管刺激症状后继续口服双膦酸盐的患者，发生食管严重不良反应的风险可能更大。因此，应对患者提供详尽的用药指导，并使其充分理解相关信息。对于因精神障碍不能遵守用法用量的患者，应该在有效监督下使用。
尽管在口服双磷酸盐的临床对照研究中未观察到胃和十二指肠溃疡风险的增加，但上市后却有相关的报告，部分较为严重并伴有并发症。
(3)下颌骨坏死可自发性出现，通常与拔牙和/或局部感染迁延不愈有关，有报告指出服用双膦酸盐(包括本品)的患者出现下颌骨坏死。已知可引起下颌骨坏死的因素包括侵入性牙科手术(例如拔牙、牙齿种植、颌骨手术)，诊断为癌症，合并其他治疗(例如，化疗、类固醇激素治疗)，口腔卫生不良以及合并其他疾病(例如，牙周疾病和/或其它牙科疾病病史、贫血、凝血异常、感染、不良修复体)。颌骨坏死的风险可能会随着双膦酸盐类药物用药时间而增加。
对于需要侵入性牙科手术的患者，停止双膦酸盐药物的治疗可能会减少颌骨坏死的风险。治疗医生/口腔外科医生应基于每个个体的获益/风险评估做出临床判断从而指导患者用药。
服用双膦酸盐的患者如果出现颌骨坏死应由口腔外科医生进行诊治。治疗颌骨坏死的过度牙科手术可能会使病情恶化。停止双膦酸盐治疗应该基于患者获益/风险评估考虑。
(4)在重度肾功能不全(肌酐清除率低于30ml/min)患者中，不建议使用本品。
(5)上市后报道服用双膦酸盐的患者会出现严重且偶有导致失能的骨、关节和/或肌肉疼痛。症状出现时间不同，可从开始服药的第一天至服药后数月不等。大多数患者停药后症状有所缓解。部分患者再次服用相同药物或其他双膦酸盐后症状会复发。如症状恶化应考虑停药。
(6)非典型性、轻微创伤性股骨干骨折在双膦酸盐治疗的患者中已有报告。这些骨折可发生于股骨干的任何部位，从小转子正下方至股骨髁上区，呈横向或短斜向，没有粉碎迹象。由于未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中也会发生此类骨折，尚不能确定因果关系。
非典型性股骨干骨折通常发生在对患处没有或仅为很小的创伤时。此类骨折可发生于双侧。患者通常在完全骨折发生前的数周至数月内报告患处前驱疼痛，一般表现为大腿钝痛、酸痛。多数报告显示此类患者在同时服用糖皮质激素药物(如泼尼松)。
服用双膦酸盐的患者如果出现大腿或腹股沟疼痛应考虑非典型性骨折的可能，并进行诊治以排除不完全股骨骨折。对有非典型性骨折的患者还应评估对侧肢体的症状和体征。中断双膦酸盐治疗应该基于个体风险/获益评估考虑。
(7)已知双膦酸盐会干扰骨显像剂的使用。尚未进行针对本品的研究。
(2)活动性上消化道疾病患者(例如：Barrett食管、吞咽困难、其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡)应慎重使用本品。
口服双膦酸盐的患者曾有食管不良反应的报道，例如食管炎、食管溃疡、糜烂(偶见有出血，罕见引起食管狭窄或穿孔)。有时会出现严重不良反应需要住院治疗。因此，医生应该警惕那些可能是食管反应的体征或症状，并告知患者如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛、新发胃灼热或胃灼热加重，应当停用本品并就医。
口服双膦酸盐后躺卧和/或未按推荐水量服药，或出现疑似食管刺激症状后继续口服双膦酸盐的患者，发生食管严重不良反应的风险可能更大。因此，应对患者提供详尽的用药指导，并使其充分理解相关信息。对于因精神障碍不能遵守用法用量的患者，应该在有效监督下使用。
尽管在口服双磷酸盐的临床对照研究中未观察到胃和十二指肠溃疡风险的增加，但上市后却有相关的报告，部分较为严重并伴有并发症。
(3)下颌骨坏死可自发性出现，通常与拔牙和/或局部感染迁延不愈有关，有报告指出服用双膦酸盐(包括本品)的患者出现下颌骨坏死。已知可引起下颌骨坏死的因素包括侵入性牙科手术(例如拔牙、牙齿种植、颌骨手术)，诊断为癌症，合并其他治疗(例如，化疗、类固醇激素治疗)，口腔卫生不良以及合并其他疾病(例如，牙周疾病和/或其它牙科疾病病史、贫血、凝血异常、感染、不良修复体)。颌骨坏死的风险可能会随着双膦酸盐类药物用药时间而增加。
对于需要侵入性牙科手术的患者，停止双膦酸盐药物的治疗可能会减少颌骨坏死的风险。治疗医生/口腔外科医生应基于每个个体的获益/风险评估做出临床判断从而指导患者用药。
服用双膦酸盐的患者如果出现颌骨坏死应由口腔外科医生进行诊治。治疗颌骨坏死的过度牙科手术可能会使病情恶化。停止双膦酸盐治疗应该基于患者获益/风险评估考虑。
(4)在重度肾功能不全(肌酐清除率低于30ml/min)患者中，不建议使用本品。
(5)上市后报道服用双膦酸盐的患者会出现严重且偶有导致失能的骨、关节和/或肌肉疼痛。症状出现时间不同，可从开始服药的第一天至服药后数月不等。大多数患者停药后症状有所缓解。部分患者再次服用相同药物或其他双膦酸盐后症状会复发。如症状恶化应考虑停药。
(6)非典型性、轻微创伤性股骨干骨折在双膦酸盐治疗的患者中已有报告。这些骨折可发生于股骨干的任何部位，从小转子正下方至股骨髁上区，呈横向或短斜向，没有粉碎迹象。由于未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中也会发生此类骨折，尚不能确定因果关系。
非典型性股骨干骨折通常发生在对患处没有或仅为很小的创伤时。此类骨折可发生于双侧。患者通常在完全骨折发生前的数周至数月内报告患处前驱疼痛，一般表现为大腿钝痛、酸痛。多数报告显示此类患者在同时服用糖皮质激素药物(如泼尼松)。
服用双膦酸盐的患者如果出现大腿或腹股沟疼痛应考虑非典型性骨折的可能，并进行诊治以排除不完全股骨骨折。对有非典型性骨折的患者还应评估对侧肢体的症状和体征。中断双膦酸盐治疗应该基于个体风险/获益评估考虑。
(7)已知双膦酸盐会干扰骨显像剂的使用。尚未进行针对本品的研究。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇用药的安全有效性尚未确立，除非疾病本身对母子的危害性更大并无其他更安全药物替代时，才在妊娠期使用本品。
本品对哺乳婴儿有严重的不良反应，哺乳期妇女应停药或停止哺乳。
本品对哺乳婴儿有严重的不良反应，哺乳期妇女应停药或停止哺乳。
【儿童用药】 本品不适用于儿童使用。
【老年用药】 国外临床试验资料表明，在绝经后骨质疏松症临床研究中利塞膦酸钠组的患者47%介于65至75岁之间，17%超过75岁。老年人和年轻人在服用本品时无安全性和有效性上的差异，但不排除老年人个体对本品具有高敏性。
【药物相互作用】 本品服用后不被代谢，也不诱导或抑制肝微粒体药物代谢相关酶类(如CYP450)。未针对药物相互作用进行特定的研究。
钙剂/抗酸剂 本品与钙剂、抗酸剂以及含二价阳离子的口服制剂同服会干扰本品的吸收。
雌激素替代治疗 国外对大约500例早期绝经妇女进行了临床研究，比较单独雌激素替代治疗以及合用本品5mg/日的效果。用药周期约12至18个月，主要终点为BMD的变化。结果表明适宜条件下，本品可联合激素替代治疗使用。
阿司匹林/非甾体抗炎药 据国外临床研究报道，在超过5700名患者参与的本品3期临床试验中31%的患者服用阿司匹林，其中24%为规律服用(每周3天以上)。48%的患者服用了非甾体抗炎药，其中21%为规律服用。规律服用阿司匹林/非甾体抗炎药的患者中，上消化道不良反应的发生率，本品组(24.5%)与安慰剂组(24.8%)相似。
H2-受体阻滞剂和质子泵抑制剂 在上述试验中，21%的患者使用了H2受体阻滞剂和/或PPIs。在这些患者中，安慰剂组的上消化道不良反应发生率与本品组相似。
钙剂/抗酸剂 本品与钙剂、抗酸剂以及含二价阳离子的口服制剂同服会干扰本品的吸收。
雌激素替代治疗 国外对大约500例早期绝经妇女进行了临床研究，比较单独雌激素替代治疗以及合用本品5mg/日的效果。用药周期约12至18个月，主要终点为BMD的变化。结果表明适宜条件下，本品可联合激素替代治疗使用。
阿司匹林/非甾体抗炎药 据国外临床研究报道，在超过5700名患者参与的本品3期临床试验中31%的患者服用阿司匹林，其中24%为规律服用(每周3天以上)。48%的患者服用了非甾体抗炎药，其中21%为规律服用。规律服用阿司匹林/非甾体抗炎药的患者中，上消化道不良反应的发生率，本品组(24.5%)与安慰剂组(24.8%)相似。
H2-受体阻滞剂和质子泵抑制剂 在上述试验中，21%的患者使用了H2受体阻滞剂和/或PPIs。在这些患者中，安慰剂组的上消化道不良反应发生率与本品组相似。
【药物过量】 过量使用可能会引起血钙、磷下降，还会出现低血钙症状。牛奶或含钙的抗酸剂可与本品结合并减少本品的吸收，洗胃可以清除未吸收的药物，静脉注射钙制剂，可减轻低血钙症状。
【药理毒理】 药理作用：
本品能够与骨中羟基磷灰石结合，具有抑制骨吸收的作用。在细胞水平，本品抑制破骨细胞。破骨细胞通常附着于骨表面，但不具有明显的吸收活性(例如，缺乏皱褶缘)。对大鼠、犬和小型猪进行组织形态测定，发现本品可减少骨转换(活化频率，即骨组织重构部位被活化的速率)和骨重塑部位的吸收。
动物实验提示，本品可抑制骨质疏松模型大鼠和小型猪的破骨细胞，抑制骨吸收。大鼠和小型猪经口给予本品(按体表面积折算，剂量分别为人用剂量5mg的4倍和25倍，计算方法相同)，骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加。骨密度的增加和骨生物力学强度呈现正相关，对骨结构和骨矿化无明显影响。狗经口服给予本品(剂量分别为人用剂量的0.5到1.5倍)，可促进骨更新单元水平上的骨平衡。狗经口给予本品约5倍人用剂量时，可延迟骨折愈合。这种作用与其他双膦酸盐化合物相似，但在约0.5倍人用剂量下不发生。对生长期的大鼠给予本品后进行骨骺组织学检查，结果在最高剂量下(约为最小骨吸收抑制剂量(1.5mcg/kg/天)的3500倍，和人用剂量的800倍)，也没有影响骨矿化，未出现骨软化。上述给药倍数是采用体表面积(mg/m2)折算后与推荐的人用剂量5mg/天对比得到。
毒理研究
遗传毒性：本品在沙门氏伤寒菌及大肠杆菌体外回复突变试验(Ames试验)、哺乳动物细胞基因突变试验(CHO/HGPRT)、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验中未见基因毒性。CHO细胞染色体裂变试验中，浓度达到细胞毒水平时(＞675mcg/ml，存活率6%～7%)出现阳性结果，但在细胞存活率达29%的剂量水平时，未发现染色体损伤。
生殖毒性：雌性大鼠经口给予本品16mg/kg/天(按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/天的5.2倍，下同)，排卵受到抑制；剂量为7mg/kg/天(相当于人用剂量的2.3倍)，着床减少。雄性大鼠经口给予本品40mg/kg/天(约13倍人用剂量)，可见睾丸和附睾萎缩、炎性细胞浸润；大鼠连续13周经口给予本品16mg/kg/天(5倍人用剂量)，也可见睾丸萎缩；犬连续13周经口给予本品8mg/kg/天(相当于人用剂量的8倍)，可见中度至重度的精子生成障碍。这些变化随给药剂量的增加和给药时间延长而趋严重。
妊娠期大鼠经口给予本品，剂量≥16mg/kg/天(按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/日的5.2倍，下同)时，胎鼠成活率降低；在80mg/kg/天(相当于人用剂量的26倍)的剂量下，胎仔体重下降；在7.1mg/kg/天(相当于人用剂量的2.5倍)剂量下，胎鼠中胸骨或颅骨骨化不全均明显增高；在≥16mg/kg/天(相当于人用剂量的5倍)剂量下，胸骨未骨化或骨化不完全均明显增加；在≥3.2mg/kg/天剂量下(接近人用剂量)，可见胚胎腭裂发生率下降，但该发现与临床的相关性尚不清楚。妊娠家兔经口给予本品，剂量达10mg/kg/天(相当于人用剂量的7倍)时，未对胚胎骨化产生影响，但14窝胎仔中分别有1窝流产和1窝早产。
与其他双膦酸盐相似，大鼠在交配期与妊娠期给药，剂量低至3.2mg/kg/天(与人用剂量30mg/日相当)可致亲代动物分娩期低钙血症和死亡。此外，本品能在大鼠乳汁中分泌。
致癌性：在104周的致癌研究中，大鼠经口给予本品达24mg/kg/天(按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/日的8倍，下同)，未发现明显因药物引起的肿瘤。试验中，雄鼠高剂量组(24mg/kg/天)因毒性反应较大，于第93周时停止试验。在小鼠80周的致癌研究中，本品给药剂量达32mg/kg/天(相当于人用剂量的6.5倍)时未发现明显因药物引起的肿瘤。
本品能够与骨中羟基磷灰石结合，具有抑制骨吸收的作用。在细胞水平，本品抑制破骨细胞。破骨细胞通常附着于骨表面，但不具有明显的吸收活性(例如，缺乏皱褶缘)。对大鼠、犬和小型猪进行组织形态测定，发现本品可减少骨转换(活化频率，即骨组织重构部位被活化的速率)和骨重塑部位的吸收。
动物实验提示，本品可抑制骨质疏松模型大鼠和小型猪的破骨细胞，抑制骨吸收。大鼠和小型猪经口给予本品(按体表面积折算，剂量分别为人用剂量5mg的4倍和25倍，计算方法相同)，骨量和骨生物力学强度呈剂量依赖性增加。骨密度的增加和骨生物力学强度呈现正相关，对骨结构和骨矿化无明显影响。狗经口服给予本品(剂量分别为人用剂量的0.5到1.5倍)，可促进骨更新单元水平上的骨平衡。狗经口给予本品约5倍人用剂量时，可延迟骨折愈合。这种作用与其他双膦酸盐化合物相似，但在约0.5倍人用剂量下不发生。对生长期的大鼠给予本品后进行骨骺组织学检查，结果在最高剂量下(约为最小骨吸收抑制剂量(1.5mcg/kg/天)的3500倍，和人用剂量的800倍)，也没有影响骨矿化，未出现骨软化。上述给药倍数是采用体表面积(mg/m2)折算后与推荐的人用剂量5mg/天对比得到。
毒理研究
遗传毒性：本品在沙门氏伤寒菌及大肠杆菌体外回复突变试验(Ames试验)、哺乳动物细胞基因突变试验(CHO/HGPRT)、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验中未见基因毒性。CHO细胞染色体裂变试验中，浓度达到细胞毒水平时(＞675mcg/ml，存活率6%～7%)出现阳性结果，但在细胞存活率达29%的剂量水平时，未发现染色体损伤。
生殖毒性：雌性大鼠经口给予本品16mg/kg/天(按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/天的5.2倍，下同)，排卵受到抑制；剂量为7mg/kg/天(相当于人用剂量的2.3倍)，着床减少。雄性大鼠经口给予本品40mg/kg/天(约13倍人用剂量)，可见睾丸和附睾萎缩、炎性细胞浸润；大鼠连续13周经口给予本品16mg/kg/天(5倍人用剂量)，也可见睾丸萎缩；犬连续13周经口给予本品8mg/kg/天(相当于人用剂量的8倍)，可见中度至重度的精子生成障碍。这些变化随给药剂量的增加和给药时间延长而趋严重。
妊娠期大鼠经口给予本品，剂量≥16mg/kg/天(按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/日的5.2倍，下同)时，胎鼠成活率降低；在80mg/kg/天(相当于人用剂量的26倍)的剂量下，胎仔体重下降；在7.1mg/kg/天(相当于人用剂量的2.5倍)剂量下，胎鼠中胸骨或颅骨骨化不全均明显增高；在≥16mg/kg/天(相当于人用剂量的5倍)剂量下，胸骨未骨化或骨化不完全均明显增加；在≥3.2mg/kg/天剂量下(接近人用剂量)，可见胚胎腭裂发生率下降，但该发现与临床的相关性尚不清楚。妊娠家兔经口给予本品，剂量达10mg/kg/天(相当于人用剂量的7倍)时，未对胚胎骨化产生影响，但14窝胎仔中分别有1窝流产和1窝早产。
与其他双膦酸盐相似，大鼠在交配期与妊娠期给药，剂量低至3.2mg/kg/天(与人用剂量30mg/日相当)可致亲代动物分娩期低钙血症和死亡。此外，本品能在大鼠乳汁中分泌。
致癌性：在104周的致癌研究中，大鼠经口给予本品达24mg/kg/天(按体表面积折算，相当于人用剂量30mg/日的8倍，下同)，未发现明显因药物引起的肿瘤。试验中，雄鼠高剂量组(24mg/kg/天)因毒性反应较大，于第93周时停止试验。在小鼠80周的致癌研究中，本品给药剂量达32mg/kg/天(相当于人用剂量的6.5倍)时未发现明显因药物引起的肿瘤。
【药代动力学】 据国外文献报道，本品的药代动力学特点如下：
吸收：
本品口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间(Tmax)约为服药后1小时。在一定剂量范围内(单剂量给药：2.5～30mg、多剂量给药：2.5～5mg)，吸收率不呈剂量依赖性。每天给药时在57天内可观察到血清稳态。30mg片剂的平均绝对口服生物利用度为0.63%(90%CI：0.54%-0.75%)，并与溶液剂相似。
食物的影响：
和空腹状态下(给药前10小时或之后4小时不摄入食物或饮料)相比，早餐前0.5小时给药，本品30mg剂量(10mg片，3片)的吸收程度下降了55%。早餐前1小时给药相比空腹状态下给药，吸收程度降低了30%。早餐前0.5小时或晚餐后2小时给药吸收程度相似。因此在早餐前至少30分钟给药，本品最有效。
分布：
人体平均稳态分布容积为13.8L/kg。人血浆蛋白结合率约为24%。大鼠和犬通过静脉给予单剂量[14C]利塞膦酸盐，约60%分布到骨骼中，其余经尿液排泄。大鼠经口多次给药后，大约有0.001%～0.01%的本品分布到软组织。
代谢：
本品在体内无明显代谢。
排泄：
在年轻健康受试者中，约一半的吸收量在24小时内随尿排出，85%的静注剂量在28天内经尿排出。本品平均肾清除率为105mL/min(CV=34%)，平均总清除率为122mL/min(CV=19%)，二者差异主要为非肾脏清除或骨吸收。肾清除率与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。未吸收的药物以原型随粪便排出。在绝经后骨质疏松症妇女中，本品终末半衰期为561小时，平均肾清除率为52mL/min(CV=25%)，平均总清除率为73mL/min(CV=15%)。
特殊人群的药代动力学
儿童：本品不适用于儿童。
性别：本品的口服生物利用度和药代动力学无明显性别差异。
老年患者：老年患者(＞60岁)与年轻患者的生物利用度、药物体内分布和排泄相似，因而无需调整剂量。
种族：种族间的药代动力学差异尚未研究。
肾功能不全：本品主要以原形经肾排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为30ml/min的患者，本品的肾清除率约减少70%。严重肾功能损害(肌酐清除率＜30ml/min)的患者慎用本品。肌酐清除率≥30ml/min的患者不需要调整剂量。
肝功能不全：本品在肝功能不全患者中的安全性和有效性尚未研究。由于利塞膦酸盐不被大鼠、犬以及人体肝脏代谢，仅在大鼠中有少量药物(＜0.1%的静注剂量)通过胆汁排泄。因此肝功能不全者可无需调整剂量。
吸收：
本品口服后由上消化道迅速吸收，血药浓度达峰时间(Tmax)约为服药后1小时。在一定剂量范围内(单剂量给药：2.5～30mg、多剂量给药：2.5～5mg)，吸收率不呈剂量依赖性。每天给药时在57天内可观察到血清稳态。30mg片剂的平均绝对口服生物利用度为0.63%(90%CI：0.54%-0.75%)，并与溶液剂相似。
食物的影响：
和空腹状态下(给药前10小时或之后4小时不摄入食物或饮料)相比，早餐前0.5小时给药，本品30mg剂量(10mg片，3片)的吸收程度下降了55%。早餐前1小时给药相比空腹状态下给药，吸收程度降低了30%。早餐前0.5小时或晚餐后2小时给药吸收程度相似。因此在早餐前至少30分钟给药，本品最有效。
分布：
人体平均稳态分布容积为13.8L/kg。人血浆蛋白结合率约为24%。大鼠和犬通过静脉给予单剂量[14C]利塞膦酸盐，约60%分布到骨骼中，其余经尿液排泄。大鼠经口多次给药后，大约有0.001%～0.01%的本品分布到软组织。
代谢：
本品在体内无明显代谢。
排泄：
在年轻健康受试者中，约一半的吸收量在24小时内随尿排出，85%的静注剂量在28天内经尿排出。本品平均肾清除率为105mL/min(CV=34%)，平均总清除率为122mL/min(CV=19%)，二者差异主要为非肾脏清除或骨吸收。肾清除率与肌酐清除率之间呈线性关系，而无剂量依赖性。未吸收的药物以原型随粪便排出。在绝经后骨质疏松症妇女中，本品终末半衰期为561小时，平均肾清除率为52mL/min(CV=25%)，平均总清除率为73mL/min(CV=15%)。
特殊人群的药代动力学
儿童：本品不适用于儿童。
性别：本品的口服生物利用度和药代动力学无明显性别差异。
老年患者：老年患者(＞60岁)与年轻患者的生物利用度、药物体内分布和排泄相似，因而无需调整剂量。
种族：种族间的药代动力学差异尚未研究。
肾功能不全：本品主要以原形经肾排泄。与肾功能正常的人相比，肌酐清除率约为30ml/min的患者，本品的肾清除率约减少70%。严重肾功能损害(肌酐清除率＜30ml/min)的患者慎用本品。肌酐清除率≥30ml/min的患者不需要调整剂量。
肝功能不全：本品在肝功能不全患者中的安全性和有效性尚未研究。由于利塞膦酸盐不被大鼠、犬以及人体肝脏代谢，仅在大鼠中有少量药物(＜0.1%的静注剂量)通过胆汁排泄。因此肝功能不全者可无需调整剂量。
【贮藏】 密封，凉暗(避光并不超过20℃)处保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月。
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
