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环孢素软胶囊
核准日期： 2007-12-28
修改日期： 2009-07-07;2012-04-01;2018-06-28
通用名称: 环孢素软胶囊
英文名称: Ciclosporin Soft Capsules
【成分】 化学名称：环[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6-辛烯酰]-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]
化学结构式：
分子式：C62H111N11O12
分子量：1202.63
化学结构式：
分子式：C62H111N11O12
分子量：1202.63
【性状】 25mg为黄色软胶囊，50mg为赭色软胶囊，100mg为褐色软胶囊；内含淡黄-黄褐色油状液体。
【适应症】 移植适应症
1,实质性器官移植：
预防及治疗肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏或心肺联合移植术后的移植排斥反应；治疗曾经接受其它免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。
2,骨髓移植：
预防骨髓移植术后移植物排斥反应；
预防或治疗骨髓移植后的移植物-抗-宿主疾病(graft-versus-host disease)。
非移植适应症
1,内源性葡萄膜炎(眼内炎症)
适用于传统疗法无效或出现严重药物不良反应的非感染性疾病，包括全葡萄膜炎(panuveitis)，后部葡萄膜炎，严重的中部葡萄膜炎，全身性疾病引起之葡萄膜炎如贝赛特氏病(Behcet’s disease)，少年型类风湿性关节炎，以及交感神经性眼疾。
2,系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎
适用于内脏受侵，且以皮质类固醇和细胞抑制剂治疗无效，或应用传统疗法期间出现严重药物不良反应的进行性疾病。
3,肾病综合征
适用于应用类固醇治疗无效或对类固醇皮质激素有依赖性的成人和儿童肾病综合征，包括微小病变肾丝球体肾炎(minimal change glomerulonephritis)、局灶环节肾丝球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis)或膜性肾丝球体肾炎(membranous glomerulonephritis)。本品可以缓解病情，亦可在应用类固醇或其它药物治疗后症状缓解，再改用本品维持疗效。
4,类风湿性关节炎
适用于给予传统抗风湿病药物治疗无效或不适用之严重、高度进行性的类风湿性关节炎。
5,银屑癣(牛皮癣)：对传统疗法无效或不适用之严重性干癣。
6,异位性皮炎：对传统疗法无效或不适用之严重性异位性皮炎。
本产品适用于成人以及3岁以上的儿童。
1,实质性器官移植：
预防及治疗肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏或心肺联合移植术后的移植排斥反应；治疗曾经接受其它免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。
2,骨髓移植：
预防骨髓移植术后移植物排斥反应；
预防或治疗骨髓移植后的移植物-抗-宿主疾病(graft-versus-host disease)。
非移植适应症
1,内源性葡萄膜炎(眼内炎症)
适用于传统疗法无效或出现严重药物不良反应的非感染性疾病，包括全葡萄膜炎(panuveitis)，后部葡萄膜炎，严重的中部葡萄膜炎，全身性疾病引起之葡萄膜炎如贝赛特氏病(Behcet’s disease)，少年型类风湿性关节炎，以及交感神经性眼疾。
2,系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎
适用于内脏受侵，且以皮质类固醇和细胞抑制剂治疗无效，或应用传统疗法期间出现严重药物不良反应的进行性疾病。
3,肾病综合征
适用于应用类固醇治疗无效或对类固醇皮质激素有依赖性的成人和儿童肾病综合征，包括微小病变肾丝球体肾炎(minimal change glomerulonephritis)、局灶环节肾丝球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis)或膜性肾丝球体肾炎(membranous glomerulonephritis)。本品可以缓解病情，亦可在应用类固醇或其它药物治疗后症状缓解，再改用本品维持疗效。
4,类风湿性关节炎
适用于给予传统抗风湿病药物治疗无效或不适用之严重、高度进行性的类风湿性关节炎。
5,银屑癣(牛皮癣)：对传统疗法无效或不适用之严重性干癣。
6,异位性皮炎：对传统疗法无效或不适用之严重性异位性皮炎。
本产品适用于成人以及3岁以上的儿童。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 由专业医师根据患者的病情开医嘱使用本品，全天剂量分两次(每隔12小时)服用，建议本品给药安排在一天的相同时间，固定在餐前或餐后服用。必须常规监测环孢素药物血浓度，该检测值可用来判定给予本品的剂量，以达到对患者预期的血药浓度。胃肠道疾患可能会使药物吸收减少，该类患者需要适当加大药物剂量。
除了某些情况需静脉滴注环孢素浓缩液外，对大部分病例，推荐口服本品治疗。本品较环孢素非微乳化口服液吸收更快(平均达峰时间提早1小时，平均峰浓度提高59%)，在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度(AUC)平均提高29%。在口服非微乳化环孢素吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中，以等量转换本品后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过100%。
请参阅“环孢素非微乳化制剂与本品转换”的有关在转换前对接受环孢素非微乳化制剂治疗的患者进行剂量和肾功能监测的具体要求。
1.移植
下列剂量范围仅作为用药的指南。环孢素血浓度的常规监测是很重要的，可用单克隆抗体的方法测定。该结果可用来决定本品的剂量，以达到预期的血药浓度(见[注意事项])。
1.1实质性器官移植
本品的治疗应于手术前至少12小时开始，初始剂量为10～15mg/公斤/天，分成两次口服。手术后，持续应用该剂量为1～2周，根据血药浓度结果再逐渐减低至2～6mg/公斤/天的维持剂量。必须依据最低血药浓度测量值和肾功能监测情况调整药物剂量。
在肾移植的受者中，当接受低于3～4mg/公斤/天的较低剂量时，可因环孢素血浓度低于50～100ng/ml，从而增加发生排斥反应的危险。
若将本品与其它的免疫抑制剂合用时(例如并用皮质类固醇，或作为三联或四联的一部分)，初始用量可以为3～6mg/公斤/天，分两次服用。
1.2骨髓移植
移植前一天开始用药，最好采用静脉滴注。如果开始时即准备口服本品，则应于移植前一天给药，推荐剂量为12.5～15mg/公斤/天，分两次口服。维持剂量约为12.5mg/公斤/天，持续用药时间至少为3～6个月(最好是6个月)，然后逐渐减低剂量维持到移植术后一年停药。
本品的每日总用量应分两次口服(早上和晚上)。
在忘记服用或停用本品的情况下，部分病人可能发生移植物-抗-宿主疾病，如果再次给予本品治疗，这些患者仍然会有良好的效果。在这种情况下，应给予10～12.5mg/公斤的口服起始剂量，随后为每日口服维持剂量给药，这在既往的病例中得到了令人满意的效果。低剂量可用来治疗慢性轻度的移植物-抗-宿主疾病。
2.非器官移植适应症
在非移植适应症使用乳化型环孢素软胶囊时，应遵循下述一般原则：
开始治疗前，应至少通过两项检测来确定肾功能的可靠基线水平。根据MDRD公式得到的估算肾小球滤过率(eGFR)可用于估计成人的肾功能，应采用适当的公式评估儿科患者的eGFR。由于本品可以对肾功能造成损害，因此，有必要经常对肾功能进行评估。如果在一次以上的测定中发现eGFR自基线降低超过25%，则本品的剂量应该减少25～50%。如果eGFR自基线降低超过35%，则应该考虑进一步减少本品的剂量。即使患者的测量值仍介于实验室的正常范围内，这些建议也同样适用。如果剂量减少不能在一个月内成功改善eGFR，则应停止本品治疗。
开始治疗前，应至少通过两次测定确定可靠的基线血清肌酐水平，以取得可靠的血清肌酐基线值，再以适当方法(如DETTLI)，根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率，且其值均应在正常范围内。在治疗开始的4周内，应每周测定一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。若提高本品剂量，则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的30%，即使该值仍属正常范围，亦应将剂量降低25～50%。如果在1个月内，该肌酐值仍不降低，则停用本品。某些短时间肌酐值超过基线值20～30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。若无法控制，则应停用本品。在治疗期间定期评估肾功能以便实时对剂量进行调整。
在开始治疗前，需要测定胆红素和用于评估肝功能的参数，并建议在治疗期间对其进行密切监测。最好能在治疗前以及治疗过程中周期性测定血脂、钾、镁和尿酸。
口服是唯一可接受的给药途径(不能使用静脉输注浓缩液)，每日剂量应分两次服用。
除了可致视力丧失的内源性葡萄膜炎和患有肾病综合症的儿童患者外，每日总剂量不得超过5mg/公斤。
维持治疗的最低有效且耐受性良好的剂量应依个体决定。
在给定时间内(具体信息见下)没有显示出适当的疗效或者有效剂量不符合已确定的安全性指南，应停止乳化型环孢素软胶囊治疗。
在非移植性适应症患者中，暂无不经肠道给药的经验。
2.1内源性葡萄膜炎
剂量：推荐初始剂量为5mg/公斤/天，分成两次口服，直至疾病症状缓解和视力改善。若患者疗效不显著，可以适当加大剂量(短期：7mg/公斤/天)；病情稳定后再将本品剂量逐步减至最小有效量5mg/公斤/天来维持疗效。
若单用本品不能有效控制病情，可以联合皮质激素治疗，即每日剂量为0.2～0.6mg/公斤的泼尼松或等效物。若在3个月内病情仍未改善，则应停止应用本品。
为维持疗效，本品剂量应逐步减至最小有效量。在缓解期内，本品的剂量不应超过5mg/kg/天。
在使用免疫抑制剂之前，应该排除葡萄膜炎的感染性病因。
2.2系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎
剂量：初期治疗剂量一般为3.5～5mg/公斤/天，分成两次，每间隔12小时口服。若该剂量不能改善病人症状或治疗效果不满意，则每日可逐渐增加药物剂量，但不能超过7.5mg/公斤/天。要依据患者的临床表现和个体耐受情况调整药物剂量。
一旦应用本品治疗，必须在病情完全被控制或获得最佳疗效后才可以停药，一般持续给药在12周以上效果最好。
本品可以与低剂量的皮质激素和/或非类固醇抗风湿病药物联合应用。
2.3肾病综合征
剂量：应用本品时要根据患者的肾功能情况酌情调整剂量。若患者肾功能正常，成人一般给予5mg/公斤/天，儿童6mg/公斤/天，分两次口服。若患者肾功能不全，而血肌酐浓度又处于安全范围内(成人血清肌酐不超过200微摩尔/升，儿童不超过140微摩尔/升)，其起始剂量不应超过2.5mg/公斤/天。成人血清肌酐超过200微摩尔/升，儿童超过140微摩尔/升时，则禁用本品。
对于单用本品治疗而不能有效控制病情，特别是耐皮质激素的病例，建议采用本品和小剂量的皮质类固醇联合应用。若治疗3个月后，疗效仍不满意，则应停用本品。若使用本品治疗膜性肾丝球体肾炎6个月后，未能获得满意疗效，也应停用本品。
根据本品对个体的治疗效果(蛋白尿)分别调整药物剂量，可以逐渐将剂量减至最小有效量来维持疗效。治疗期间应严密观察肾功能指标(主要是血清肌酐)以确保安全性。成人安全剂量范围一般不应超过5mg/公斤/天，儿童不应超过6mg/公斤/天。
为维持疗效，剂量应逐渐减至最小有效量。
2.4类风湿性关节炎
剂量及疗程：最初6周内推荐剂量为3mg/公斤/天，分成两次口服。若临床效果不满意，则可根据患者的耐受程度增加至5.0mg/公斤/天，注意该剂量为每日的最高剂量。维持剂量也是根据患者的个体耐受情况调整到最低有效水平。为了实现充分的有效性，可能需要长达12周的本品治疗。若增加剂量后，3个月内治疗效果仍不满意，则应停用本品。
可以采用本品与小剂量皮质类固醇或非甾体类抗炎药物联合应用，但要考虑到环孢素和非甾体类抗炎药物之间可能发生的药物相互作用。在对甲氨蝶呤单独治疗反应不足的患者中，本品也可以与每周给药的低剂量甲氨蝶呤联合给药，本品的初始每日剂量为2.5mg/公斤，分两次给药，可以选择性增加至耐受性允许的剂量。
2.5皮肤病学适应症
银屑病
剂量：推荐起始剂量为2.5mg/公斤/天，分成两次口服，可以缓解症状。若应用本品4周后症状未被改善，可按照每月0.5～1.0mg/公斤逐步增加剂量，最大剂量不应超过5mg/公斤/天。若剂量已经达到最大剂量，服药6周后症状仍无改善或者疗效不满意，或有效剂量不符合下列安全指南(见[注意事项])，则应停用本品。
为了维持疗效，应视患者病情分别调整本品至最小有效量，一般不超过5mg/公斤/天。症状缓解后病情稳定在6个月以上，可以停用环孢素(尽管停药后复发可能增加)。
对于某些临床需要快速改善的病例，一开始剂量就可以给予5.0mg/公斤/天。对于曾经给予本品治疗效果满意，病情稳定后停药而又复发的病例，可以重新应用本品，并按照上述推荐的药物剂量治疗直至达到满意疗效。
异位性皮炎
剂量：成人和16岁以上的患者推荐剂量为2.5～5.0mg/公斤/天，分两次口服。治疗剂量必须依据个人需求及不同疾病的变异性而作调整。若应用上述起始剂量2.5mg/公斤/天在2周内症状未被控制或疗效不满意，则应快速增加至5.0mg/公斤/天的最大剂量。对于严重的异位性皮炎患者，开始用药就给予5.0mg/公斤/天的最高起始剂量治疗，临床达到满意疗效后再逐渐减低剂量。
应用本品治疗异位性皮炎，一般持续口服8周后停药。已经证实，只要遵循监测指南的规定，长达1年的治疗也是有效的，且耐受性良好。
若采用5mg/公斤/天的剂量，在1个月内仍未获满意疗效者，则停用乳化型环孢素软胶囊。
警告：
1,服用本品前，应使患者或家属充分了解环孢素药物的治疗有效性和可能出现的不良反应或风险。必须严格执行医师医嘱，不能擅自更改剂量或停药。停止用药后疾病较易复发。
2,肾功能不全、未能控制的高血压或感染，以及任何恶性肿瘤患者，均不应接受本品治疗。而高尿酸血症或高血钾症患者则应慎用本品(见[注意事项])。
3,肾功能监测：由于环孢素可能损害肾功能，严密监测血清肌酐值是对本品治疗安全性和剂量调整的指标。因此，在治疗前应至少测定血清肌酐值两次，根据血清肌酐的基线值分别计算出两次的肌酐清除率，如果两次肌酐清除率均在正常范围内才可以开始应用环孢素。治疗开始的第1个月，应每周测定1次血清肌酐，此后为每月测定1次。如果需要增加本品剂量或与非甾体类抗炎药物联合用药时则应相应增加血清肌酐测定次数。如果检测的血清肌酐值连续几次都超过最初的基线值30%以上，即使在正常值范围内也应将剂量降低25～50%。某些病例的血清肌酐超过基线值的20～30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。如果检测的血清肌酐值超过基线值的50%，则剂量减低50%；如果减量后的1个月后血清肌酐值仍未恢复，则应停药。
4,服药前及服药期间定期测定血压，在测定血清肌酐的同时测定血压，作为本品调整剂量的参考指标。对于使用本品期间发生高血压，应用降压治疗无效的病例，亦应减量或停药。
5,与其它长期应用的免疫抑制剂相同，本品有增加淋巴组织增殖性病变的危险，应予以重视(见[注意事项])。
6,银屑病和皮肤肿瘤：在接受环孢素治疗的病例中，与那些接受传统治疗者一样，也见发生恶性肿瘤(特别是皮肤癌)的报告。在应用本品前，若患者的皮肤损害并非典型的银屑病，或怀疑为癌变或癌前变者，应作活检。对伴有皮肤癌变或癌前变者，只有在对此类病变进行治疗后，以及在无其它有效疗法可供选择时，才可采用本品(见[注意事项])。
7,异位性皮炎和皮肤感染：对活动性单纯性疱疹感染，应先清理皮肤，然后再开始使用本品。若在使用本品期间发生上述情况，除非感染严重，否则不必停药。金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品的绝对禁忌症，但需给予适当的抗生素治疗。不过，不要口服红霉素，因为它能提高环孢素的血浓度(见[药物相互作用])。如果无其它抗生素代替红霉素的话，则必须对环孢素的血浓度、肾功能、不良反应的症状作密切监测。 7,长期应用免疫抑制剂有增加淋巴组织增生紊乱的危险，要特别注意观察。
8,对原已有肾功能损害的肾病综合征患者，很难判断其肾组织的改变是否由本品所致。这就是为什么罕见关于“本品引起肾组织结构改变却不伴血清肌酐升高”的报告的原因。故应用本品超过一年的耐皮质激素的轻微变化型肾病患者，应考虑作肾脏活检。
9,暂无本品用于幼儿的资料。而环孢素非微乳化制剂用于该年龄组的资料亦有限，不过有报告显示，1岁以上的儿童接受标准剂量是安全的。一些儿科研究显示，儿童需要和可耐受的每公斤体重剂量较成人高。此外，应对严重肝功能失调患者的血清肌酐值(最好连同环孢素血浓度)作严密监测。必要时，作剂量调整。
环孢素非微乳化制剂与乳化型环孢素的转换
现有的资料表明，环孢素非微乳化制剂按1:1转换成乳化型环孢素软胶囊之后，全血中环孢素的最低浓度相似。但许多患者可能出现峰浓度(Cmax)升高以及药物暴露(AUC)增加。少数患者的这些变化更加明显并可能具有临床显著性。其变化量在很大程度上取决于原先使用环孢素非微乳化制剂时环孢素吸收的个体差异，已知环孢素非微乳化制剂的生物利用度具有很高的变异性。环孢素非微乳化制剂最低水平可变或给药剂量非常高的患者其环孢素的吸收可能较差或不一致(例如囊性纤维变性的患者、胆汁郁积或胆汁分泌差的肝移植患者、儿童或某些肾移植接受者)，这些患者在换成乳化型环孢素软胶囊时可能吸收良好。因此，这部分患者按1:1从环孢素非微乳化制剂转换成乳化型环孢素软胶囊之后其环孢素生物利用度的增加可能大于通常所看到的结果。因此，应根据其目标最低水平范围个体化降低乳化型环孢素软胶囊的给药剂量。
需要强调的是，与环孢素非微乳化制剂相比，乳化型环孢素软胶囊给药后其环孢素吸收的变异性较小，而环孢素最低浓度与暴露(AUC)之间的相关性更明显。这使得环孢素最低血药浓度成为一种更稳定和更可靠的治疗药物监测参数。
由于从环孢素非微乳化制剂换成乳化型环孢素软胶囊可能导致药物暴露的增加，因此必须对下列结果进行观察：
移植患者的乳化型环孢素软胶囊每日给药剂量应与以前使用的环孢素非微乳化制剂相同。在换成乳化型环孢素软胶囊后的最初4～7天内，应开始监测全血中环孢素最低浓度。此外，在转换后的前2个月期间里应对临床安全性参数(如血清肌酐和血压)进行监测。如果环孢素最低血药浓度超出治疗范围，和/或临床安全性参数变差，必须相应调整给药剂量。
进行非移植适应症治疗的患者其环孢素软胶囊每日给药剂量应与环孢素非微乳化制剂相同。在转换后的2、4和8周期间里应监测血清肌酐水平和血压。如果在1次以上的测定中血清肌酐水平，或者血压明显超过转换前水平或血清肌酐水平比环孢素非微乳化制剂治疗前增加30%以上，应降低给药剂量(见[注意事项])。如果发生意外毒性或环孢素无效，也应监测最低血药浓度。
口服环孢素产品的转换
从一种口服环孢素转换至另一种需谨慎，并在医生的指导下进行。换用新的口服环孢素必须监测血药浓度确保其能达到原口服环孢素时的水平。
3.用药指南
请参阅“一般须知”。
本品每天的用量，应该分两次口服(早上和晚上)。
打开胶囊铝箔包装时，可闻到特别的气味，属正常现象，并非胶囊发生任何问题。
胶囊应整体吞服(请参阅“一般须知”)。
其它资料
一般须知
准备服药前方可将胶囊从铝箔包装内取出。在某些病例(特别是体重轻的人)中，他们的全天总用量不能被精确地分成早、晚各一份，则采用下列方法：
早、晚给予不同的剂量
若上述方法不成功，则患者可能需转用口服液。
除了某些情况需静脉滴注环孢素浓缩液外，对大部分病例，推荐口服本品治疗。本品较环孢素非微乳化口服液吸收更快(平均达峰时间提早1小时，平均峰浓度提高59%)，在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度(AUC)平均提高29%。在口服非微乳化环孢素吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中，以等量转换本品后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过100%。
请参阅“环孢素非微乳化制剂与本品转换”的有关在转换前对接受环孢素非微乳化制剂治疗的患者进行剂量和肾功能监测的具体要求。
1.移植
下列剂量范围仅作为用药的指南。环孢素血浓度的常规监测是很重要的，可用单克隆抗体的方法测定。该结果可用来决定本品的剂量，以达到预期的血药浓度(见[注意事项])。
1.1实质性器官移植
本品的治疗应于手术前至少12小时开始，初始剂量为10～15mg/公斤/天，分成两次口服。手术后，持续应用该剂量为1～2周，根据血药浓度结果再逐渐减低至2～6mg/公斤/天的维持剂量。必须依据最低血药浓度测量值和肾功能监测情况调整药物剂量。
在肾移植的受者中，当接受低于3～4mg/公斤/天的较低剂量时，可因环孢素血浓度低于50～100ng/ml，从而增加发生排斥反应的危险。
若将本品与其它的免疫抑制剂合用时(例如并用皮质类固醇，或作为三联或四联的一部分)，初始用量可以为3～6mg/公斤/天，分两次服用。
1.2骨髓移植
移植前一天开始用药，最好采用静脉滴注。如果开始时即准备口服本品，则应于移植前一天给药，推荐剂量为12.5～15mg/公斤/天，分两次口服。维持剂量约为12.5mg/公斤/天，持续用药时间至少为3～6个月(最好是6个月)，然后逐渐减低剂量维持到移植术后一年停药。
本品的每日总用量应分两次口服(早上和晚上)。
在忘记服用或停用本品的情况下，部分病人可能发生移植物-抗-宿主疾病，如果再次给予本品治疗，这些患者仍然会有良好的效果。在这种情况下，应给予10～12.5mg/公斤的口服起始剂量，随后为每日口服维持剂量给药，这在既往的病例中得到了令人满意的效果。低剂量可用来治疗慢性轻度的移植物-抗-宿主疾病。
2.非器官移植适应症
在非移植适应症使用乳化型环孢素软胶囊时，应遵循下述一般原则：
开始治疗前，应至少通过两项检测来确定肾功能的可靠基线水平。根据MDRD公式得到的估算肾小球滤过率(eGFR)可用于估计成人的肾功能，应采用适当的公式评估儿科患者的eGFR。由于本品可以对肾功能造成损害，因此，有必要经常对肾功能进行评估。如果在一次以上的测定中发现eGFR自基线降低超过25%，则本品的剂量应该减少25～50%。如果eGFR自基线降低超过35%，则应该考虑进一步减少本品的剂量。即使患者的测量值仍介于实验室的正常范围内，这些建议也同样适用。如果剂量减少不能在一个月内成功改善eGFR，则应停止本品治疗。
开始治疗前，应至少通过两次测定确定可靠的基线血清肌酐水平，以取得可靠的血清肌酐基线值，再以适当方法(如DETTLI)，根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率，且其值均应在正常范围内。在治疗开始的4周内，应每周测定一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。若提高本品剂量，则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的30%，即使该值仍属正常范围，亦应将剂量降低25～50%。如果在1个月内，该肌酐值仍不降低，则停用本品。某些短时间肌酐值超过基线值20～30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。若无法控制，则应停用本品。在治疗期间定期评估肾功能以便实时对剂量进行调整。
在开始治疗前，需要测定胆红素和用于评估肝功能的参数，并建议在治疗期间对其进行密切监测。最好能在治疗前以及治疗过程中周期性测定血脂、钾、镁和尿酸。
口服是唯一可接受的给药途径(不能使用静脉输注浓缩液)，每日剂量应分两次服用。
除了可致视力丧失的内源性葡萄膜炎和患有肾病综合症的儿童患者外，每日总剂量不得超过5mg/公斤。
维持治疗的最低有效且耐受性良好的剂量应依个体决定。
在给定时间内(具体信息见下)没有显示出适当的疗效或者有效剂量不符合已确定的安全性指南，应停止乳化型环孢素软胶囊治疗。
在非移植性适应症患者中，暂无不经肠道给药的经验。
2.1内源性葡萄膜炎
剂量：推荐初始剂量为5mg/公斤/天，分成两次口服，直至疾病症状缓解和视力改善。若患者疗效不显著，可以适当加大剂量(短期：7mg/公斤/天)；病情稳定后再将本品剂量逐步减至最小有效量5mg/公斤/天来维持疗效。
若单用本品不能有效控制病情，可以联合皮质激素治疗，即每日剂量为0.2～0.6mg/公斤的泼尼松或等效物。若在3个月内病情仍未改善，则应停止应用本品。
为维持疗效，本品剂量应逐步减至最小有效量。在缓解期内，本品的剂量不应超过5mg/kg/天。
在使用免疫抑制剂之前，应该排除葡萄膜炎的感染性病因。
2.2系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎
剂量：初期治疗剂量一般为3.5～5mg/公斤/天，分成两次，每间隔12小时口服。若该剂量不能改善病人症状或治疗效果不满意，则每日可逐渐增加药物剂量，但不能超过7.5mg/公斤/天。要依据患者的临床表现和个体耐受情况调整药物剂量。
一旦应用本品治疗，必须在病情完全被控制或获得最佳疗效后才可以停药，一般持续给药在12周以上效果最好。
本品可以与低剂量的皮质激素和/或非类固醇抗风湿病药物联合应用。
2.3肾病综合征
剂量：应用本品时要根据患者的肾功能情况酌情调整剂量。若患者肾功能正常，成人一般给予5mg/公斤/天，儿童6mg/公斤/天，分两次口服。若患者肾功能不全，而血肌酐浓度又处于安全范围内(成人血清肌酐不超过200微摩尔/升，儿童不超过140微摩尔/升)，其起始剂量不应超过2.5mg/公斤/天。成人血清肌酐超过200微摩尔/升，儿童超过140微摩尔/升时，则禁用本品。
对于单用本品治疗而不能有效控制病情，特别是耐皮质激素的病例，建议采用本品和小剂量的皮质类固醇联合应用。若治疗3个月后，疗效仍不满意，则应停用本品。若使用本品治疗膜性肾丝球体肾炎6个月后，未能获得满意疗效，也应停用本品。
根据本品对个体的治疗效果(蛋白尿)分别调整药物剂量，可以逐渐将剂量减至最小有效量来维持疗效。治疗期间应严密观察肾功能指标(主要是血清肌酐)以确保安全性。成人安全剂量范围一般不应超过5mg/公斤/天，儿童不应超过6mg/公斤/天。
为维持疗效，剂量应逐渐减至最小有效量。
2.4类风湿性关节炎
剂量及疗程：最初6周内推荐剂量为3mg/公斤/天，分成两次口服。若临床效果不满意，则可根据患者的耐受程度增加至5.0mg/公斤/天，注意该剂量为每日的最高剂量。维持剂量也是根据患者的个体耐受情况调整到最低有效水平。为了实现充分的有效性，可能需要长达12周的本品治疗。若增加剂量后，3个月内治疗效果仍不满意，则应停用本品。
可以采用本品与小剂量皮质类固醇或非甾体类抗炎药物联合应用，但要考虑到环孢素和非甾体类抗炎药物之间可能发生的药物相互作用。在对甲氨蝶呤单独治疗反应不足的患者中，本品也可以与每周给药的低剂量甲氨蝶呤联合给药，本品的初始每日剂量为2.5mg/公斤，分两次给药，可以选择性增加至耐受性允许的剂量。
2.5皮肤病学适应症
银屑病
剂量：推荐起始剂量为2.5mg/公斤/天，分成两次口服，可以缓解症状。若应用本品4周后症状未被改善，可按照每月0.5～1.0mg/公斤逐步增加剂量，最大剂量不应超过5mg/公斤/天。若剂量已经达到最大剂量，服药6周后症状仍无改善或者疗效不满意，或有效剂量不符合下列安全指南(见[注意事项])，则应停用本品。
为了维持疗效，应视患者病情分别调整本品至最小有效量，一般不超过5mg/公斤/天。症状缓解后病情稳定在6个月以上，可以停用环孢素(尽管停药后复发可能增加)。
对于某些临床需要快速改善的病例，一开始剂量就可以给予5.0mg/公斤/天。对于曾经给予本品治疗效果满意，病情稳定后停药而又复发的病例，可以重新应用本品，并按照上述推荐的药物剂量治疗直至达到满意疗效。
异位性皮炎
剂量：成人和16岁以上的患者推荐剂量为2.5～5.0mg/公斤/天，分两次口服。治疗剂量必须依据个人需求及不同疾病的变异性而作调整。若应用上述起始剂量2.5mg/公斤/天在2周内症状未被控制或疗效不满意，则应快速增加至5.0mg/公斤/天的最大剂量。对于严重的异位性皮炎患者，开始用药就给予5.0mg/公斤/天的最高起始剂量治疗，临床达到满意疗效后再逐渐减低剂量。
应用本品治疗异位性皮炎，一般持续口服8周后停药。已经证实，只要遵循监测指南的规定，长达1年的治疗也是有效的，且耐受性良好。
若采用5mg/公斤/天的剂量，在1个月内仍未获满意疗效者，则停用乳化型环孢素软胶囊。
警告：
1,服用本品前，应使患者或家属充分了解环孢素药物的治疗有效性和可能出现的不良反应或风险。必须严格执行医师医嘱，不能擅自更改剂量或停药。停止用药后疾病较易复发。
2,肾功能不全、未能控制的高血压或感染，以及任何恶性肿瘤患者，均不应接受本品治疗。而高尿酸血症或高血钾症患者则应慎用本品(见[注意事项])。
3,肾功能监测：由于环孢素可能损害肾功能，严密监测血清肌酐值是对本品治疗安全性和剂量调整的指标。因此，在治疗前应至少测定血清肌酐值两次，根据血清肌酐的基线值分别计算出两次的肌酐清除率，如果两次肌酐清除率均在正常范围内才可以开始应用环孢素。治疗开始的第1个月，应每周测定1次血清肌酐，此后为每月测定1次。如果需要增加本品剂量或与非甾体类抗炎药物联合用药时则应相应增加血清肌酐测定次数。如果检测的血清肌酐值连续几次都超过最初的基线值30%以上，即使在正常值范围内也应将剂量降低25～50%。某些病例的血清肌酐超过基线值的20～30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。如果检测的血清肌酐值超过基线值的50%，则剂量减低50%；如果减量后的1个月后血清肌酐值仍未恢复，则应停药。
4,服药前及服药期间定期测定血压，在测定血清肌酐的同时测定血压，作为本品调整剂量的参考指标。对于使用本品期间发生高血压，应用降压治疗无效的病例，亦应减量或停药。
5,与其它长期应用的免疫抑制剂相同，本品有增加淋巴组织增殖性病变的危险，应予以重视(见[注意事项])。
6,银屑病和皮肤肿瘤：在接受环孢素治疗的病例中，与那些接受传统治疗者一样，也见发生恶性肿瘤(特别是皮肤癌)的报告。在应用本品前，若患者的皮肤损害并非典型的银屑病，或怀疑为癌变或癌前变者，应作活检。对伴有皮肤癌变或癌前变者，只有在对此类病变进行治疗后，以及在无其它有效疗法可供选择时，才可采用本品(见[注意事项])。
7,异位性皮炎和皮肤感染：对活动性单纯性疱疹感染，应先清理皮肤，然后再开始使用本品。若在使用本品期间发生上述情况，除非感染严重，否则不必停药。金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品的绝对禁忌症，但需给予适当的抗生素治疗。不过，不要口服红霉素，因为它能提高环孢素的血浓度(见[药物相互作用])。如果无其它抗生素代替红霉素的话，则必须对环孢素的血浓度、肾功能、不良反应的症状作密切监测。 7,长期应用免疫抑制剂有增加淋巴组织增生紊乱的危险，要特别注意观察。
8,对原已有肾功能损害的肾病综合征患者，很难判断其肾组织的改变是否由本品所致。这就是为什么罕见关于“本品引起肾组织结构改变却不伴血清肌酐升高”的报告的原因。故应用本品超过一年的耐皮质激素的轻微变化型肾病患者，应考虑作肾脏活检。
9,暂无本品用于幼儿的资料。而环孢素非微乳化制剂用于该年龄组的资料亦有限，不过有报告显示，1岁以上的儿童接受标准剂量是安全的。一些儿科研究显示，儿童需要和可耐受的每公斤体重剂量较成人高。此外，应对严重肝功能失调患者的血清肌酐值(最好连同环孢素血浓度)作严密监测。必要时，作剂量调整。
环孢素非微乳化制剂与乳化型环孢素的转换
现有的资料表明，环孢素非微乳化制剂按1:1转换成乳化型环孢素软胶囊之后，全血中环孢素的最低浓度相似。但许多患者可能出现峰浓度(Cmax)升高以及药物暴露(AUC)增加。少数患者的这些变化更加明显并可能具有临床显著性。其变化量在很大程度上取决于原先使用环孢素非微乳化制剂时环孢素吸收的个体差异，已知环孢素非微乳化制剂的生物利用度具有很高的变异性。环孢素非微乳化制剂最低水平可变或给药剂量非常高的患者其环孢素的吸收可能较差或不一致(例如囊性纤维变性的患者、胆汁郁积或胆汁分泌差的肝移植患者、儿童或某些肾移植接受者)，这些患者在换成乳化型环孢素软胶囊时可能吸收良好。因此，这部分患者按1:1从环孢素非微乳化制剂转换成乳化型环孢素软胶囊之后其环孢素生物利用度的增加可能大于通常所看到的结果。因此，应根据其目标最低水平范围个体化降低乳化型环孢素软胶囊的给药剂量。
需要强调的是，与环孢素非微乳化制剂相比，乳化型环孢素软胶囊给药后其环孢素吸收的变异性较小，而环孢素最低浓度与暴露(AUC)之间的相关性更明显。这使得环孢素最低血药浓度成为一种更稳定和更可靠的治疗药物监测参数。
由于从环孢素非微乳化制剂换成乳化型环孢素软胶囊可能导致药物暴露的增加，因此必须对下列结果进行观察：
移植患者的乳化型环孢素软胶囊每日给药剂量应与以前使用的环孢素非微乳化制剂相同。在换成乳化型环孢素软胶囊后的最初4～7天内，应开始监测全血中环孢素最低浓度。此外，在转换后的前2个月期间里应对临床安全性参数(如血清肌酐和血压)进行监测。如果环孢素最低血药浓度超出治疗范围，和/或临床安全性参数变差，必须相应调整给药剂量。
进行非移植适应症治疗的患者其环孢素软胶囊每日给药剂量应与环孢素非微乳化制剂相同。在转换后的2、4和8周期间里应监测血清肌酐水平和血压。如果在1次以上的测定中血清肌酐水平，或者血压明显超过转换前水平或血清肌酐水平比环孢素非微乳化制剂治疗前增加30%以上，应降低给药剂量(见[注意事项])。如果发生意外毒性或环孢素无效，也应监测最低血药浓度。
口服环孢素产品的转换
从一种口服环孢素转换至另一种需谨慎，并在医生的指导下进行。换用新的口服环孢素必须监测血药浓度确保其能达到原口服环孢素时的水平。
3.用药指南
请参阅“一般须知”。
本品每天的用量，应该分两次口服(早上和晚上)。
打开胶囊铝箔包装时，可闻到特别的气味，属正常现象，并非胶囊发生任何问题。
胶囊应整体吞服(请参阅“一般须知”)。
其它资料
一般须知
准备服药前方可将胶囊从铝箔包装内取出。在某些病例(特别是体重轻的人)中，他们的全天总用量不能被精确地分成早、晚各一份，则采用下列方法：
早、晚给予不同的剂量
若上述方法不成功，则患者可能需转用口服液。
【不良反应】
安全性特征总结
在临床试验中观察到的且与环孢素治疗相关的主要不良反应包括肾功能不全、震颤、多毛症、高血压、腹泻、厌食、恶心和呕吐。
与环孢素治疗相关的许多不良反应均具有剂量依赖性且会对剂量减少做出反应。在多种适应症中，不良反应的总体范围基本相同；但是，其发生率和严重程度有所不同。由于移植后需要较高的初始剂量和更长的维持治疗，因此，其不良反应更加频繁，并且移植患者通常比治疗其他适应症的患者更严重。
在静脉给药中，已经观察到过敏性反应。
感染及侵染类疾病
接受免疫抑制剂治疗(包括环孢素和含环孢素的治疗方案)的患者发生感染(病毒、细菌、真菌、寄生虫)的风险增加。全身和局部感染均可发生。预先存在的感染也可加重，多瘤病毒感染的再激活可能会引起多瘤病毒相关性肾病(PVAN)或JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病(PML)。已报告过严重和/或死亡病例。
良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)
接受免疫抑制剂治疗(包括环孢素和含环孢素的治疗方案)的患者发生淋巴瘤或淋巴组织增殖性疾病及其他恶性肿瘤(尤其是皮肤肿瘤)的风险增加。恶性肿瘤的发生频率随着治疗强度和持续时间的增加而增大(见[注意事项])。一些恶性肿瘤可能具有致死性。但其在移植患者的发生率和分布与接受传统免疫抑制剂患者的相似。
急性和慢性中毒性肾损害
接受钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)疗法(包括环孢素和含环孢素的治疗方案)治疗的患者发生急性或慢性中毒性肾损害的风险增加。已有来自临床试验和环孢素上市后与用药相关的报告。急性中毒性肾损害的病例报告了离子动态平衡紊乱，如高钾血症、低镁血症和高尿酸血症，多数病例发生在治疗第一个月。报告了慢性形态学改变(包括小动脉玻璃样变性、肾小管萎缩、间质纤维化)的病例。
BK病毒性肾病曾见于接受免疫抑制剂，包括环孢素治疗的患者。此类感染可导致严重后果包括肾功能恶化和肾移植物失去功能。
下肢疼痛
已有与环孢素相关的下肢疼痛孤立病例报告。如文献所述，下肢疼痛已被注解为是钙调神经磷酸酶抑制剂引起的疼痛综合征(CIPS)的一部分。
临床试验的药物不良反应汇总表
按MedDRA系统器官分类列示了临床试验中的药物不良反应(表1)。每种系统器官分类内，按照频率(频率最高的反应排在第一位)排列药物不良反应。在每个频率组内，按严重性降序列示药物不良反应。此外，对于每个药物不良反应基于下述惯例(CIOMS Ⅲ)进行相应频率的分类：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100,＜1/10)；不常见(≥1/1,000,＜1/100)；罕见(≥1/10,000,＜1/1,000)；非常罕见(＜1/10,000)；不详(不可通过现有数据进行估计)。
表1.临床试验中的药物不良反应
* 根据上市后经验报告的不良事件，其中ADR的频率不详，因为缺乏一个真实的分母。
来自上市后经验的其他药物不良反应
下列药物不良反应来自乳化型环孢素软胶囊上市后自发报告和文献报道。由于其源自不确定人群量的自发报告，不能准确估算其发生频次。药物不良反应按MedDRA器官系统分类。每一器官系统类别中，按照严重程度由重到轻排序。
表2.自发报告和文献报道的药物不良反应(发生频次未知)
目前在接受环孢素治疗的患者中已经有关于肝毒性和肝伤害的征集的和自发报告，包括胆汁淤积、黄疸型肝炎和肝功能衰竭。大多数报告包括具有显著合并症、基础疾病和其他混淆因素(包括感染性并发症和具有潜在肝毒性的联合用药)的患者。在某些病例中，主要是移植患者中，已经报告了死亡病例。
儿科人群
临床研究已经包含了使用标准剂量环孢素且安全性特征与成人相当的1岁儿童。
在临床试验中观察到的且与环孢素治疗相关的主要不良反应包括肾功能不全、震颤、多毛症、高血压、腹泻、厌食、恶心和呕吐。
与环孢素治疗相关的许多不良反应均具有剂量依赖性且会对剂量减少做出反应。在多种适应症中，不良反应的总体范围基本相同；但是，其发生率和严重程度有所不同。由于移植后需要较高的初始剂量和更长的维持治疗，因此，其不良反应更加频繁，并且移植患者通常比治疗其他适应症的患者更严重。
在静脉给药中，已经观察到过敏性反应。
感染及侵染类疾病
接受免疫抑制剂治疗(包括环孢素和含环孢素的治疗方案)的患者发生感染(病毒、细菌、真菌、寄生虫)的风险增加。全身和局部感染均可发生。预先存在的感染也可加重，多瘤病毒感染的再激活可能会引起多瘤病毒相关性肾病(PVAN)或JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病(PML)。已报告过严重和/或死亡病例。
良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)
接受免疫抑制剂治疗(包括环孢素和含环孢素的治疗方案)的患者发生淋巴瘤或淋巴组织增殖性疾病及其他恶性肿瘤(尤其是皮肤肿瘤)的风险增加。恶性肿瘤的发生频率随着治疗强度和持续时间的增加而增大(见[注意事项])。一些恶性肿瘤可能具有致死性。但其在移植患者的发生率和分布与接受传统免疫抑制剂患者的相似。
急性和慢性中毒性肾损害
接受钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)疗法(包括环孢素和含环孢素的治疗方案)治疗的患者发生急性或慢性中毒性肾损害的风险增加。已有来自临床试验和环孢素上市后与用药相关的报告。急性中毒性肾损害的病例报告了离子动态平衡紊乱，如高钾血症、低镁血症和高尿酸血症，多数病例发生在治疗第一个月。报告了慢性形态学改变(包括小动脉玻璃样变性、肾小管萎缩、间质纤维化)的病例。
BK病毒性肾病曾见于接受免疫抑制剂，包括环孢素治疗的患者。此类感染可导致严重后果包括肾功能恶化和肾移植物失去功能。
下肢疼痛
已有与环孢素相关的下肢疼痛孤立病例报告。如文献所述，下肢疼痛已被注解为是钙调神经磷酸酶抑制剂引起的疼痛综合征(CIPS)的一部分。
临床试验的药物不良反应汇总表
按MedDRA系统器官分类列示了临床试验中的药物不良反应(表1)。每种系统器官分类内，按照频率(频率最高的反应排在第一位)排列药物不良反应。在每个频率组内，按严重性降序列示药物不良反应。此外，对于每个药物不良反应基于下述惯例(CIOMS Ⅲ)进行相应频率的分类：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100,＜1/10)；不常见(≥1/1,000,＜1/100)；罕见(≥1/10,000,＜1/1,000)；非常罕见(＜1/10,000)；不详(不可通过现有数据进行估计)。
表1.临床试验中的药物不良反应
| 血液及淋巴系统疾病 | |
| 常见 | 白细胞减少症 |
| 不常见 | 血小板减少症，贫血 |
| 罕见 | 溶血性尿毒症综合征，微血管性溶血性贫血 |
| 不详* | 血栓性微血管病，血栓性血小板减少性紫癜 |
| 代谢及营养类疾病 | |
| 非常常见 | 高脂血症，厌食 |
| 常见 | 高血糖，高尿酸血症，高钾血症，低镁血症 |
| 各类神经系统疾病 | |
| 非常常见 | 震颤，头痛 |
| 常见 | 惊厥，感觉异常 |
| 不常见 | 脑病，包括可逆性后部脑病综合征(PRES)；体征和症状，如惊厥、意识模糊、定向力障碍、反应速度降低、激动、失眠、视觉障碍、皮质盲、昏迷、局部麻痹以及小脑共济失调 |
| 罕见 | 运动性多神经病 |
| 非常罕见 | 视神经乳头水肿，包括视乳头水肿，可能伴有继发于良性颅内压增高的视觉损害 |
| 不详* | 偏头痛 |
| 血管类疾病 | |
| 非常常见 | 高血压 |
| 常见 | 潮红 |
| 胃肠系统疾病 | |
| 常见 | 恶心，呕吐，腹部不适/疼痛，腹泻，牙龈增生，消化性溃疡 |
| 罕见 | 胰腺炎 |
| 肝胆系统疾病 | |
| 常见 | 肝功能异常，肝毒性 |
| 不详* | 肝伤害，包括胆汁淤积、黄疸型肝炎和伴有死亡结局的肝衰竭 |
| 皮肤及皮下组织类疾病 | |
| 非常常见 | 多毛症 |
| 常见 | 痤疮，皮疹 |
| 不常见 | 过敏性皮疹 |
| 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 | |
| 常见 | 肌痛，肌肉痉挛 |
| 罕见 | 肌肉无力，肌病 |
| 不详* | 下肢疼痛 |
| 肾脏及泌尿系统疾病 | |
| 非常常见 | 肾功能障碍 |
| 生殖系统及乳腺疾病 | |
| 少见 | 月经紊乱，男性乳腺发育 |
| 全身性疾病及给药部位各种反应 | |
| 常见 | 发热、疲乏，水肿 |
| 不常见 | 体重增加 |
来自上市后经验的其他药物不良反应
下列药物不良反应来自乳化型环孢素软胶囊上市后自发报告和文献报道。由于其源自不确定人群量的自发报告，不能准确估算其发生频次。药物不良反应按MedDRA器官系统分类。每一器官系统类别中，按照严重程度由重到轻排序。
表2.自发报告和文献报道的药物不良反应(发生频次未知)
| 血液和淋巴系统病变 |
| 血栓性微血管病、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜、贫血、血小板减少症 |
| 代谢与营养性疾病 |
| 高脂血症、高尿酸血症、高血钾、低血镁 |
| 神经系统疾病 |
| 脑病，包括可逆性后部脑病综合症(PRES)、体征和症状如惊厥，意识模糊，定向障碍，反应性降低，激动，失眠，视觉障碍，皮质性盲，昏迷，轻瘫，小脑共济失调；视盘水肿包括视神经乳头水肿，继发于良性颅内压增高的可能视损伤；周围神经病变；偏头痛 |
| 胃肠系统疾病 |
| 急性胰腺炎 |
| 肝胆疾病 |
| 肝毒性和肝脏损伤包括胆汁淤积、黄疸；肝炎和肝衰竭(部分导致致死性结局) |
| 皮肤和皮下组织疾病 |
| 多毛 |
| 骨骼肌和结缔组织疾病 |
| 肌病、肌肉痉挛、肌痛、肌无力、下肢疼痛 |
| 生殖疾病和乳腺疾病 |
| 男子乳腺发育 |
| 全身性疾病和给药部位反应 |
| 疲劳、体重增加 |
儿科人群
临床研究已经包含了使用标准剂量环孢素且安全性特征与成人相当的1岁儿童。
【禁忌】 对本品中任何成份过敏者禁用。
禁与含贯叶连翘(圣约翰草)的药物联合用药。
禁与作为多药外排转运蛋白P-糖蛋白或有机阴离子转运蛋白(OATP)底物的药物和血浆浓度升高可以引起严重和/或危及生命事件的药物(例如，波生坦、达比加群酯和阿利吉仑)联合用药。
禁用于3岁以下儿童和18岁以下类风湿性关节炎的病人。
环孢素不能与他克莫司同时服用。
类风湿性关节炎患者
肾功能异常，患高血压未得到控制或患有恶性肿瘤的类风湿性关节炎患者禁用乳化型环孢素软胶囊。
银屑病患者
接受乳化型环孢素软胶囊治疗的银屑病患者不能联合采用PUVA或UVB疗法、甲氨喋呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用乳化型环孢素软胶囊。
禁与含贯叶连翘(圣约翰草)的药物联合用药。
禁与作为多药外排转运蛋白P-糖蛋白或有机阴离子转运蛋白(OATP)底物的药物和血浆浓度升高可以引起严重和/或危及生命事件的药物(例如，波生坦、达比加群酯和阿利吉仑)联合用药。
禁用于3岁以下儿童和18岁以下类风湿性关节炎的病人。
环孢素不能与他克莫司同时服用。
类风湿性关节炎患者
肾功能异常，患高血压未得到控制或患有恶性肿瘤的类风湿性关节炎患者禁用乳化型环孢素软胶囊。
银屑病患者
接受乳化型环孢素软胶囊治疗的银屑病患者不能联合采用PUVA或UVB疗法、甲氨喋呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用乳化型环孢素软胶囊。
【注意事项】
警示(参见黑框警告)
医疗监督
本品应由在免疫抑制治疗方面有经验的、并能进行充分随访(包括定期全项体检、血压测定和实验室安全性参数控制)的医师开具处方。接受药物治疗的移植患者应在有充分医疗条件的医院进行治疗。负责维持治疗的医生应该有患者随访必要的完整信息。
全部患者
环孢素可能引起肾毒性和肝脏毒性。风险会随环孢素剂量增加而增加。乳化型环孢素软胶囊治疗有可能导致肾功能不全，包括肾脏结构性损害，因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎(参见[注意事项])。
接受乳化型环孢素软胶囊治疗的患者需频繁监测血清肌酐。老年患者可能会因为年龄的原因出现肾功能减退，因此对他们的监测应当特别注意。如果患者监测不当，剂量没有得到适当的调整，环孢素治疗可能导致肾脏结构性损害，以及持续的肾功能不全。
乳化型环孢素软胶囊治疗过程中可能会出现血清肌酐和尿素氮(BUN)升高，提示肾小球滤过率下降。一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的发生频率和严重程度会随环孢素治疗的剂量和疗程而增加。如果不下调剂量或停药，血清肌酐很可能会进一步升高。
由于乳化型环孢素软胶囊与非乳化型环孢素软胶囊不具备生物等效性，按剂量1:1(mg/公斤/日)将乳化型环孢素软胶囊换成环孢素软胶囊可能会出现环孢素血液浓度下降。在乳化型环孢素软胶囊换非乳化型环孢素软胶囊的过程中应当加大监测力度以避免药量不足的情况出现。
肾脏、肝脏、心脏移植
肾毒性
环孢素在大剂量使用时可能引起肾毒性和肝脏毒性。环孢素治疗期间出现血清肌酐和BUN浓度增加的情况并不少见。肾移植患者出现上述指标的升高并不一定提示排异，在剂量调整之前必须对每名患者的病情进行全面分析。
根据以往环孢素口服液的用药经验，肾移植病例中环孢素相关肾毒性的发生率为25%，心脏移植病例中为38%，肝移植病例中为37%。轻度肾毒性通常出现于肾移植术后2-3个月，这时术前升高的BUN和肌酐不再回落，水平分别维持在35～45mg/dl和2.0～2.5mg/dl。通过下调环孢素剂量，这些指标会进一步下降。
在使用本品治疗的前几周里可能发生一种常见的和潜在严重的并发症，血清肌酐和尿素氮水平增加。这些功能变化呈剂量依赖性且是可逆的，通常随给药剂量降低而减退。在长期治疗期间，某些患者可能发生肾结构改变(如间质纤维化)，这种变化必须与肾移植患者因发生慢性排斥反应而引起的变化区分开。此类肾毒性通常会在环孢素剂量下调后消失。
虽然目前还未可靠区分肾脏排异和药物毒性的确切诊断标准，但是仍有一些参数可以提供有价值的诊断参考。需要指出的是，多达20%的患者可能会同时合并肾毒性和排异反应。
表3.肾毒性与排异反应列表
肾功能连续恶化和肾脏形态改变是环孢素相关肾病发生时的特征性表现。血清肌酐升高的移植受者在停止环孢素治疗后有5%～15%不会出现肌酐水平下降。这部分患者的肾脏活检可能会发现下列改变：肾小管空泡化、肾小管微钙化灶、肾小管周围毛细血管充血、小动脉病、条状间质纤维化伴肾小管萎缩。虽然这些形态学改变缺乏特异性，但是对于诊断环孢素相关的结构性肾毒性仍是必不可少的依据。
在环孢素相关肾病发病机理的研究方面，有作者称间质纤维化与环孢素累积剂量增加或持续的高谷浓度之间存在一定的关联。这一观点特别适用于移植术后6个月内的情况，因为这一期间剂量接近最高，肾脏受者体内的器官对于环孢素的毒性作用也最为敏感。导致这些患者发生间质纤维化的因素中还包括灌注时间、热缺血时间过长，以及急性毒性反应、急性和慢性排异等。间质纤维化的可逆性以及与肾功能的关系目前还不明确。据报道，小动脉病可在停用环孢素或降低剂量后逆转。
一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。
对于老年患者，应特别注意肾功能的监测。
当出现重度和持续排异反应，类固醇冲击和单克隆抗体补救治疗无法逆转排异反应时，可以考虑换用其他免疫抑制治疗，而不是过度增加乳化型环孢素剂量。
血管栓塞性微血管病
有时患者可能已经出现了由血小板减少和微血管病溶血性贫血组成的综合症，该综合症可以导致移植失败。血管病变的发生不一定伴有排异，但是通过铟111标记的血小板检查可以发现移植物内有大量血小板损耗。这一综合症的发病机理不清，也没有确切的处理方法。停用环孢素或下调剂量再加1)链激酶和肝素2)血浆置换之后，病情虽可缓解，但这离不开铟111标记血小板扫描对该病的早期发现。(参见不良反应)
高钾血症
偶有个别患者出现过严重的高血钾(有时合并高氯性代谢性酸中毒)。
环孢素可以增加高钾血症的风险，尤其是在肾功能不全患者中。当环孢菌素与保钾药物(如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)或含钾的药物共同给药时，以及在富钾饮食的患者中用药时，也应谨慎用药。在这些情况下，最好能控制钾的水平。
肝毒性
环孢素治疗的患者报告了肝毒性和肝损伤(包括胆汁淤积、黄疸、肝炎和肝衰竭)病例。大多数报告包括有明显的合并疾病、潜在疾病和其他混淆因素，包括感染并发症及同时使用可能有肝毒性药物。在一些病例，主要是器官移植患者中，报告了致死性结局(见不良反应，上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植)。要求对肝、肾功能参数进行密切监测。出现异常值时应降低给药剂量。老年人群(65岁或65岁以上)在老年患者中，应特别谨慎地监测其肾功能。
临床试验中，环孢素治疗患者报告了肝毒性，通常表现为肝酶和胆红素升高：环孢素相关肝脏毒性在肾移植病例中的发生率为4%，心脏移植病例中为7%，肝移植病例中为4%。肝脏毒性通常出现在剂量较高的环孢素治疗第1个月，表现为肝酶和胆红素升高。这些化验指标在剂量下调后常可下降。
淋巴瘤及其他恶性肿瘤
和使用其他免疫抑制剂的患者一样，接受环孢素治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤恶性肿瘤的风险会有所增加。医生应当提醒环孢素治疗患者避免过度暴露于紫外线环境，尤其是那些治疗银屑病或特应性皮炎的患者，避免接受过量的未经保护的阳光曝晒，并且不应接收紫外线B照射或PUVA光化学疗法的伴随治疗。风险增加的程度可能与免疫抑制的强度和时间长短有关，和具体使用哪种药物无关。考虑到免疫系统过度抑制带来的感染和恶性肿瘤风险增加危害，因此应当慎用多种免疫抑制剂联合治疗方案，这可能会引起淋巴组织增殖性疾病和实体器官肿瘤，其中一些已经有死亡报告。
严重感染
接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险升高，包括机会性感染。这些感染可导致严重的，有时是致命的结局(见黑框警告和不良反应)。在接受环孢素的患者中有发生潜在的多瘤病毒感染而可能导致多瘤病毒相关肾病(PVAN)的报告，尤其是BK病毒相关性肾病(BKVN)，或者JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)的报告。这些通常与过度的免疫抑制有关，同时应与使用免疫抑制剂相关的肾功能恶化和神经症状进行鉴别诊断。已有严重或致命的结果报告。应采取有效的预防和治疗策略，特别是对长期应用多种免疫抑制剂治疗的患者。
多瘤病毒感染
接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生机会性感染的风险升高，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重，有时甚至致命的结局。这些包括JC病毒相关进行性多灶性白质脑病(PML)和多瘤病毒相关肾病(PVAN)病例，特别是BK病毒感染引起的，这种病例曾在接受环孢素治疗的患者中观察到。
PVAN伴有严重的结局，包括肾功能恶化和移植肾失功(见不良反应/上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植)。患者监测可有助于检测出有PVAN风险的患者。
环孢素治疗的患者报告了PML病例。PML有时是致命的，常伴发偏瘫、淡漠、意识错乱、认知障碍和共济失调。PML的风险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫功能抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时应考虑PML，临床需要时应考虑请神经科医生会诊。
发生PML或PVAN的移植患者应考虑降低总体免疫抑制强度。
但是，降低免疫抑制强度可能会引起移植物的风险。
神经毒性
曾有成人和儿童患者在使用环孢素期间特别是与大剂量甲基强的松龙联合时发生惊厥的报告。
上市后报告和杂志文献上都报道过脑病。其表现包括意识障碍、惊厥、视觉障碍(可致盲)、丧失运动功能、运动障碍和精神疾病。许多病例的影像和病理诊断显示白质改变。许多病例都存在易患因素，如高血压、低镁血症、高胆固醇血症、大剂量皮质类固醇类药物、环孢素血药浓度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例报告都找到易患因素。环孢素停药后上述改变通常都会逆转，有些病例只需下调剂量即可观察到病情改善。从资料来看，肝移植患者比肾移植患者更容易发生脑病。环孢素诱导的神经毒性中还有一种较为罕见的表现就是继发于良性颅内高压的视盘水肿及视神经乳头水肿，视力可能会受到影响，该症在移植患者中的发生率高于其他适应症。
监测环孢素浓度
当本品用于移植患者时，常规监测环孢素血药浓度是一项重要的安全措施。在监测全血环孢素浓度时，优先使用特异性单克隆抗体(测量母体药物)；也可以使用高性能液相色谱(HPLC)法，该方法也可以测量母体化合物。如果使用血浆或血清，应该遵循标准的分离方案(时间和温度)。
在肝移植患者的初始监测中，应当使用特异性单克隆抗体，或使用特异性单克隆抗体和非特异性单克隆抗体进行同时测量，以确保给药剂量可以提供足够的免疫抑制作用。
在非移植患者中，建议不定期监测环孢素的血药浓度，例如，当本品与可能干扰环孢素药代动力学的药物共同给药时，或出现临床反应异常事件(例如，缺乏疗效或药物不耐受性增加，如肾功能不全)时。
必须记住，血液、血浆或血清中的环孢素浓度仅仅是引起患者临床状况的许多因素之一。因此，其结果仅应作为与其他临床和实验室参数相关剂量的参考。
高血压
在本品治疗过程中需要定期进行血压监测。如果发生高血压，则应制定适当的降压治疗方案。应优先考虑不会对环孢素药代动力学产生干扰的抗高血压药物，如依拉地平。
血脂升高
由于已有报告使用非乳化型环孢素可以引起血脂可逆性略微升高，因此，最好在治疗前和治疗后第一个月进行脂质测定。如果发现血脂增高，应当考虑限制食物中的脂肪摄入，如适用，可以减少剂量。
低镁血症
环孢素可以增强镁的清除。这会引起症状性低镁血症，尤其是在围移植期间。因此，建议在围移植期间控制血清镁的水平，特别是存在神经系统症状/体征时。如果认为有必要，应当予以镁补充治疗。
高尿酸血症
偶有个别患者出现过严重的高尿酸血症。在治疗高尿酸血症患者时，应谨慎用药。
减毒活疫苗
在环孢素治疗期间，接种疫苗可能会减效。应避免使用减毒活疫苗。
相互作用
在环孢素与通过抑制或诱导CYP3A4和/或P-糖蛋白而大幅度增加或减少环孢素血浆浓度的药物共同给药时，应谨慎观察。
当初始环孢素给药与可以提高环孢素浓度的活性药物或与具有肾毒性协同作用的药物共同使用时，应对患者的肾毒性进行监测。
应避免环孢素和他克莫司的合并用药。
环孢素可能增加同服的多药外排转运体P糖蛋白或有机阴离子转运蛋白(OATP)底物(如阿利吉仑、达比加群或波生坦)的血药浓度。不建议环孢素与阿利吉仑合用。应避免环孢素与达比加群或波生坦合用。根据这些相互作用的潜在临床影响而做出这些建议(参见[药物相互作用])。
环孢素可以增加HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)的暴露量。当与环孢素同时使用时，应减少他汀类药物的剂量，并应根据其自身的标签建议，尽量避免特定他汀类药物的合并用药。在出现肌病体征和症状的患者或存在可以诱发重度肾损伤危险因素(包括肾衰、继发性横纹肌溶解症)的患者中，需要暂时停止或中止他汀类药物治疗。
环孢素和乐卡地平伴随给药后，乐卡地平的AUC会增加三倍，环孢素的AUC会增加21%。因此，应避免环孢素和乐卡地平同时联合给药。乐卡地平给药3小时后进行环孢素给药没有引起乐卡地平AUC的任何变化，但是，环孢素的AUC增加了27%。因此，该联合给药应当谨慎使用，两种药物给药之间至少应保留3个小时的间隔。
特殊辅料：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油
本品含羟基硬脂酸聚乙二醇甘油，其可能会导致胃不适和腹泻。
特殊辅料：乙醇
本品含18.8%(体积)的乙醇。剂量为500mg的环孢素软胶囊含798mg乙醇，相当于近20ml的啤酒(5%)或8.3ml的白酒(12%)。这对酒精敏感患者可能是有害的，因此，在妊娠或哺乳女性、出现肝疾病或癫痫的患者中用药，或者在该药用于儿童时应予以考虑。
特殊辅料：山梨醇
由于存在山梨醇，对于具有果糖不耐受的罕见遗传性问题的患者不应服用此药。
非移植适应症的其他注意事项
肾功能损害(肾脏损害程度允许的肾病综合征患者除外)、无法控制性高血压、无法控制的感染或任何种类的恶性肿瘤患者均不应接受环孢素治疗。
在治疗开始前，应通过至少两项eGFR测定对肾功能进行可靠的基线评估。在整个治疗过程中，必须经常对肾功能进行评估，以便进行剂量调整。
内源性葡萄膜炎的其他注意事项
由于乳化型环孢素软胶囊能损害肾功能，因此必须经常评估肾功能，如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上，应降低本品给药剂量25%～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%，应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。
乳化型环孢素软胶囊使用时应该注意有神经系统损害的白塞病(Behcet’s)综合症患者。在这类患者中应该仔细监测其神经系统病变状态。
乳化型环孢素软胶囊用于治疗儿童内源性葡萄膜炎的经验有限。
肾病综合征的其他注意事项
由于乳化型环孢素软胶囊能损害肾功能，因此必须经常评估肾功能，如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上，应降低本品给药剂量25%～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%，应考虑进一步降低剂量。基线肾功能异常的患者应开始使用2.5mg/kg/天的剂量进行治疗，并要密切监测。
某些患者因发生与肾病综合征本身有关肾功能改变可能很难检测出由本品引起的肾功能障碍。这解释了为什么极少数病例发生了与本品有关的肾结构改变而血清肌酐水平却没有升高。对于类固醇依赖性的微小病变型肾病、且使用本品治疗1年以上的患者应考虑进行肾组织活检。
偶尔有报道称，肾病综合征患者使用免疫抑制剂(包括环孢素注射液)治疗发生了恶性肿瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。
类风湿性关节炎的其他注意事项
由于乳化型环孢素软胶囊能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少两次测定确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前3个月期间里每周以及之后每月1次监测血清肌酐水平。治疗6个月后，依据疾病的稳定状况、合并用药及伴随疾病每4～8周测定血清肌酐水平。当增加本品给药剂量或与非甾体抗炎药伴随治疗或增加非甾体抗炎药给药剂量时必须增加检查次数。
如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上，应降低本品给药剂量。如果血清肌酐增加50%，给药剂量必须降低50%。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。
如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制，也可终止该药物治疗。
像其它长期免疫抑制(包括环孢素)治疗一样，必须考虑到发生淋巴细胞增生性疾病风险增加。本品与甲氨喋呤合并用药要特别谨慎。
银屑病的其他注意事项
由于乳化型环孢素软胶囊能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少两次测定确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前3个月里每周监测血清肌酐水平。此后，如果血清肌酐水平保持稳定，应每隔1个月进行测定。如果在1次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高30%以上，应降低本品给药剂量25%～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%，应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。
如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制，也建议终止乳化型环孢素软胶囊治疗。
老年患者只有在出现银屑病伤残时应进行治疗，应对肾功能进行特别监测。
乳化型环孢素软胶囊用于治疗儿童银屑病的经验有限。
已报道，使用环孢素治疗的银屑病患者与使用传统免疫抑制治疗的那些患者类似，均有恶性肿瘤发生(特别是皮肤癌)。因此在乳化型环孢素软胶囊开始治疗前，非银屑病典型征兆，但疑为恶性或恶化前的皮肤损害应进行组织活检。有恶性或恶化前皮肤改变的患者，如果没有其它成功治疗的选择，只有对这种皮肤损害进行适当的治疗后才能使用乳化型环孢素软胶囊治疗。
使用非乳化型环孢素软胶囊治疗的银屑病患者中曾有几例发生了淋巴细胞增生性疾病。立即停药是有效的。
使用乳化型环孢素软胶囊治疗的患者不应同时接受紫外线B段照射或PUVA光化疗。
异位性皮炎的其他注意事项
由于乳化型环孢素软胶囊能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少两次测定确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前3个月每两周监测血清肌酐水平。此后，如果血清肌酐水平保持稳定，应每隔1个月进行测定。如果在1次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高30%以上，必须降低本品给药剂量25%～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%，应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。
如果在使用乳化型环孢素软胶囊治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制，也建议终止本品治疗。
迄今为止，异位性皮炎的患儿使用乳化型环孢素软胶囊治疗的经验仍然有限，因此不推荐在这一患者群中使用该药。
老年患者只有在出现异位性皮炎伤残时应进行治疗，应对肾功能进行特别监测。
良性淋巴结病通常与异位性皮炎的发生有关，并会自发地或随疾病改善而消退。应对因使用环孢素治疗而出现的淋巴结病进行定期监测。作为一种预防措施，应对疾病有改善但仍持续存在的淋巴结病进行活检以确保没有淋巴瘤。
在开始使用乳化型环孢素软胶囊治疗之前应清除活动的单纯性疱疹感染，但如果疱疹是在治疗期间发生的，则不必停药，除非感染是严重的。
发生金黄色葡萄球菌皮肤感染并非乳化型环孢素软胶囊治疗的绝对禁忌，但应使用适当的抗菌药进行控制。应避免使用已知可增加环孢素血药浓度的口服红霉素(见[药物相互作用])，如果没有替代药品，建议密切监测环孢素血药浓度、肾功能及其副作用。
鉴于可能发生皮肤癌，使用本品治疗的患者应避免过度的无保护阳光照射，且不应同时接受紫外线B段照射或PUVA光化疗。
非移植适应症的儿科用药
除肾病综合征的治疗外，目前没有足够的有关环孢素的经验。在16岁以下儿童中，不推荐其用于肾病综合征以外的非移植适应症。
对驾车和使用机器能力的影响
尚没有关于使用本品对驾车和使用机器能力影响的资料。
医疗监督
本品应由在免疫抑制治疗方面有经验的、并能进行充分随访(包括定期全项体检、血压测定和实验室安全性参数控制)的医师开具处方。接受药物治疗的移植患者应在有充分医疗条件的医院进行治疗。负责维持治疗的医生应该有患者随访必要的完整信息。
全部患者
环孢素可能引起肾毒性和肝脏毒性。风险会随环孢素剂量增加而增加。乳化型环孢素软胶囊治疗有可能导致肾功能不全，包括肾脏结构性损害，因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎(参见[注意事项])。
接受乳化型环孢素软胶囊治疗的患者需频繁监测血清肌酐。老年患者可能会因为年龄的原因出现肾功能减退，因此对他们的监测应当特别注意。如果患者监测不当，剂量没有得到适当的调整，环孢素治疗可能导致肾脏结构性损害，以及持续的肾功能不全。
乳化型环孢素软胶囊治疗过程中可能会出现血清肌酐和尿素氮(BUN)升高，提示肾小球滤过率下降。一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的发生频率和严重程度会随环孢素治疗的剂量和疗程而增加。如果不下调剂量或停药，血清肌酐很可能会进一步升高。
由于乳化型环孢素软胶囊与非乳化型环孢素软胶囊不具备生物等效性，按剂量1:1(mg/公斤/日)将乳化型环孢素软胶囊换成环孢素软胶囊可能会出现环孢素血液浓度下降。在乳化型环孢素软胶囊换非乳化型环孢素软胶囊的过程中应当加大监测力度以避免药量不足的情况出现。
肾脏、肝脏、心脏移植
肾毒性
环孢素在大剂量使用时可能引起肾毒性和肝脏毒性。环孢素治疗期间出现血清肌酐和BUN浓度增加的情况并不少见。肾移植患者出现上述指标的升高并不一定提示排异，在剂量调整之前必须对每名患者的病情进行全面分析。
根据以往环孢素口服液的用药经验，肾移植病例中环孢素相关肾毒性的发生率为25%，心脏移植病例中为38%，肝移植病例中为37%。轻度肾毒性通常出现于肾移植术后2-3个月，这时术前升高的BUN和肌酐不再回落，水平分别维持在35～45mg/dl和2.0～2.5mg/dl。通过下调环孢素剂量，这些指标会进一步下降。
在使用本品治疗的前几周里可能发生一种常见的和潜在严重的并发症，血清肌酐和尿素氮水平增加。这些功能变化呈剂量依赖性且是可逆的，通常随给药剂量降低而减退。在长期治疗期间，某些患者可能发生肾结构改变(如间质纤维化)，这种变化必须与肾移植患者因发生慢性排斥反应而引起的变化区分开。此类肾毒性通常会在环孢素剂量下调后消失。
虽然目前还未可靠区分肾脏排异和药物毒性的确切诊断标准，但是仍有一些参数可以提供有价值的诊断参考。需要指出的是，多达20%的患者可能会同时合并肾毒性和排异反应。
表3.肾毒性与排异反应列表
| 肾毒性与排异 | |||
| 参数 | 肾毒性 | 排异 | |
| 病史 | 供者年龄＞50岁或患有低血压 肾脏保存时间过长 吻合时间过长 合并使用具有肾毒性药物 | 抗供者免疫应答 再移植患者 | |
| 临床 | 常于术后＞6周发生b 首次无功能时间延长(急性肾小管坏死) | 常于术后＜4周发生b 发热＞37.5℃ 体重增加＞0.5kg 移植物肿大、压痛 日尿量减少＞500mL(或50%) | |
| 实验室 | 环孢素A(CyA)血清谷浓度＞200ng/mL Cr缓慢升高(＜0.15mg/dl/日)a Cr坪台超出基线值比例＜25% BUN/Cr≥20 | CyA血清谷浓度＜150ng/mL Cr快速升高(＞0.3mg/dl/日)a Cr超出基线值比例＞25% BUN/Cr＜20 | |
| 活检 | 小动脉病(中膜肥厚a、透明变性、结节状沉积物、内膜增厚、内皮空泡化、进行性瘢痕形成) 肾小管萎缩、大小均匀的空泡、孤立性钙化灶 轻微水肿 轻度局灶性浸润c 弥漫性间质纤维化，常呈条纹状 | 血管内膜炎c(增生、动脉内膜炎b、坏死、硬化) 小管炎伴RBCb和WBCb管型，散在不规则空泡 间质水肿c和出血b 弥漫性中、重度单个核细胞浸润d 肾小球炎(单个核细胞)c | |
| 穿刺细胞学 | CyA沉积于肾小管和内皮细胞 肾小管细胞可见细小均匀的空泡 | 单核吞噬细胞、巨噬细胞、淋巴母细胞和活化T细胞形成的炎性浸润 这些细胞大量表达HLA-DR抗原 | |
| 尿液细胞学 | 带有空泡和颗粒的肾小管细胞 | 尿沉渣中变性的肾小管细胞、浆细胞和淋巴细胞>20% | |
| 测压 超声检查 | 囊内压＜40mmHgb 移植物横截面体积不变 | 囊内压＞40mmHgb 移植物横截面体积增加 前后径≥横径 | |
| 磁共振成像 | 正常影像 | 肾皮髓质交接不清、肿胀肾实质信号强度接近腰肌、肾门部脂肪消失 | |
| 放射性核素扫描 | 正常或大部分灌注减少 肾小管功能下降幅度(131I-hippuran)＞灌注减少幅度(99mTc DTPA) | 片状动脉血流 灌注减少幅度＞肾小管功能下降幅度 铟111标记的血小板或胶体Tc-99m摄入增加 | |
| 治疗 | 下调环孢素剂量有效 | 加大类固醇类药物剂量或抗淋巴细胞球蛋白治疗有效 | |
| ap＜0.05,bp＜0.01,cp＜0.001,dp＜0.0001 | |||
在环孢素相关肾病发病机理的研究方面，有作者称间质纤维化与环孢素累积剂量增加或持续的高谷浓度之间存在一定的关联。这一观点特别适用于移植术后6个月内的情况，因为这一期间剂量接近最高，肾脏受者体内的器官对于环孢素的毒性作用也最为敏感。导致这些患者发生间质纤维化的因素中还包括灌注时间、热缺血时间过长，以及急性毒性反应、急性和慢性排异等。间质纤维化的可逆性以及与肾功能的关系目前还不明确。据报道，小动脉病可在停用环孢素或降低剂量后逆转。
一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。
对于老年患者，应特别注意肾功能的监测。
当出现重度和持续排异反应，类固醇冲击和单克隆抗体补救治疗无法逆转排异反应时，可以考虑换用其他免疫抑制治疗，而不是过度增加乳化型环孢素剂量。
血管栓塞性微血管病
有时患者可能已经出现了由血小板减少和微血管病溶血性贫血组成的综合症，该综合症可以导致移植失败。血管病变的发生不一定伴有排异，但是通过铟111标记的血小板检查可以发现移植物内有大量血小板损耗。这一综合症的发病机理不清，也没有确切的处理方法。停用环孢素或下调剂量再加1)链激酶和肝素2)血浆置换之后，病情虽可缓解，但这离不开铟111标记血小板扫描对该病的早期发现。(参见不良反应)
高钾血症
偶有个别患者出现过严重的高血钾(有时合并高氯性代谢性酸中毒)。
环孢素可以增加高钾血症的风险，尤其是在肾功能不全患者中。当环孢菌素与保钾药物(如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)或含钾的药物共同给药时，以及在富钾饮食的患者中用药时，也应谨慎用药。在这些情况下，最好能控制钾的水平。
肝毒性
环孢素治疗的患者报告了肝毒性和肝损伤(包括胆汁淤积、黄疸、肝炎和肝衰竭)病例。大多数报告包括有明显的合并疾病、潜在疾病和其他混淆因素，包括感染并发症及同时使用可能有肝毒性药物。在一些病例，主要是器官移植患者中，报告了致死性结局(见不良反应，上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植)。要求对肝、肾功能参数进行密切监测。出现异常值时应降低给药剂量。老年人群(65岁或65岁以上)在老年患者中，应特别谨慎地监测其肾功能。
临床试验中，环孢素治疗患者报告了肝毒性，通常表现为肝酶和胆红素升高：环孢素相关肝脏毒性在肾移植病例中的发生率为4%，心脏移植病例中为7%，肝移植病例中为4%。肝脏毒性通常出现在剂量较高的环孢素治疗第1个月，表现为肝酶和胆红素升高。这些化验指标在剂量下调后常可下降。
淋巴瘤及其他恶性肿瘤
和使用其他免疫抑制剂的患者一样，接受环孢素治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤恶性肿瘤的风险会有所增加。医生应当提醒环孢素治疗患者避免过度暴露于紫外线环境，尤其是那些治疗银屑病或特应性皮炎的患者，避免接受过量的未经保护的阳光曝晒，并且不应接收紫外线B照射或PUVA光化学疗法的伴随治疗。风险增加的程度可能与免疫抑制的强度和时间长短有关，和具体使用哪种药物无关。考虑到免疫系统过度抑制带来的感染和恶性肿瘤风险增加危害，因此应当慎用多种免疫抑制剂联合治疗方案，这可能会引起淋巴组织增殖性疾病和实体器官肿瘤，其中一些已经有死亡报告。
严重感染
接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险升高，包括机会性感染。这些感染可导致严重的，有时是致命的结局(见黑框警告和不良反应)。在接受环孢素的患者中有发生潜在的多瘤病毒感染而可能导致多瘤病毒相关肾病(PVAN)的报告，尤其是BK病毒相关性肾病(BKVN)，或者JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病(PML)的报告。这些通常与过度的免疫抑制有关，同时应与使用免疫抑制剂相关的肾功能恶化和神经症状进行鉴别诊断。已有严重或致命的结果报告。应采取有效的预防和治疗策略，特别是对长期应用多种免疫抑制剂治疗的患者。
多瘤病毒感染
接受包括环孢素在内的免疫抑制剂治疗的患者发生机会性感染的风险升高，包括多瘤病毒感染。移植患者的多瘤病毒感染可能产生严重，有时甚至致命的结局。这些包括JC病毒相关进行性多灶性白质脑病(PML)和多瘤病毒相关肾病(PVAN)病例，特别是BK病毒感染引起的，这种病例曾在接受环孢素治疗的患者中观察到。
PVAN伴有严重的结局，包括肾功能恶化和移植肾失功(见不良反应/上市后经验，肾脏、肝脏和心脏移植)。患者监测可有助于检测出有PVAN风险的患者。
环孢素治疗的患者报告了PML病例。PML有时是致命的，常伴发偏瘫、淡漠、意识错乱、认知障碍和共济失调。PML的风险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能受损。对于免疫功能抑制的患者，医生在对报告神经症状的患者进行鉴别诊断时应考虑PML，临床需要时应考虑请神经科医生会诊。
发生PML或PVAN的移植患者应考虑降低总体免疫抑制强度。
但是，降低免疫抑制强度可能会引起移植物的风险。
神经毒性
曾有成人和儿童患者在使用环孢素期间特别是与大剂量甲基强的松龙联合时发生惊厥的报告。
上市后报告和杂志文献上都报道过脑病。其表现包括意识障碍、惊厥、视觉障碍(可致盲)、丧失运动功能、运动障碍和精神疾病。许多病例的影像和病理诊断显示白质改变。许多病例都存在易患因素，如高血压、低镁血症、高胆固醇血症、大剂量皮质类固醇类药物、环孢素血药浓度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例报告都找到易患因素。环孢素停药后上述改变通常都会逆转，有些病例只需下调剂量即可观察到病情改善。从资料来看，肝移植患者比肾移植患者更容易发生脑病。环孢素诱导的神经毒性中还有一种较为罕见的表现就是继发于良性颅内高压的视盘水肿及视神经乳头水肿，视力可能会受到影响，该症在移植患者中的发生率高于其他适应症。
监测环孢素浓度
当本品用于移植患者时，常规监测环孢素血药浓度是一项重要的安全措施。在监测全血环孢素浓度时，优先使用特异性单克隆抗体(测量母体药物)；也可以使用高性能液相色谱(HPLC)法，该方法也可以测量母体化合物。如果使用血浆或血清，应该遵循标准的分离方案(时间和温度)。
在肝移植患者的初始监测中，应当使用特异性单克隆抗体，或使用特异性单克隆抗体和非特异性单克隆抗体进行同时测量，以确保给药剂量可以提供足够的免疫抑制作用。
在非移植患者中，建议不定期监测环孢素的血药浓度，例如，当本品与可能干扰环孢素药代动力学的药物共同给药时，或出现临床反应异常事件(例如，缺乏疗效或药物不耐受性增加，如肾功能不全)时。
必须记住，血液、血浆或血清中的环孢素浓度仅仅是引起患者临床状况的许多因素之一。因此，其结果仅应作为与其他临床和实验室参数相关剂量的参考。
高血压
在本品治疗过程中需要定期进行血压监测。如果发生高血压，则应制定适当的降压治疗方案。应优先考虑不会对环孢素药代动力学产生干扰的抗高血压药物，如依拉地平。
血脂升高
由于已有报告使用非乳化型环孢素可以引起血脂可逆性略微升高，因此，最好在治疗前和治疗后第一个月进行脂质测定。如果发现血脂增高，应当考虑限制食物中的脂肪摄入，如适用，可以减少剂量。
低镁血症
环孢素可以增强镁的清除。这会引起症状性低镁血症，尤其是在围移植期间。因此，建议在围移植期间控制血清镁的水平，特别是存在神经系统症状/体征时。如果认为有必要，应当予以镁补充治疗。
高尿酸血症
偶有个别患者出现过严重的高尿酸血症。在治疗高尿酸血症患者时，应谨慎用药。
减毒活疫苗
在环孢素治疗期间，接种疫苗可能会减效。应避免使用减毒活疫苗。
相互作用
在环孢素与通过抑制或诱导CYP3A4和/或P-糖蛋白而大幅度增加或减少环孢素血浆浓度的药物共同给药时，应谨慎观察。
当初始环孢素给药与可以提高环孢素浓度的活性药物或与具有肾毒性协同作用的药物共同使用时，应对患者的肾毒性进行监测。
应避免环孢素和他克莫司的合并用药。
环孢素可能增加同服的多药外排转运体P糖蛋白或有机阴离子转运蛋白(OATP)底物(如阿利吉仑、达比加群或波生坦)的血药浓度。不建议环孢素与阿利吉仑合用。应避免环孢素与达比加群或波生坦合用。根据这些相互作用的潜在临床影响而做出这些建议(参见[药物相互作用])。
环孢素可以增加HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)的暴露量。当与环孢素同时使用时，应减少他汀类药物的剂量，并应根据其自身的标签建议，尽量避免特定他汀类药物的合并用药。在出现肌病体征和症状的患者或存在可以诱发重度肾损伤危险因素(包括肾衰、继发性横纹肌溶解症)的患者中，需要暂时停止或中止他汀类药物治疗。
环孢素和乐卡地平伴随给药后，乐卡地平的AUC会增加三倍，环孢素的AUC会增加21%。因此，应避免环孢素和乐卡地平同时联合给药。乐卡地平给药3小时后进行环孢素给药没有引起乐卡地平AUC的任何变化，但是，环孢素的AUC增加了27%。因此，该联合给药应当谨慎使用，两种药物给药之间至少应保留3个小时的间隔。
特殊辅料：羟基硬脂酸聚乙二醇甘油
本品含羟基硬脂酸聚乙二醇甘油，其可能会导致胃不适和腹泻。
特殊辅料：乙醇
本品含18.8%(体积)的乙醇。剂量为500mg的环孢素软胶囊含798mg乙醇，相当于近20ml的啤酒(5%)或8.3ml的白酒(12%)。这对酒精敏感患者可能是有害的，因此，在妊娠或哺乳女性、出现肝疾病或癫痫的患者中用药，或者在该药用于儿童时应予以考虑。
特殊辅料：山梨醇
由于存在山梨醇，对于具有果糖不耐受的罕见遗传性问题的患者不应服用此药。
非移植适应症的其他注意事项
肾功能损害(肾脏损害程度允许的肾病综合征患者除外)、无法控制性高血压、无法控制的感染或任何种类的恶性肿瘤患者均不应接受环孢素治疗。
在治疗开始前，应通过至少两项eGFR测定对肾功能进行可靠的基线评估。在整个治疗过程中，必须经常对肾功能进行评估，以便进行剂量调整。
内源性葡萄膜炎的其他注意事项
由于乳化型环孢素软胶囊能损害肾功能，因此必须经常评估肾功能，如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上，应降低本品给药剂量25%～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%，应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。
乳化型环孢素软胶囊使用时应该注意有神经系统损害的白塞病(Behcet’s)综合症患者。在这类患者中应该仔细监测其神经系统病变状态。
乳化型环孢素软胶囊用于治疗儿童内源性葡萄膜炎的经验有限。
肾病综合征的其他注意事项
由于乳化型环孢素软胶囊能损害肾功能，因此必须经常评估肾功能，如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上，应降低本品给药剂量25%～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%，应考虑进一步降低剂量。基线肾功能异常的患者应开始使用2.5mg/kg/天的剂量进行治疗，并要密切监测。
某些患者因发生与肾病综合征本身有关肾功能改变可能很难检测出由本品引起的肾功能障碍。这解释了为什么极少数病例发生了与本品有关的肾结构改变而血清肌酐水平却没有升高。对于类固醇依赖性的微小病变型肾病、且使用本品治疗1年以上的患者应考虑进行肾组织活检。
偶尔有报道称，肾病综合征患者使用免疫抑制剂(包括环孢素注射液)治疗发生了恶性肿瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。
类风湿性关节炎的其他注意事项
由于乳化型环孢素软胶囊能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少两次测定确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前3个月期间里每周以及之后每月1次监测血清肌酐水平。治疗6个月后，依据疾病的稳定状况、合并用药及伴随疾病每4～8周测定血清肌酐水平。当增加本品给药剂量或与非甾体抗炎药伴随治疗或增加非甾体抗炎药给药剂量时必须增加检查次数。
如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30%以上，应降低本品给药剂量。如果血清肌酐增加50%，给药剂量必须降低50%。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。
如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制，也可终止该药物治疗。
像其它长期免疫抑制(包括环孢素)治疗一样，必须考虑到发生淋巴细胞增生性疾病风险增加。本品与甲氨喋呤合并用药要特别谨慎。
银屑病的其他注意事项
由于乳化型环孢素软胶囊能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少两次测定确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前3个月里每周监测血清肌酐水平。此后，如果血清肌酐水平保持稳定，应每隔1个月进行测定。如果在1次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高30%以上，应降低本品给药剂量25%～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%，应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。
如果在使用本品治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制，也建议终止乳化型环孢素软胶囊治疗。
老年患者只有在出现银屑病伤残时应进行治疗，应对肾功能进行特别监测。
乳化型环孢素软胶囊用于治疗儿童银屑病的经验有限。
已报道，使用环孢素治疗的银屑病患者与使用传统免疫抑制治疗的那些患者类似，均有恶性肿瘤发生(特别是皮肤癌)。因此在乳化型环孢素软胶囊开始治疗前，非银屑病典型征兆，但疑为恶性或恶化前的皮肤损害应进行组织活检。有恶性或恶化前皮肤改变的患者，如果没有其它成功治疗的选择，只有对这种皮肤损害进行适当的治疗后才能使用乳化型环孢素软胶囊治疗。
使用非乳化型环孢素软胶囊治疗的银屑病患者中曾有几例发生了淋巴细胞增生性疾病。立即停药是有效的。
使用乳化型环孢素软胶囊治疗的患者不应同时接受紫外线B段照射或PUVA光化疗。
异位性皮炎的其他注意事项
由于乳化型环孢素软胶囊能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少两次测定确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前3个月每两周监测血清肌酐水平。此后，如果血清肌酐水平保持稳定，应每隔1个月进行测定。如果在1次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高30%以上，必须降低本品给药剂量25%～50%。如果血清肌酐增加超过基线值的50%，应考虑进一步降低剂量。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低，应终止本品治疗。
如果在使用乳化型环孢素软胶囊治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗控制，也建议终止本品治疗。
迄今为止，异位性皮炎的患儿使用乳化型环孢素软胶囊治疗的经验仍然有限，因此不推荐在这一患者群中使用该药。
老年患者只有在出现异位性皮炎伤残时应进行治疗，应对肾功能进行特别监测。
良性淋巴结病通常与异位性皮炎的发生有关，并会自发地或随疾病改善而消退。应对因使用环孢素治疗而出现的淋巴结病进行定期监测。作为一种预防措施，应对疾病有改善但仍持续存在的淋巴结病进行活检以确保没有淋巴瘤。
在开始使用乳化型环孢素软胶囊治疗之前应清除活动的单纯性疱疹感染，但如果疱疹是在治疗期间发生的，则不必停药，除非感染是严重的。
发生金黄色葡萄球菌皮肤感染并非乳化型环孢素软胶囊治疗的绝对禁忌，但应使用适当的抗菌药进行控制。应避免使用已知可增加环孢素血药浓度的口服红霉素(见[药物相互作用])，如果没有替代药品，建议密切监测环孢素血药浓度、肾功能及其副作用。
鉴于可能发生皮肤癌，使用本品治疗的患者应避免过度的无保护阳光照射，且不应同时接受紫外线B段照射或PUVA光化疗。
非移植适应症的儿科用药
除肾病综合征的治疗外，目前没有足够的有关环孢素的经验。在16岁以下儿童中，不推荐其用于肾病综合征以外的非移植适应症。
对驾车和使用机器能力的影响
尚没有关于使用本品对驾车和使用机器能力影响的资料。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期
动物试验证明对大鼠和家兔有生殖毒性(见[药理毒理])。
有适量的数据是关于在怀孕的患者中使用乳化型环孢素的。正在使用免疫抑制剂治疗的怀孕移植受者早产的风险增加。正在使用免疫抑制剂(包括环孢素和含环孢素的联合治疗方案)治疗的孕妇移植患者早产(＜37周)的风险增加。
目前可获得的有限的从胎儿至大约7岁儿童暴露于环孢素的临床观察数据来看，这些儿童的肾功能和血压正常。
由于没有足够的孕妇的数据，因此，怀孕期间不应使用环孢素，除非能证明对母体的利益大于对胎儿潜在的风险。孕妇亦应考虑乳化型环孢素软胶囊乙醇含量的影响。
哺乳期
环孢素可排入母乳。对乳化型环孢素软胶囊乙醇含量的影响亦应给予考虑。因此正在接受环孢素治疗的哺乳期妇女不应授乳。环孢素可能造成哺乳新生儿/婴儿严重药物不良反应，应根据药物对于母亲的重要性决定停止哺乳或停止用药。
生育力
乳化型环孢素软胶囊对人体生育力影响的数据有限。对雄性和雌性大鼠的研究表明环孢素对生育力没有影响。
动物试验证明对大鼠和家兔有生殖毒性(见[药理毒理])。
有适量的数据是关于在怀孕的患者中使用乳化型环孢素的。正在使用免疫抑制剂治疗的怀孕移植受者早产的风险增加。正在使用免疫抑制剂(包括环孢素和含环孢素的联合治疗方案)治疗的孕妇移植患者早产(＜37周)的风险增加。
目前可获得的有限的从胎儿至大约7岁儿童暴露于环孢素的临床观察数据来看，这些儿童的肾功能和血压正常。
由于没有足够的孕妇的数据，因此，怀孕期间不应使用环孢素，除非能证明对母体的利益大于对胎儿潜在的风险。孕妇亦应考虑乳化型环孢素软胶囊乙醇含量的影响。
哺乳期
环孢素可排入母乳。对乳化型环孢素软胶囊乙醇含量的影响亦应给予考虑。因此正在接受环孢素治疗的哺乳期妇女不应授乳。环孢素可能造成哺乳新生儿/婴儿严重药物不良反应，应根据药物对于母亲的重要性决定停止哺乳或停止用药。
生育力
乳化型环孢素软胶囊对人体生育力影响的数据有限。对雄性和雌性大鼠的研究表明环孢素对生育力没有影响。
【儿童用药】 儿童患者使用环孢素治疗的经验仍然有限。但1岁以上儿童按标准剂量给予非乳化型环孢素后未出现特殊问题。在几项试验中，患儿按体重所需要的和能耐受的非乳化型环孢素剂量要高于成人。
除肾病综合征外，不建议患有其他非移植适应症的儿童患者使用乳化型环孢素软胶囊。
除肾病综合征外，不建议患有其他非移植适应症的儿童患者使用乳化型环孢素软胶囊。
【老年用药】 老年患者的乳化型环孢素软胶囊用药经验有限，但按推荐的剂量用药后尚未报告有特殊的问题。
在口服使用环孢素治疗类风湿性关节炎的临床试验中，17.5%的患者³65岁。这些患者在治疗期间更易出现收缩期高血压，且其血清肌酐水平在治疗后3～4个月更易发生比基线值升高³50%。
在用乳化型环孢素软胶囊治疗移植和银屑病患者的临床试验中没有包括足够数量的年龄³65岁，旨在确定与年轻受试者反应差别的受试者。其它报道的临床经验亦未显示老年患者与年轻患者之间存在反应差别。通常，对老年患者的剂量选择应谨慎，通常一般应从给药剂量范围的低端开始给药，因为老年患者更容易出现肝、肾或心功能下降及伴随疾病或其它药物治疗的情况。
在口服使用环孢素治疗类风湿性关节炎的临床试验中，17.5%的患者³65岁。这些患者在治疗期间更易出现收缩期高血压，且其血清肌酐水平在治疗后3～4个月更易发生比基线值升高³50%。
在用乳化型环孢素软胶囊治疗移植和银屑病患者的临床试验中没有包括足够数量的年龄³65岁，旨在确定与年轻受试者反应差别的受试者。其它报道的临床经验亦未显示老年患者与年轻患者之间存在反应差别。通常，对老年患者的剂量选择应谨慎，通常一般应从给药剂量范围的低端开始给药，因为老年患者更容易出现肝、肾或心功能下降及伴随疾病或其它药物治疗的情况。
【药物相互作用】
食物相互作用
已报道，与葡萄柚汁同时服用可增加环孢素的生物利用度。
药物相互作用
A. 药物和其他物质对环孢素药代动力学和/或安全性的影响
下文所列举药物与环孢素之间的相互作用已经非常明确。此外，合并使用非甾体类抗炎药物，特别是脱水时可能促进肾功能不全的发生。
已知有多种药物会增加或降低血浆或全血环孢素浓度，通常是通过抑制或诱导参与环孢素代谢的酶类实现，尤其是CYP3A4。
环孢素是CYP3A4、多药外排转运蛋白P-糖蛋白和有机阴离子转运蛋白(OATP)的一种抑制剂，并可能使作为这种酶和/或转运蛋白底物的共同用药的血浆浓度出现增加。
已知可以降低或增加环孢素的生物利用度的药物：在移植患者中，频繁测定环孢素浓度以及环孢素剂量调整(如有必要)均为必需，特别是在联合给药药物的启用或停用期间。在非移植患者中，血药浓度和临床效果之间的关系尚不十分明确。如果与已知可以增加环孢素浓度的药物进行合并用药，频繁评估肾功能以及仔细监测与环孢素相关的不良反应可能比血药浓度的测定更适合。
1.增加中毒性肾损害风险的联合用药
当环孢素连同其他具有肾毒性协同作用的活性药物一起使用时，应谨慎用药，应对患者的肾功能进行密切监测。如果发生肾功能显著障碍，则共同给药的药物的剂量应减少或考虑替代治疗。
可能造成肾功能不全的药物
以CYP3A4为代表的CYP 3A同工酶广泛参与环孢素代谢，环孢素还是多药外排泵P-糖蛋白的底物。已知多种药物能通过抑制或诱导CYP3A4和(或)P-糖蛋白转运体来提高或降低血浆或全血中的环孢素浓度。奥利司他等药物能抑制环孢素的吸收，应当避免合用。当和这些药物合用时，应当监测环孢素的血药浓度，并进行适当调整乳化型环孢素软胶囊剂量(参见血药浓度监测)。
2.降低环孢素浓度的药物/膳食补充剂
预计CYP3A4和/或P-糖蛋白的所有诱导剂均会降低环孢素浓度。降低环孢素浓度的药物举例：
贯叶连翘提取物：有报道称环孢素和草本类膳食补充剂贯叶连翘提取物之间能发生严重的药物相互作用。该相互作用可使环孢素血药浓度显著下降至亚治疗水平，并导致移植器官排异和移植物失功。
利福布汀：已知利福布汀对其他经细胞色素P-450系统代谢的药物有代谢促进作用。利福布汀和环孢素之间的药物相互作用尚缺乏研究。在合用这两种药物时应当谨慎。
利福平：可以诱导环孢素的肠道和肝脏代谢。在合并给药期间，环孢素的剂量可能需增加3至5倍。
奥曲肽：可以减少环孢素的口服吸收，有必要将环孢素的剂量增加50%或转换为静脉内给药。
3.可以增加环孢素浓度的药物
CYP3A4和/或P-糖蛋白的所有抑制剂均可以引起环孢素浓度的增加。举例：
大环内酯类抗生素：红霉素可以使环孢素的暴露量增加至原来的4-7倍，有时会引起中毒性肾损害。已报告克拉霉素可以使环孢素的暴露量加倍。阿奇霉素可以使环孢素浓度增加20%左右。
唑类抗生素：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑可以使环孢素的暴露量增加一倍以上。
维拉帕米可以使血液中环孢素的浓度增加至原来的2到3倍。
与替拉瑞韦共同给药可以引起环孢素剂量标准化暴露量(AUC)增加至原来的约4.64倍。
胺碘酮可以大幅度增加血浆环孢素的浓度，同时增加血清肌酐水平。这种相互作用可以在胺碘酮停用后很长时间内发生，因为其半衰期非常长(约50天)。
已经报告，达那唑可以使环孢素的血浓度增加约50%。
地尔硫卓(剂量为90mg/d)可以使环孢素的血浆浓度增加量达50%。
伊马替尼可以使环孢素的暴露量和Cmax增加约20%。
HIV蛋白酶抑制剂：HIV蛋白酶抑制药(如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)已知能抑制细胞色素P-450 3A，因此可能会使环孢素浓度增加，不过严格的药物相互作用研究尚未开展。在合用这些药物时应当谨慎。
葡萄柚汁：葡萄柚和葡萄柚汁会影响代谢，提高环孢素血药浓度，须忌食。
食物相互作用
已经报告，伴随摄入葡萄柚和葡萄柚汁可以提高环孢素的生物利用度。
B. 环孢素对其他药物或物质的药代动力学和/或安全性的影响
环孢素是CYP3A4、多药外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和有机阴离子转运蛋白(OATP)的一种抑制剂。环孢素与作为CYP3A4、P-gp和OATP底物的药物共同给药可以提高作为这种酶和/或转运蛋白底物的联合用药的血浆浓度。
环孢素可能会使地高辛、秋水仙素、泼尼松龙、HMG-CoA还原酶抑制物(他汀类药物)和瑞格列奈、NSAIDs、西罗莫司、依托泊苷、阿利吉仑、波生坦或达比加群的清除率下降。更多信息和具体建议可查阅其他药物的说明书。医生在仔细评估效益和风险后才能决定是否联合给予环孢素和其他药物或物质。
达比加群：与达比加群合并用药时，因环孢素的P-糖蛋白抑制活性，环孢素会导致达比加群的血浆浓度水平升高(参见[注意事项])。达比加群的治疗指数很窄，血浆浓度水平升高会引起出血风险增加。应避免环孢素与达比加群合用。
地高辛：数例服用地高辛的患者在环孢素用药后数日内即出现了重度洋地黄中毒。如果地高辛与环孢素同时给药，应监测地高辛的血清浓度。
秋水仙碱：还有报告称，环孢素可增强秋水仙碱的毒性作用，如肌病和神经病变等，患者有肾功能不全时毒性更为明显。合并给予环孢素和秋水仙碱会造成秋水仙碱血浆浓度显著升高。如果秋水仙碱与环孢素合用，建议降低秋水仙碱的剂量。
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)：从文献和上市后搜集的肌肉毒性病例来看，肌肉毒性包括肌痛、肌无力、肌炎、横纹肌溶解，与环孢素合并使用的药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，与氟伐他汀合用时引起肌肉毒性的病例较为罕见。当这些他汀类药物与环孢素合用时，应当按照说明书要求下调他汀类药物剂量。出现肌病体征和症状的患者，以及存在某些危险因素可能引起继发于横纹肌溶解的重度肾损害如肾衰竭的患者，应当暂停或中止他汀类药物治疗。
瑞格列奈：环孢素可使瑞格列奈的血浆浓度升高，从而增加低血糖发生风险。12例健康男性受试者间隔12小时两次口服环孢素胶囊100mg，在环孢素首次服药后13小时服用瑞格列奈片剂0.25mg(0.5mg规格半片)1次，结果瑞格列奈的平均Cmax和AUC分别升高1.8倍(范围：0.6-3.7倍)和2.4倍(范围1.2-5.3倍)。环孢素和瑞格列奈合并用药患者应当密切监测血糖水平。
阿利吉仑：阿利吉仑是p-糖蛋白和CYP3A4的底物，环孢素能改变阿利吉仑的药代动力学。在14名合并给予单剂量环孢素(200mg)和低剂量阿利吉仑(75mg)的健康受试者中，与仅使用阿利吉仑相比，阿利吉仑的平均Cmax升高约2.5倍(90% CI：1.96-3.17)，平均AUC升高约4.3倍(90% CI：3.52-5.21)。阿利吉仑与环孢素合并给药延长了阿利吉仑的消除半衰期(26小时vs 43-45小时)以及Tmax(0.5小时 vs 1.5-2.0小时)。环孢素的平均AUC和Cmax与文献报告值相当。合并给予环孢素和阿利吉仑也造成不良事件的数量和/或强度升高，主要是头痛、热潮红、恶心、呕吐和嗜睡。不建议合并给予环孢素和阿利吉仑。
保钾利尿剂：环孢素不得与保钾利尿剂合用，以免出现高钾血症。同样，患者在使用保钾类药物(如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂)、含钾药物或富含钾的饮食，须慎用环孢素。当必须合用时，建议对钾浓度进行控制。
与非甾体类抗炎药(NSAID)的药物相互作用：类风湿性关节炎患者在合用环孢素和非甾体类抗炎药物时，应当密切观察临床病情，严密监测血清肌酐浓度(参见警告)。有报道称，环孢素与萘普生及舒林酸都能发生药效学相互作用，如果合用可导致肾功能减退，这一点已得到了99mTc-二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和(对氨基马尿酸)PAH清除率试验的证实。
虽然与双氯芬酸合用不影响环孢素的血药浓度，已经发现，双氯芬酸和环孢素合并用药可以引起双氯芬酸的生物利用度出现显著增加以及可逆性肾功能障碍的可能后果。双氯芬酸的生物利用度的增加最可能是由其高首过效应的降低引起的。如果具有较低首过效应的NSAID(例如，乙酰水杨酸)与环孢素一起给药，预计其生物利用度不会出现增加。因此双氯芬酸的剂量应当取治疗范围的下限。
与甲氨喋呤的药物相互作用：初步研究结果显示，类风湿性关节炎患者(N=20)同时使用接受甲氨喋呤和环孢素治疗，甲氨喋呤浓度(AUC)上升约30%，其代谢物7-羟基甲氨喋呤浓度(AUC)下降约80%。这一药物相互作用的临床意义尚不清楚。环孢素浓度无明显变化(N=6)。
西罗莫司：西罗莫司与全剂量环孢素的合并用药研究观察到血清肌酐升高。这一作用在环孢素剂量下调后常可逆转。环孢素和西罗莫司同时给药后，西罗莫司的血药浓度显著升高。为了避免西罗莫司浓度过度升高，建议环孢素给药后间隔4小时再使用西罗莫司。
硝苯地平：硝苯地平与环孢素同时给药，报告常发生牙龈增生。
甲基强的松龙：高剂量甲基强的松龙与环孢素合并给药报告发生惊厥。
其他免疫抑制药物和物质：银屑病患者在接受其他免疫抑制剂或放疗(包括PUVA和UVB)治疗时，不得合并使用环孢素，以免出现过度免疫抑制。
乐卡地平：当环孢素与乐卡地平联合给药时，建议谨慎用药。
达比加群酯：并不推荐与达比加群酯伴随给药，因为环孢素具有P-gp抑制活性。
波生坦：波生坦和环孢素在健康志愿者中联合给药可以使波生坦的暴露量增加至若干倍，并使环孢素的暴露量降低35%。不建议环孢素与波生坦联合给药。
安贝生坦：安贝生坦和环孢素在健康志愿者中多剂量给药可以引起安贝生坦的暴露量增加至原来的约2倍，而环孢素的暴露量则出现轻微升高(约10%)。
蒽环类抗生素：在蒽环类抗生素和非常高剂量环孢素联合静脉给药的肿瘤患者中，可以观察到蒽环类抗生素(如多柔比星、米托蒽醌、柔红霉素)的暴露量出现显著增加。
表4.常用的他汀类药物与环孢素的暴露量变化总结
C. 环孢素对活疫苗效果的影响
在环孢素治疗期间，疫苗接种可能会减效，应避免使用减毒活疫苗。
D.儿科人群
仅在成人中进行了相互作用研究。
已报道，与葡萄柚汁同时服用可增加环孢素的生物利用度。
药物相互作用
A. 药物和其他物质对环孢素药代动力学和/或安全性的影响
下文所列举药物与环孢素之间的相互作用已经非常明确。此外，合并使用非甾体类抗炎药物，特别是脱水时可能促进肾功能不全的发生。
已知有多种药物会增加或降低血浆或全血环孢素浓度，通常是通过抑制或诱导参与环孢素代谢的酶类实现，尤其是CYP3A4。
环孢素是CYP3A4、多药外排转运蛋白P-糖蛋白和有机阴离子转运蛋白(OATP)的一种抑制剂，并可能使作为这种酶和/或转运蛋白底物的共同用药的血浆浓度出现增加。
已知可以降低或增加环孢素的生物利用度的药物：在移植患者中，频繁测定环孢素浓度以及环孢素剂量调整(如有必要)均为必需，特别是在联合给药药物的启用或停用期间。在非移植患者中，血药浓度和临床效果之间的关系尚不十分明确。如果与已知可以增加环孢素浓度的药物进行合并用药，频繁评估肾功能以及仔细监测与环孢素相关的不良反应可能比血药浓度的测定更适合。
1.增加中毒性肾损害风险的联合用药
当环孢素连同其他具有肾毒性协同作用的活性药物一起使用时，应谨慎用药，应对患者的肾功能进行密切监测。如果发生肾功能显著障碍，则共同给药的药物的剂量应减少或考虑替代治疗。
可能造成肾功能不全的药物
| 抗生素 | 抗肿瘤药 | 抗真菌药 | 抗炎药 | 胃肠病药 | 免疫抑制剂 | 其他药物 |
| 环丙沙星 庆大霉素 妥布霉素 万古霉素 两性霉素B 甲氧苄啶加磺胺甲基硫噻唑 | 美法仑 | 两性霉素B 酮康唑 | 阿扎丙宗 秋水仙素 双氯芬酸 萘普生 舒林酸 | 西咪替丁 雷尼替丁 | 他克莫司 | 纤维酸衍生物 (如苯扎贝特、非诺贝特) 甲氨喋呤 |
2.降低环孢素浓度的药物/膳食补充剂
预计CYP3A4和/或P-糖蛋白的所有诱导剂均会降低环孢素浓度。降低环孢素浓度的药物举例：
| 抗生素 | 抗惊厥药 | 其他药物/膳食补充剂 | |
| 萘夫西林 甲哌力复霉素 磺胺二甲嘧啶 | 卡马西平 奥卡西平 苯巴比妥 苯妥英 | 波生坦 奥曲肽 奥利司他 苯磺唑酮 特比萘芬 噻氯匹定 | 苯磺唑 普罗布考 贯叶连翘提取物 |
利福布汀：已知利福布汀对其他经细胞色素P-450系统代谢的药物有代谢促进作用。利福布汀和环孢素之间的药物相互作用尚缺乏研究。在合用这两种药物时应当谨慎。
利福平：可以诱导环孢素的肠道和肝脏代谢。在合并给药期间，环孢素的剂量可能需增加3至5倍。
奥曲肽：可以减少环孢素的口服吸收，有必要将环孢素的剂量增加50%或转换为静脉内给药。
3.可以增加环孢素浓度的药物
CYP3A4和/或P-糖蛋白的所有抑制剂均可以引起环孢素浓度的增加。举例：
| 钙离子通道阻滞剂 | 抗真菌药 | 抗生素 | 糖皮质激素 | 其他药物 |
| 地尔硫卓 尼卡地平 维拉帕米 | 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 伏立康唑 | 阿奇霉素 克拉霉素 红霉素 喹奴普丁/达福普丁 | 甲基强的松龙 | 别嘌醇 胺碘酮 溴隐亭 秋水仙素 达那唑 伊马替尼 甲氧氯普胺 萘法唑酮 口服避孕药 胃复安 胆酸及其衍生物 蛋白酶抑制剂 奈法唑酮 |
唑类抗生素：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑可以使环孢素的暴露量增加一倍以上。
维拉帕米可以使血液中环孢素的浓度增加至原来的2到3倍。
与替拉瑞韦共同给药可以引起环孢素剂量标准化暴露量(AUC)增加至原来的约4.64倍。
胺碘酮可以大幅度增加血浆环孢素的浓度，同时增加血清肌酐水平。这种相互作用可以在胺碘酮停用后很长时间内发生，因为其半衰期非常长(约50天)。
已经报告，达那唑可以使环孢素的血浓度增加约50%。
地尔硫卓(剂量为90mg/d)可以使环孢素的血浆浓度增加量达50%。
伊马替尼可以使环孢素的暴露量和Cmax增加约20%。
HIV蛋白酶抑制剂：HIV蛋白酶抑制药(如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)已知能抑制细胞色素P-450 3A，因此可能会使环孢素浓度增加，不过严格的药物相互作用研究尚未开展。在合用这些药物时应当谨慎。
葡萄柚汁：葡萄柚和葡萄柚汁会影响代谢，提高环孢素血药浓度，须忌食。
食物相互作用
已经报告，伴随摄入葡萄柚和葡萄柚汁可以提高环孢素的生物利用度。
B. 环孢素对其他药物或物质的药代动力学和/或安全性的影响
环孢素是CYP3A4、多药外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和有机阴离子转运蛋白(OATP)的一种抑制剂。环孢素与作为CYP3A4、P-gp和OATP底物的药物共同给药可以提高作为这种酶和/或转运蛋白底物的联合用药的血浆浓度。
环孢素可能会使地高辛、秋水仙素、泼尼松龙、HMG-CoA还原酶抑制物(他汀类药物)和瑞格列奈、NSAIDs、西罗莫司、依托泊苷、阿利吉仑、波生坦或达比加群的清除率下降。更多信息和具体建议可查阅其他药物的说明书。医生在仔细评估效益和风险后才能决定是否联合给予环孢素和其他药物或物质。
达比加群：与达比加群合并用药时，因环孢素的P-糖蛋白抑制活性，环孢素会导致达比加群的血浆浓度水平升高(参见[注意事项])。达比加群的治疗指数很窄，血浆浓度水平升高会引起出血风险增加。应避免环孢素与达比加群合用。
地高辛：数例服用地高辛的患者在环孢素用药后数日内即出现了重度洋地黄中毒。如果地高辛与环孢素同时给药，应监测地高辛的血清浓度。
秋水仙碱：还有报告称，环孢素可增强秋水仙碱的毒性作用，如肌病和神经病变等，患者有肾功能不全时毒性更为明显。合并给予环孢素和秋水仙碱会造成秋水仙碱血浆浓度显著升高。如果秋水仙碱与环孢素合用，建议降低秋水仙碱的剂量。
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)：从文献和上市后搜集的肌肉毒性病例来看，肌肉毒性包括肌痛、肌无力、肌炎、横纹肌溶解，与环孢素合并使用的药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，与氟伐他汀合用时引起肌肉毒性的病例较为罕见。当这些他汀类药物与环孢素合用时，应当按照说明书要求下调他汀类药物剂量。出现肌病体征和症状的患者，以及存在某些危险因素可能引起继发于横纹肌溶解的重度肾损害如肾衰竭的患者，应当暂停或中止他汀类药物治疗。
瑞格列奈：环孢素可使瑞格列奈的血浆浓度升高，从而增加低血糖发生风险。12例健康男性受试者间隔12小时两次口服环孢素胶囊100mg，在环孢素首次服药后13小时服用瑞格列奈片剂0.25mg(0.5mg规格半片)1次，结果瑞格列奈的平均Cmax和AUC分别升高1.8倍(范围：0.6-3.7倍)和2.4倍(范围1.2-5.3倍)。环孢素和瑞格列奈合并用药患者应当密切监测血糖水平。
阿利吉仑：阿利吉仑是p-糖蛋白和CYP3A4的底物，环孢素能改变阿利吉仑的药代动力学。在14名合并给予单剂量环孢素(200mg)和低剂量阿利吉仑(75mg)的健康受试者中，与仅使用阿利吉仑相比，阿利吉仑的平均Cmax升高约2.5倍(90% CI：1.96-3.17)，平均AUC升高约4.3倍(90% CI：3.52-5.21)。阿利吉仑与环孢素合并给药延长了阿利吉仑的消除半衰期(26小时vs 43-45小时)以及Tmax(0.5小时 vs 1.5-2.0小时)。环孢素的平均AUC和Cmax与文献报告值相当。合并给予环孢素和阿利吉仑也造成不良事件的数量和/或强度升高，主要是头痛、热潮红、恶心、呕吐和嗜睡。不建议合并给予环孢素和阿利吉仑。
保钾利尿剂：环孢素不得与保钾利尿剂合用，以免出现高钾血症。同样，患者在使用保钾类药物(如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂)、含钾药物或富含钾的饮食，须慎用环孢素。当必须合用时，建议对钾浓度进行控制。
与非甾体类抗炎药(NSAID)的药物相互作用：类风湿性关节炎患者在合用环孢素和非甾体类抗炎药物时，应当密切观察临床病情，严密监测血清肌酐浓度(参见警告)。有报道称，环孢素与萘普生及舒林酸都能发生药效学相互作用，如果合用可导致肾功能减退，这一点已得到了99mTc-二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和(对氨基马尿酸)PAH清除率试验的证实。
虽然与双氯芬酸合用不影响环孢素的血药浓度，已经发现，双氯芬酸和环孢素合并用药可以引起双氯芬酸的生物利用度出现显著增加以及可逆性肾功能障碍的可能后果。双氯芬酸的生物利用度的增加最可能是由其高首过效应的降低引起的。如果具有较低首过效应的NSAID(例如，乙酰水杨酸)与环孢素一起给药，预计其生物利用度不会出现增加。因此双氯芬酸的剂量应当取治疗范围的下限。
与甲氨喋呤的药物相互作用：初步研究结果显示，类风湿性关节炎患者(N=20)同时使用接受甲氨喋呤和环孢素治疗，甲氨喋呤浓度(AUC)上升约30%，其代谢物7-羟基甲氨喋呤浓度(AUC)下降约80%。这一药物相互作用的临床意义尚不清楚。环孢素浓度无明显变化(N=6)。
西罗莫司：西罗莫司与全剂量环孢素的合并用药研究观察到血清肌酐升高。这一作用在环孢素剂量下调后常可逆转。环孢素和西罗莫司同时给药后，西罗莫司的血药浓度显著升高。为了避免西罗莫司浓度过度升高，建议环孢素给药后间隔4小时再使用西罗莫司。
硝苯地平：硝苯地平与环孢素同时给药，报告常发生牙龈增生。
甲基强的松龙：高剂量甲基强的松龙与环孢素合并给药报告发生惊厥。
其他免疫抑制药物和物质：银屑病患者在接受其他免疫抑制剂或放疗(包括PUVA和UVB)治疗时，不得合并使用环孢素，以免出现过度免疫抑制。
乐卡地平：当环孢素与乐卡地平联合给药时，建议谨慎用药。
达比加群酯：并不推荐与达比加群酯伴随给药，因为环孢素具有P-gp抑制活性。
波生坦：波生坦和环孢素在健康志愿者中联合给药可以使波生坦的暴露量增加至若干倍，并使环孢素的暴露量降低35%。不建议环孢素与波生坦联合给药。
安贝生坦：安贝生坦和环孢素在健康志愿者中多剂量给药可以引起安贝生坦的暴露量增加至原来的约2倍，而环孢素的暴露量则出现轻微升高(约10%)。
蒽环类抗生素：在蒽环类抗生素和非常高剂量环孢素联合静脉给药的肿瘤患者中，可以观察到蒽环类抗生素(如多柔比星、米托蒽醌、柔红霉素)的暴露量出现显著增加。
表4.常用的他汀类药物与环孢素的暴露量变化总结
| 他汀类药物 | 可用剂量 | 环孢素暴露量的倍数变化 |
| 阿托伐他汀 | 10-80mg | 8-10 |
| 辛伐他汀 | 10-80mg | 6-8 |
| 氟伐他汀 | 20-80mg | 2-4 |
| 洛伐他汀 | 20-40mg | 5-8 |
| 普伐他汀 | 20-80mg | 5-10 |
| 瑞舒伐他汀 | 5-40mg | 5-10 |
| 匹伐他汀 | 1-4mg | 4-6 |
在环孢素治疗期间，疫苗接种可能会减效，应避免使用减毒活疫苗。
D.儿科人群
仅在成人中进行了相互作用研究。
【药物过量】 环孢素在小鼠中经口给药的LD50为2329mg/kg，大鼠中为1480mg/kg，兔中＞1000mg/kg。在小鼠中静脉给药的LD50为148mg/kg，大鼠中为104mg/kg，兔中为46mg/kg。
症状
与环孢素急性过量有关的经验有限。口服剂量达10克(约150mg/kg)环孢素是可以耐受的，伴有相对较小的临床后果，如呕吐、嗜睡、头痛、心动过速以及在少数患者中出现的中重度可逆性肾功能损害。但是，已有报告称，在早产儿中意外肠外过量使用环孢素后出现了严重的中毒症状。
治疗
在所有用药过量病例中，应遵循一般支持措施并采用对症治疗。口服摄入后的最初几个小时内，强迫呕吐和洗胃可能是有价值的。环孢素不能通过进行大量的透析清除，也不能由活性炭血液灌流加以清除。
症状
与环孢素急性过量有关的经验有限。口服剂量达10克(约150mg/kg)环孢素是可以耐受的，伴有相对较小的临床后果，如呕吐、嗜睡、头痛、心动过速以及在少数患者中出现的中重度可逆性肾功能损害。但是，已有报告称，在早产儿中意外肠外过量使用环孢素后出现了严重的中毒症状。
治疗
在所有用药过量病例中，应遵循一般支持措施并采用对症治疗。口服摄入后的最初几个小时内，强迫呕吐和洗胃可能是有价值的。环孢素不能通过进行大量的透析清除，也不能由活性炭血液灌流加以清除。
【药理毒理】 环孢素为一新型的T淋巴细胞调节剂，是含有11个氨基酸的亲脂环多肽，是一种强效的免疫抑制剂。环孢素能特异性地抑制辅助T淋巴细胞的活性，但并不抑制T淋巴细胞，反而促进其增殖。环孢素抑制B淋巴细胞的活性，选择性的抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2(T细胞生长因子，TCGF)的产生和释放；亦能抑制单核、吞噬细胞所分泌的白细胞介素-1。环孢素还通过阻断细胞生长周期，使静止的淋巴细胞停留在G0或G1期，抑制抗原激活的T细胞释放淋巴因子。在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用。能抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排斥的作用。
本品不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。所以，环孢素具有独特的免疫抑制作用，被证明是预防和治疗移植排斥反应的首选药物。
动物实验证明：环孢素能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠和肺脏移植的存活期。环孢素能抑制细胞介导反应的发生，包括同种异体移植物引起的免疫反应、迟发型皮肤超敏反应、实验性过敏性脑脊髓膜炎、弗氏佐剂关节炎(Freund’s adjuvant arthritis)、移植物抗宿主疾病及T-细胞依赖性抗体的产生。研究表明，环孢素对淋巴细胞的作用具有特异性和可逆性。
与细胞抑制剂不同的是：本品并不抑制造血干细胞，亦不影响巨噬细胞的功能。应用环孢素的患者比使用其它细胞免疫抑制剂的患者感染发生率低。本品已成功地应用于临床实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗移植术后排斥反应以及GVHD。对于经其他免疫抑制剂治疗无效的自身免疫性疾病，给予本品治疗后能够获得良好的效果。
本品不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。所以，环孢素具有独特的免疫抑制作用，被证明是预防和治疗移植排斥反应的首选药物。
动物实验证明：环孢素能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠和肺脏移植的存活期。环孢素能抑制细胞介导反应的发生，包括同种异体移植物引起的免疫反应、迟发型皮肤超敏反应、实验性过敏性脑脊髓膜炎、弗氏佐剂关节炎(Freund’s adjuvant arthritis)、移植物抗宿主疾病及T-细胞依赖性抗体的产生。研究表明，环孢素对淋巴细胞的作用具有特异性和可逆性。
与细胞抑制剂不同的是：本品并不抑制造血干细胞，亦不影响巨噬细胞的功能。应用环孢素的患者比使用其它细胞免疫抑制剂的患者感染发生率低。本品已成功地应用于临床实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗移植术后排斥反应以及GVHD。对于经其他免疫抑制剂治疗无效的自身免疫性疾病，给予本品治疗后能够获得良好的效果。
【药代动力学】
吸收
在口服环孢素后，1-2小时内可达到峰值血药浓度。环孢素给药后，环孢素的绝对口服生物利用度为20-50%。当环孢素伴随高脂肪膳食给药时，可以观察到AUC和Cmax降低约13和33%。环孢素的给药剂量和暴露量(AUC)之间的关系在治疗剂量范围内呈线性。AUC和Cmax的受试者间和受试者内变异约为10-20%。环孢素溶液和软胶囊具有生物等效性。
与环孢素相比，微乳化环孢素给药可以使Cmax升高59%，生物利用度升高约29%。现有数据显示，在将环孢素按照1:1的比例切换为微乳化环孢素后，环孢素的全血谷浓度具有可比性，并且，保持在所需的治疗范围内。微乳化环孢素给药可以改善环孢素暴露量(AUCB)的剂量线性关系。它可以产生更一致的吸收特性，且受伴随食物摄入或昼夜节律的影响比环孢素更小。
分布
环孢素广泛分布于血管外，平均表观分布容积为3.5l/kg。在血液中，33-47%存在于血浆中，4-9%存在于淋巴细胞中，5-12%存在于粒细胞中，41-58%存在于红细胞中。在血浆中，大约有90%与蛋白质结合，主要为脂蛋白。
代谢
环孢素可以被广泛代谢，大约会产生15种代谢产物。代谢主要发生在肝脏，经细胞色素P450 3A4(CYP3A4)途径完成，代谢的主要途径包括发生在分子不同位置的单-和二羟基化以及N-去甲基化。到目前为止确定的所有代谢产物包含母体化合物的完整肽结构；一些具有弱免疫抑制活性(高达原形药物的十分之一)。
排泄
主要通过胆道排出，仅口服剂量的6%随尿液排出；仅0.1%通过尿液以母体化合物的原形排出。
报告的环孢素的终末半衰期数据差异较大，取决于采用的测定方式和目标人群。终末半衰期范围从健康志愿者的6.3小时到重度肝病患者的20.4小时。肾移植患者的消除半衰期约为11个小时，范围为4到25个小时。
特殊人群
肾功能损害
在一项晚期肾衰竭患者中的研究显示，以4小时静脉输注3.5mg/kg，全血平均峰值水平为1,800ng/mL(范围1,536～2,331ng/mL)。平均分布体积(Vdss)为3.49L/kg，全身清除率(CL)为0.369L/hr/kg。该清除率为肾功能正常患者全身清除率(0.56L/hr/kg)的三分之二。肾功能损害对环孢素的清除没有显著影响。
肝功能损害
在肝损伤患者中可能观察到环孢素的暴露量出现约2到3倍的增加。在活检证实为肝硬化的重度肝病患者中进行的一项研究显示，其终末半衰期为20.4小时(范围为10.8到48.0小时)，而健康受试者为7.4到11.0个小时。
儿科人群
接受环孢素给药的儿童患者的药代动力学数据非常有限。在15名年龄为3岁-16岁的肾移植患者中，静脉给药后环孢素的全血清除率为10.6±3.7ml/min/kg(测定法：Cyclo-trac特异性RIA)。在对7名年龄为2岁-16岁的肾移植患者进行的一项研究中，环孢素清除率从9.8到15.5ml/min/kg不等。在9名年龄为0.65岁-6岁的肝移植患者中，清除率为9.3±5.4ml/min/kg(测定法：HPLC)。与成人移植人群相比，儿科患者口服环孢素制剂之间的生物利用度差异与在成人患者中观察到的结果是相当的。
已证明在儿童中，乳化型环孢素软胶囊的生物学利用度高于非乳化型环孢素。在7名年龄为1.4～10岁的首次肝移植患者中，乳化型环孢素软胶囊的绝对生物利用度为43%(范围为30%～68%)，而对于相同个体非乳化型环孢素的绝对生物利用度为28%(范围为17%-42%)。
1 在每个给药间期测定AUC
2 检测方法：Cycto-trac特异性单克隆放免法
3 检测方法：TDx特异性单克隆荧光免疫偏振法
老年人
将健康老年志愿者(N=18，平均年龄为69岁)和类风湿性关节炎老年患者(N=16，平均年龄为68岁)单剂次给药的数据与青年成人志愿者(N=16，平均年龄为26岁)单剂次给药数据进行比较，结果显示药代动力学参数无显著差异。
在口服环孢素后，1-2小时内可达到峰值血药浓度。环孢素给药后，环孢素的绝对口服生物利用度为20-50%。当环孢素伴随高脂肪膳食给药时，可以观察到AUC和Cmax降低约13和33%。环孢素的给药剂量和暴露量(AUC)之间的关系在治疗剂量范围内呈线性。AUC和Cmax的受试者间和受试者内变异约为10-20%。环孢素溶液和软胶囊具有生物等效性。
与环孢素相比，微乳化环孢素给药可以使Cmax升高59%，生物利用度升高约29%。现有数据显示，在将环孢素按照1:1的比例切换为微乳化环孢素后，环孢素的全血谷浓度具有可比性，并且，保持在所需的治疗范围内。微乳化环孢素给药可以改善环孢素暴露量(AUCB)的剂量线性关系。它可以产生更一致的吸收特性，且受伴随食物摄入或昼夜节律的影响比环孢素更小。
分布
环孢素广泛分布于血管外，平均表观分布容积为3.5l/kg。在血液中，33-47%存在于血浆中，4-9%存在于淋巴细胞中，5-12%存在于粒细胞中，41-58%存在于红细胞中。在血浆中，大约有90%与蛋白质结合，主要为脂蛋白。
代谢
环孢素可以被广泛代谢，大约会产生15种代谢产物。代谢主要发生在肝脏，经细胞色素P450 3A4(CYP3A4)途径完成，代谢的主要途径包括发生在分子不同位置的单-和二羟基化以及N-去甲基化。到目前为止确定的所有代谢产物包含母体化合物的完整肽结构；一些具有弱免疫抑制活性(高达原形药物的十分之一)。
排泄
主要通过胆道排出，仅口服剂量的6%随尿液排出；仅0.1%通过尿液以母体化合物的原形排出。
报告的环孢素的终末半衰期数据差异较大，取决于采用的测定方式和目标人群。终末半衰期范围从健康志愿者的6.3小时到重度肝病患者的20.4小时。肾移植患者的消除半衰期约为11个小时，范围为4到25个小时。
特殊人群
肾功能损害
在一项晚期肾衰竭患者中的研究显示，以4小时静脉输注3.5mg/kg，全血平均峰值水平为1,800ng/mL(范围1,536～2,331ng/mL)。平均分布体积(Vdss)为3.49L/kg，全身清除率(CL)为0.369L/hr/kg。该清除率为肾功能正常患者全身清除率(0.56L/hr/kg)的三分之二。肾功能损害对环孢素的清除没有显著影响。
肝功能损害
在肝损伤患者中可能观察到环孢素的暴露量出现约2到3倍的增加。在活检证实为肝硬化的重度肝病患者中进行的一项研究显示，其终末半衰期为20.4小时(范围为10.8到48.0小时)，而健康受试者为7.4到11.0个小时。
儿科人群
接受环孢素给药的儿童患者的药代动力学数据非常有限。在15名年龄为3岁-16岁的肾移植患者中，静脉给药后环孢素的全血清除率为10.6±3.7ml/min/kg(测定法：Cyclo-trac特异性RIA)。在对7名年龄为2岁-16岁的肾移植患者进行的一项研究中，环孢素清除率从9.8到15.5ml/min/kg不等。在9名年龄为0.65岁-6岁的肝移植患者中，清除率为9.3±5.4ml/min/kg(测定法：HPLC)。与成人移植人群相比，儿科患者口服环孢素制剂之间的生物利用度差异与在成人患者中观察到的结果是相当的。
已证明在儿童中，乳化型环孢素软胶囊的生物学利用度高于非乳化型环孢素。在7名年龄为1.4～10岁的首次肝移植患者中，乳化型环孢素软胶囊的绝对生物利用度为43%(范围为30%～68%)，而对于相同个体非乳化型环孢素的绝对生物利用度为28%(范围为17%-42%)。
| 儿童药代动力学(平均值±SD) | ||||||
| 剂量/天 | 剂量/体重 | AUC1 | Cmax | CL/F | CL/F | |
| 患者群 | (mg/d) | (mg/kg/d) | (ng·hr/mL) | (ng/mL) | (mL/min) | (mL/min/kg) |
| 稳定肝移植患者2 | ||||||
| 年龄2～8, TID给药 (N=9) | 101±25 | 5.95±1.32 | 2163±801 | 629±219 | 285±94 | 16.6±4.3 |
| 年龄8～15, BID给药 (N=8) | 188±55 | 4.96±2.09 | 4272±1462 | 975±281 | 378±80 | 10.2±4.0 |
| 稳定肝移植患者3 | ||||||
| 年龄3, BID给药 (N=1) | 120 | 8.33 | 5832 | 1050 | 171 | 11.9 |
| 年龄8～15, BID给药 (N=5) | 158±55 | 5.51±1.91 | 4452±2475 | 1013±635 | 328±121 | 11.0±1.9 |
| 稳定肝移植患者3 | ||||||
| 年龄7～15, BID给药 (N=5) | 328±83 | 7.37±4.11 | 6922±1988 | 1827±487 | 418±143 | 8.7±2.9 |
2 检测方法：Cycto-trac特异性单克隆放免法
3 检测方法：TDx特异性单克隆荧光免疫偏振法
老年人
将健康老年志愿者(N=18，平均年龄为69岁)和类风湿性关节炎老年患者(N=16，平均年龄为68岁)单剂次给药的数据与青年成人志愿者(N=16，平均年龄为26岁)单剂次给药数据进行比较，结果显示药代动力学参数无显著差异。
【贮藏】 避光，密封，贮存于30℃以下；包装上印有“有效期至(EXP)”，过期药品不能服用。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
