硫酸吗啡缓释片

【药品名称】

英文名称: Morphine Sulfate Sustained-release Tablets

【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。30mg为紫色，60mg为桔红色。

【规格】 暂无权限

【不良反应】

【注意事项】 1.本品为国家特殊管理的麻醉药品，务必严格遵守国家对麻醉药品的管理条例，医院和病室的贮药处均须加锁，处方颜色应与其他药处方区别开。各级负责保管人员均应遵守交接班制度，不可稍有疏忽。
2.根据WHO《癌症疼痛三阶梯止痛治疗指导原则》中关于癌症疼痛治疗用药个体化的规定，对癌症患者镇痛使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量。
3.根据《反兴奋剂条例》，吗啡为兴奋剂目录所列禁用物质，因此运动员慎用本品。
与其它麻醉药品一样，在老年人、甲状腺机能低下者和显著的肾脏或肝脏功能损伤的患者中建议降低剂量。以下患者应慎用：呼吸功能损害、呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、CNS抑郁合并用药、耐受、身体依赖和撤药症状、心理依赖[成瘾]、滥用情况和药物和/或酒精滥用史、严重支气管哮喘、重度肾功能损害、重度肝功能损害、痉挛性障碍、急性酒精中毒、震颤谵妄、头部损伤，颅内病变或颅内压增高，原因不明的意识水平降低。颅内压升高、低血容量性低血压、严重肺源性心脏病、严重慢性阻塞性疾病、胆道疾病、胰腺炎、排尿困难、甲状腺功能减退、惊厥性疾病、炎性肠病、前列腺肥大肾上腺皮质功能不全、便秘。
未明确诊断的疼痛，尽可能不用本品，以免掩盖病情，贻误诊断。
本品可干扰对脑脊液压升高的病因诊断，这是因为本品使二氧化碳滞留，脑血管扩张的结果。
能促使胆道括约肌收缩，引起胆管系的内压上升；可使血浆淀粉酶和脂肪酶均升高。
对血清碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、胆红素、乳酸脱氢酶等测定有一定影响，故应在本品停药24小时以上方可进行以上项目测定，以防可能出现假阳性。
对有癫痫病史的患者，吗啡可降低癫痫发作的阈值。
必须整片吞服，不要掰开、咀嚼或碾碎，否则会导致潜在性致死剂量的吗啡快速释放和吸收。不建议在术前或者术后前24小时内使用本品。术后使用时应谨慎，且腹部手术后使用吗啡会损害肠蠕动性，在医生确证肠胃功能恢复正常前不得使用本品。
不经胃肠途径滥用口服药物有可能导致严重的不良反应，甚至致死。
合并使用镇静药(如苯二氮䓬类药物)或相关药物的风险
合并使用硫酸吗啡缓释片和镇静药(如苯二氮䓬类药物)或相关药物可能导致镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。由于存在上述风险，因此仅在替代治疗方案不可行时为患者开具与上述镇静药合并用药处方。
如果决定开具硫酸吗啡缓释片与镇静药合并用药的处方，应使用最低有效剂量，并且治疗持续时间应尽可能缩短。
应密切观察患者是否出现呼吸抑制和镇静的体征和症状。在这方面，强烈建议向患者及患者看护人提供有关此类症状的信息。
镰状细胞病(SCD)患者的急性胸痛综合征(ACS)
由于在血管闭塞危象期间接受吗啡治疗的SCD患者中ACS与吗啡使用之间可能存在关联，因此有必要密切监测ACS症状。
药物依赖性、耐受性和滥用可能性
对于所有患者，长期使用本品可能导致药物依赖(成瘾)，即使在治疗剂量下也是如此。在当前或既往有物质误用障碍(包括酒精误用)或精神健康疾病(例如重度抑郁症)病史的个体中，风险增加。
在为有阿片类药物误用风险的患者开处方时，可能需要额外的支持和监测。
应采集全面的患者病史以记录合并用药，包括非处方药和在线获得的药物，以及既往和当前的医学和精神疾病。
患者可能会发现长期使用治疗效果较差，表示需要增加剂量以获得与最初体验相同的疼痛控制水平。还可为患者补充额外的止痛药治疗。这些可能是患者产生耐受性的表现。应向患者解释有产生耐受性的风险。
过度使用或误用可能导致药物过量和/或死亡。重要的是，患者仅可使用处方药物，不得将本品给予其他任何人。
应密切监测患者的误用、滥用或成瘾体征。
应定期检查临床对镇痛治疗的需求。
依赖性与撤药(戒断)综合征
在开始任何阿片类药物治疗前，应与患者进行讨论，以制定停用吗啡治疗的撤药策略。
突然停止治疗或减量时可能发生药物撤药综合征。如果患者不再需要治疗，建议逐渐减量，以尽量减少撤药症状。从高剂量逐渐减量可能需要数周至数月。
阿片类药物撤药综合征包括以下部分或全部症状：躁动、流泪症、鼻漏、打呵欠、出汗、寒战、肌痛、瞳孔散大和心悸。还可能出现其他症状，包括易激惹、激越、焦虑、运动机能亢进症、震颤、无力、失眠、厌食、腹部痉挛性绞痛、恶心、呕吐、腹泻、血压升高、呼吸率或心率增加。
如果妇女在妊娠期间服用这种药物，其新生儿存在出现新生儿撤药综合征的风险。
肾上腺功能不全
阿片类镇痛药可能引起可逆性肾上腺功能不全，需要进行监测和糖皮质激素替代治疗。肾上腺功能不全的症状可能包括恶心、呕吐、食欲不振、疲乏、虚弱、头晕或低血压等。
性激素降低和催乳素升高
长期使用阿片类镇痛药可观察到部分变化，包括血清催乳素升高、血浆皮质醇和睾酮减少以及ACTH、LH或FSH水平正常或不适当降低。部分绝经前妇女中雌激素水平降低。临床症状包括可能是由上述激素变化引起的性欲降低、阳痿或闭经。
利福平可减少吗啡的血浆浓度。应监测吗啡的镇痛作用，并在利福平治疗期间和治疗后调整吗啡的剂量。
阿片类药物过量的主要风险是呼吸抑制。
阿片类药物可引起睡眠相关的呼吸紊乱，包括中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)和睡眠相关血氧不足。在某些患者中，使用阿片类药物可能会以剂量依赖性方式增加CSA的风险。阿片类药物也可能导致既往睡眠呼吸暂停恶化。在出现CSA的患者中，考虑减少阿片类药物总剂量。
口服P2Y12抑制剂抗血小板治疗
在同时使用P2Y12抑制剂和吗啡治疗的第一天内，观察到P2Y12抑制剂治疗的疗效降低。
吗啡急性用药过量可能会表现为呼吸抑制、嗜睡发展为昏睡或昏迷、吸入性肺炎、瞳孔缩小、横纹肌溶解进展为肾衰竭、骨骼肌松弛、心动过缓、低血压以及死亡。
在使用期间怀疑或已发生麻痹性肠梗阻时，应当立即终止使用本品。
痛觉过敏
如果接受长期阿片类药物治疗的患者表现为疼痛加重，则可诊断为痛觉过敏。这可能在性质和解剖学上有别于与疾病进展相关的疼痛，或因阿片类药物耐受而导致的爆发痛。与痛觉过敏相关的疼痛往往比已经存在的疼痛更分散，并且性质也不明确。痛觉过敏症状可在阿片类药物剂量减少后消退。
罕见遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用此药。
本品30mg和60mg缓释片含日落黄(E110)，其可引起过敏反应。已知对吗啡或任何辅料过敏的患者禁用。
不能确保不同品牌的缓释吗啡的生物等效性。因此，患者一旦被滴定至有效剂量，不可以未经临床评价地从本品改变为其它缓慢、持续或延长释放吗啡或其他强效的麻醉性镇痛剂制剂。

【儿童用药】 婴幼儿、未成熟新生儿禁用。

【药物相互作用】 由于阿片类药物与镇静药(如苯二氮䓬类药物)或相关药物如阿片类药物合并用药对CNS抑制具有加和作用，因此会增加镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡的风险。应对合并用药的剂量和治疗时间加以限制。抑制CNS的药物包括但不限于：其他阿片类药物、抗焦虑药、镇静剂、全身麻醉药、吩噻嗪类、安眠药或镇静药(包括苯二氮䓬类药物)、抗精神病药、抗抑郁药、肌肉松弛剂、抗高血压药、加巴喷丁和酒精。硫酸吗啡不应与单胺氧化酶抑制剂同时服用，或在这种药物治疗的两周内使用。
酒精可加强本品的药效，应避免同时使用。
阻断乙酰胆碱作用的药物，例如抗组胺类、抗帕金森和抗呕吐药，可能与硫酸吗啡产生相互作用，产生抗胆碱能作用。
西咪替丁抑制硫酸吗啡的代谢。
利福霉素可降低硫酸吗啡的血浆浓度。
在接受吗啡治疗的急性冠脉综合征患者中已经观察到口服P2Y12抑制剂抗血小板治疗的暴露延迟和减少。这种相互作用可能与胃肠蠕动减少有关，并适用于其他阿片类药物。其临床意义尚不清楚，但有数据表明，P2Y12抑制剂与吗啡联合用药患者中P2Y12抑制剂疗效可能降低。在急性冠脉综合征患者中，若无法停用吗啡，并且P2Y12抑制剂的快速起效至关重要，可以考虑使用非肠道给药P2Y12抑制剂。
虽然没有利托那韦与硫酸吗啡同时使用的药代动力学数据，但利托那韦可诱导负责硫酸吗啡葡萄糖苷酸化的肝脏酶系，并可能降低硫酸吗啡的血浆浓度。
此外，本品可增强香豆素类药物的抗凝血作用。

【药理毒理】 药理作用
吗啡是一种完全阿片类激动剂，并且对μ受体具有相对选择性，尽管其在高剂量时可与其它阿片受体结合。吗啡的主要治疗作用是镇痛。与其它完全阿片类激动剂一样，吗啡镇痛无天花板效应。临床上，通过滴定剂量来达到足够的镇痛作用，且给药剂量可能受到不良反应，包括呼吸抑制和中枢神经系统抑制的限制。
吗啡镇痛作用的确切机制尚不清楚。但是，针对具有类阿片活性的内源性物质的特异性的中枢神经系统阿片类受体已在整个脑和脊髓中被识别，并被认为在这种药物的镇痛中发挥作用。
对中枢神经系统的影响
吗啡通过对脑干呼吸中枢的直接作用产生呼吸抑制。呼吸抑制包括降低脑干呼吸中枢对二氧化碳张力升高和电刺激的反应性。
吗啡可引起瞳孔缩小，即使在完全黑暗环境中。针尖样瞳孔是阿片类物质过量的一个体征，但不是特异性病征(例如出血性或缺血性脑桥损伤可能产生相似表现)。在药物过量情况下，由于缺氧，可能出现明显的瞳孔放大，而非瞳孔缩小。
对消化道和其它平滑肌的影响
吗啡能引起胃窦和十二指肠平滑肌张力增加相关的蠕动减少；能延迟食物在小肠中的消化，并抑制推进性收缩；结肠的推进性蠕动波降低，但张力可能增加至产生痉挛的程度，从而导致便秘。其它阿片类诱导效应可能包括胆道和胰腺分泌物减少、奥狄括约肌痉挛、血清淀粉酶的短暂升高。
对心血管系统的影响
吗啡能扩张外周血管而导致体位性低血压或晕厥。组胺释放和/或外周血管扩张的表现可包括瘙痒、潮红、红眼、出汗和/或体位性低血压。
对内分泌系统的影响
吗啡可抑制人体内促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇和黄体生成素(LH)的分泌；还可刺激催乳素、生长激素的分泌，以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。
长期使用阿片类物质可能会影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致雄激素缺乏，可能表现为性欲低下、阳痿、勃起功能障碍、闭经或不育。阿片类物质在性腺功能减退症临床综合征中的因果关系尚不清楚，因为在迄今为止所进行的研究中，可能影响性激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理应激源未得到充分控制。
对免疫系统的影响
在体外和动物模型中，阿片类物质显示对免疫系统的组份有多种影响，这些发现的临床意义尚不清楚。总体来说，阿片类物质的效应似乎是适度的免疫抑制。
毒理研究
遗传毒性
吗啡尚未进行评估遗传毒性的正式试验。文献显示，吗啡具有体外致突变性，可增加人类T细胞的DNA断裂。据报道，吗啡在小鼠体内微核试验中具有致突变性，并可诱导小鼠精细胞和鼠类淋巴细胞染色体畸变。机制研究显示，吗啡在小鼠体内的致染色体断裂作用可能与吗啡在该种属中产生的糖皮质激素水平增加有关。与上述阳性结果相反，文献中的体外试验也显示，吗啡不会诱导人类白细胞染色体畸变或果蝇的易位或致死性突变。
生殖毒性
吗啡尚未进行正式的生殖毒性试验。以下发表的文献中的暴露倍数是基于吗啡人每天剂量(HDD)60mg/天，以体表面积计。
文献中的多个非临床试验显示吗啡暴露对雄性大鼠生育力有不良影响。一项试验中，雄性大鼠于交配前(最高剂量为30mg/kg，每天2次)至交配期间(最高剂量为20mg/kg，每天2次)皮下注射吗啡，与未给药雌性大鼠交配，在20mg/kg(相当于HDD的3.2倍)剂量下观察到多种生殖不良影响，包括总妊娠率降低和高发生率的假孕。
也有文献报道，雄性大鼠给予吗啡10mg/kg/天(相当于HDD的1.6倍)或更高剂量后，体内激素(即睾酮、黄体生成素)水平发生变化。
雌性大鼠在交配前腹腔注射吗啡，在10mg/kg/天(相当于HDD的1.6倍)剂量下动情周期延长。
青春期雄性大鼠给予吗啡，可导致性成熟延迟，且与未给药雌性大鼠交配后，窝仔数减少，幼仔死亡率升高，和/或有报道称成年雄性子代生殖内分泌状态发生变化(估计为HDD血浆水平的5倍)。
仓鼠于妊娠第8天皮下注射给予吗啡35～322mg/kg(相当于HDD的4.7～43.5倍)，发现神经管缺陷(露脑和颅裂)，该试验未确定无不良影响剂量，且该发现不能明确归因于母体毒性。小鼠在妊娠第8天或第9天单次皮下注射给予硫酸吗啡，在200mg/kg(相当于HDD的16倍)或更高剂量下发现神经管缺陷(露脑)、中轴骨融合、隐睾症，在400mg/kg(相当于HDD的32倍)或更高剂量下发现胎仔吸收，在该试验中在100mg/kg(相当于HDD的8倍)剂量下未见不良影响。一项试验中，小鼠持续皮下输注吗啡2.72mg/kg(相当于HDD的0.2倍)及更高剂量，观察到露脑、肾积水、肠出血、上枕骨裂开、胸骨畸形、畸形剑突。随着日剂量的增加，影响减弱，可能是由于在这种输注条件下快速诱导耐受。该报道的临床意义尚不清楚。
大鼠于妊娠第7天至第9天给予硫酸吗啡20mg/kg(相当于HDD的3.2倍)，观察到胎仔体重降低，尽管具有母体毒性(死亡率10%)，但未见致畸性。第二项大鼠试验中，大鼠于妊娠第5天至第20天持续输注硫酸吗啡10、35、70mg/kg/天，在35mg/kg(相当于HDD的5.7倍)观察到胎仔体重降低和生长迟缓发生率升高，在70mg/kg(相当于HDD的11.4倍)观察到胎仔数量减少，没有观察到致畸性或母体毒性。
在一项试验中，兔于妊娠第6天至第10天皮下注射硫酸吗啡2.5mg/kg(相当于HDD的0.8倍)至10mg/kg，流产发生率升高。第二项试验中，兔在交配前给予更高剂量的吗啡(10～50mg/kg/天)且整个妊娠期给予吗啡50mg/kg/天(相当于HDD的16倍)，胎仔体重降低。两篇文献均未报道明显的畸形，尽管只评估了有限的终点指标。
文献显示，大鼠在妊娠期和/或哺乳期暴露于吗啡，可导致：12.5mg/kg/天(相当于HDD的2倍)或更高剂量下幼仔存活率降低；15mg/kg/天(相当于HDD的2.4倍)或更高剂量下幼仔体重降低；20mg/kg/天(相当于HDD的3.2倍)剂量下窝仔数减少、大脑和小脑绝对脑重降低、紫绀和体温降低；1mg/kg/天(相当于HDD的0.2倍)或更高剂量下行为反应(玩耍、社交)改变；小鼠在1mg/kg/天(相当于HDD的0.08倍)或更高剂量及大鼠在1.5mg/kg/天(相当于HDD的0.2倍)或更高剂量下母体行为改变(如，哺育和取回幼仔数量减少)；大鼠子代的一系列行为异常，包括在4mg/kg/天(相当于HDD的0.7倍)或更高剂量下对阿片类物质的反应性改变。
小鼠和大鼠胎仔和/或出生后暴露于吗啡，已显示可导致胎仔和新生仔脑的形态学改变和神经细胞丢失，多种神经递质和神经调质系统改变，包括阿片类和非阿片类系统，多种学习和记忆障碍测试的损伤似乎持续至成年。这些试验中吗啡给药剂量通常为4～20mg/kg/天(相当于HDD的0.7～3.2倍)。
此外，20mg/kg/天(相当于HDD的3.2倍)剂量下雌性子代性成熟延迟和性行为减少，在20mg/kg/天(相当于HDD的3.2倍)剂量下也观察到雄性子代血浆和睾丸的黄体生成素和睾酮水平降低、睾丸重量降低、生精小管萎缩、胚细胞发育不全、精子发生减少。雄性大鼠于交配前1天腹腔注射硫酸吗啡25mg/kg/天(相当于HDD的4.1倍)并与未给药的雌性大鼠交配，观察到子代的窝仔数和存活率降低。雄性小鼠在交配前以剂量递增方式(120至240mg/kg/天，相当于HDD的9.7至19.5倍)或雌性小鼠以剂量递增方式(60至240mg/kg/天，相当于HDD的4.9至19.5倍)给予硫酸吗啡5天，之后5天停药恢复期，在第一代和第二代子代中均观察到生存率和体重降低和/或运动缺陷。类似的多代结果也出现在妊娠前以剂量递增方式给予吗啡(10至22mg/kg/天，相当于HDD的1.6至3.6倍)的雌性大鼠上。
致癌性
尚未进行吗啡的动物长期致癌性试验。

【贮藏】 温度不超过25℃保存。

【有效期】 36个月

【生产企业】 暂无权限