注射用美罗培南

○感染

日本上市前的临床研究2683例中有47例（1.8%)出现不良反应，以及399例(14.9% )发生了实验室检査的异常。主要为ALT ( GPT )升高（7.9%: 203例/2573例）、AST (GOT)升高（6.9%: 178例/2573例）、嗜酸粒细胞数量增多（3.5%: 82例/2345例）。

在日本进行的上市后使用情况调査中，调査总例数5242例中有567例（10.8%)出现包括实验室检査异常在内的不良反应。主要不良反应为，ALT (GPT)升高（3.3%: 174件）、AST (GOT）升高（3.0%:155件）等（截至再审査结束时）。

特定使用成绩调查（1日给药量超过2g）的382例中有73例（19.1%）出现了包括实验室检査异常在内的不良反应。主要的不良反应有肝脏功能异常（4.5%：17件）、ALT(GPT)升高（4.5%：17件）、AST（GOT）升高（4.5%：17件）等（截至再审査结束时）

*在日本进行的增加儿童用法用量的临床试验中，52例中23例（44.2%)出现了包括实验室检査异常的不良反应。主要不良反应为，ALT (GPT)升高(26.9%:14例）、AST (GOT)升高（17.3%:9例）等。

儿童的特定使用成绩调査的1210例中有173例（14.3%)出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要不良反应为，肝脏功能异常（6.0%:72件）、AST (GOT)升高（2.7%:33例）、ALT (GPT)升高（2.6%:31例）等。(截至再审査结束时）

○发热性中性粒细胞减少症

截至批准前的日本国内临床试验（成人以及儿童）107例中有50例（46.7%)，出现了包括实验室检查异常在内的不良反应。主要不良反应有，肝功能疾病(9.3%: 10例）、ALT ( GPT )升高（8.4%:9例）、腹泻（6.5%:7例）、AST ( GOT )升高（4.7%:5例）等。

(1)严重不良反应

1)休克（<0.1%)、速发过敏反应（<0.1%)

注意密切观察，一旦出现呼吸困难、不舒服、口腔感觉异常、哮鸣、头晕、便意、耳鸣、发汗、全身潮红、血管性水肿、荨麻疹等症状时，应立即停药并进行适当处理。

2)急性肾衰竭等严重的肾脏疾病（<0.1%)

定期检査肾功能，密切观察，发现异常时，应停药并进行适当处理。

3) 暴发性肝炎（频率不明^※1)）、肝功能疾病（0.1~<5%)、黄疸（<0.1%)可能出现暴发性肝炎等重症肝炎、肝功能疾病、黄疸，因此应进行密切观察如定期检査等，发现异常则立即停药并进行适当处理。

4)伴有血便的重症结肠炎例如假膜性结肠炎等（<0.1%)

密切观察，出现腹痛、频繁腹泻等症状时，应立即停药并进行适当处理。

5) 间质性肺炎、PIE综合征（<0.1%)

密切观察，出现发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸粒细胞数量增多等症状时，应停药并使用肾上腺皮质激素等进行适当处理。

6) 惊厥、意识水平下降等中枢神经系统症状（<0.1%)

密切观察，如有上述症状出现时，应立即采取停药等适当措施。尤其有肾脏疾病或中枢神经系统症状的患者容易发生，所以此类患者使用时要特别注意。

7) 中毒性表皮坏死溶解（Toxic Epidermal Necrolysis: TEN )( <0.1% )、眼粘膜皮肤综合征（Stevens-Johnson综合征）（频率不明^※1)）

密切观察，如有此种症状发生时，应停药并进行适当处理。

8) 全血细胞减少症、粒细胞缺乏症、溶血性贫血（频率不明^※1)）、白细胞减少、血小板减少（<0.1%)

定期做血液检査，密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。

9) 血栓性静脉炎（频率不明^※1)）

密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。

(2)其它不良反应

出现以下不良反应时，应根据需要采取降低剂量、停药等适当措施

不良反应基于在日本进行的用于注册申请（包括追加适应症•用法用量申请）的临床试验以及上市后调査结果。

^※1）为上市后的自发报告等，故发生频率不详。

^※2）出现这类症状或异常时，应停药并进行适当处理。

1. 一般注意事项

(1)对碳青霉烯类、青霉素类或其他β-内酰胺类抗生素具有既往过敏史的患者则也可能对美罗培南出现过敏反应。本品与所有β-内酰胺类抗生素同样，极少报告出现过敏反应（但严重时可致死）。因此，在使用本药前，应详细询问患者过去对β-内酰胺类抗生素的过敏史。若对本药有过敏反应，应立即停药并作相应处理。

(2)有严重肾脏疾病的患者，参考“用法用量”、“药代动力学”。

(3)严重肝脏疾病的患者，有可能加重肝脏疾病。

(4)老年患者，参考“老年用药”。

(5)进食不良的患者或非经口营养的患者、全身状况不良的患者，有可能引起维生素K缺乏症状。

(6)有癫痫史或中枢神经系统功能障碍的患者，发生惊厥、意识水平下降等中枢神经系统症状的可能性增加。

(7)给药后第3 ~ 5天应特别注意观察皮疹等不良反应。出现不良反应时，应采取改用其它药物等适当措施，连续给药时，也应随时观察不良反应。

(8)使用本药前未能确定细菌敏感性时，应在给药开始后第三天确定其对本药是否敏感，然后判断使用本药是否适当。当细菌对本药不敏感时，应立即改用其它药物。

(9)根据患者情况，在不得已的情况下未确定病原菌便开始使用本药时，若数日内病情未见好转，应采取改用其它药物等适当措施，连续给药时，也应随时观察症状好转情况，不得随意长期给药。

（10）根据患者情况需连续给药7天以上时，应明确长期给药的理由，并密切观察是否有皮疹及肝脏功能异常等不良反应，使用本药不得随意连续给药。

(11) 因有时会出现AST (GOT)、ALT (GPT)升高，连续给药一周以上时，应进行肝功能检査。对有肝脏疾病的患者，应注意监测转氨酶和胆红素水平。

(12)对发热性中性粒细胞减少症进行治疗时应注意以下几点。

1)仅对伴有发热的中性粒细胞减少症患者使用本药。

2)观察到嗜中性粒细胞计数、发热恢复后，应考虑停止给药。

3)如能确认为肿瘤性发热•药物热等非感染性发热时，应迅速停止给药。

(13)化脓性脑膜炎的患者，因疾病本身的过程以及药物容易透过血脑屏障，容易发生惊厥等中枢神经系统症状。

2.对实验室检査值的影响

(1)除用试纸检査外，对用班氏试剂、斐林溶液、尿糖试药丸做的尿糖检査，有时出现假阳性，应注意。

(2)直接库姆斯试验有时呈阳性，应注意。

(3)有时尿胆素原检査呈假阳性，应注意。

儿童：年龄3个月~12岁的儿童，根据感染类型的严重程度、致病菌敏感性和病人的具体情况，每8小时按剂量10~20mg/kg给药，体重超过50kg的儿童，按成人剂量给药。脑膜炎儿童患者的治疗，剂量按每8小时40mg/kg给药。目前尚无儿童肾功能不全的使用经验。

婴幼儿：年龄3个月以下婴幼儿，本品疗效和耐受性尚不清楚，因此，年龄在3个月以下的婴幼儿，不推荐使用美罗培南，肝、肾功能异常儿童未使用过美罗培南进行治疗。

美罗培南和具有潜在肾毒性的药物联用时，应注意：

丙磺舒和美罗培南合用可竞争性激活肾小管分泌，抑制肾脏排泄，导致美罗培南清除半衰期延长.血药浓度增加，因此不推荐美罗培南与丙磺舒联用。

本品与丙戊酸同时应用时，会使丙戊酸的血药浓度降低，而导致癫痫再发作。

美罗培南不能与丙戊酸等同时应用。

美罗培南不应与其他药物混合使用。

药理作用

美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，美罗培南容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁，而达到其作用靶点青霉素结合蛋白(PBPs)。除金属β-内酰胺酶以外，其对大多数β -内酰胺酶（包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶）的水解作用具有较强的稳定性。美罗培南不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染，有时对其他碳青霉烯类的耐药菌株亦表现出交叉耐药性。体外试验显示，对一些铜绿假单胞菌的分离菌株，美罗培南与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用。

体外试验和临床感染应用中均表明美罗培南对以下大多数微生物有活性：

1.革兰阳性需氧菌:肺炎链球菌(不包括青霉素耐药性菌株）、草绿色链球菌。

2.革兰阴性需氧菌：大肠埃希菌、流感嗜血杆菌（β-内酰胺酶阳性菌株及Pβ-内酰胺酶阴性菌株）、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌。

3.厌氧菌：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、消化链球菌。

美罗培南对以下微生物表现出体外抗菌活性，但是其临床意义尚不清楚：

1.革兰阳性需氧菌：金色葡萄球菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、表皮葡萄球菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）。

(注：葡萄球菌中凡对甲氧西林/苯唑西林有耐药性者亦应考虑其对美罗培南有耐药性）

2.革兰阴性需氧菌：不动杆菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、异型枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、流感嗜血杆菌（对氨苄青霉素耐药菌株和β-内酰胺酶阴性菌株）、卡他莫拉菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门菌、粘质沙雷杆菌、志贺菌属等。

3.厌氧菌：吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单细胞菌、痤疮丙酸杆菌等。

毒理研究

遗传毒性：美罗培南细菌回复致突变试验，中国仓鼠卵巢细胞HGPMT试验、人淋巴细胞基因培养试验、小鼠微核试验结果均未发现有潜在的致突变作用。

生殖毒性：给予大鼠美罗培南，每天剂量达1000mg/kg，食蟹猴每天剂量达360mg/kg (以AUC比较，分别相当于人每8小时lg剂量时暴露量的1.8及3.7倍），未见有生殖毒性，也未发现对生育力和胎仔的损害，但大鼠每天剂量多250mg/kg (以AUC比较，分别相当于人每8小时1g剂量时暴露量的0.4倍）时，胎仔体重出现轻微异常改变。