企业版药品说明书数据库，支持高级检索，历史版本查阅，PDF图文对照，点击体验！ 
钆贝葡胺注射液
核准日期： 2006-12-22
修改日期： 2007-05-16;2008-08-11;2008-10-06;2009-09-21
通用名称: 钆贝葡胺注射液
英文名称: Gadobenate Dimeglumine Injection
商品名称: 莫迪司/MultiHance
【成分】
本品主要成分为钆贝葡胺，化学名为钆化(2-),[4-羧基-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-羧基(5)-N5,N8,N11,O4,O5,O8,O11,O13]-二氢化合物化合1-脱氧-1-甲基胺-D-葡萄糖醇(1:2)
其结构式为:
分子式:C22H28GdN3O11·2C7H17NO5
分子量:1058.16
本品所含辅料为注射用水。
其结构式为:
分子式:C22H28GdN3O11·2C7H17NO5
分子量:1058.16
本品所含辅料为注射用水。
【性状】 本品为无色或几乎无色的澄明液体。
37℃时渗透压：1.970osmol/kg
37℃时粘滞度：5.3mPa.s
37℃时渗透压：1.970osmol/kg
37℃时粘滞度：5.3mPa.s
【适应症】
钆贝葡胺是一种适用于肝脏和中枢神经系统的诊断性磁共振成像(MRI)的顺磁性对比剂。
肝脏：适用于探测已知或怀疑患有原发性肝癌(例如：肝细胞癌)或转移性疾病患者的局灶性肝脏损伤。
中枢神经系统：钆贝葡胺也适用于脑和脊柱的MRI增强检查，可以增强损害的检出,与未增强的磁共振影像相比，可以提供更多的诊断信息。
肝脏：适用于探测已知或怀疑患有原发性肝癌(例如：肝细胞癌)或转移性疾病患者的局灶性肝脏损伤。
中枢神经系统：钆贝葡胺也适用于脑和脊柱的MRI增强检查，可以增强损害的检出,与未增强的磁共振影像相比，可以提供更多的诊断信息。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
肝脏：对成年患者的推荐剂量为0.1mmol/kg，相当于0.5M的溶液0.2ml/kg。比对剂团注后可以立刻作对比成像(动态增强MRI)。
在肝脏，依据个体需要，可以在注射后40～120分钟之间进行延迟成像。
中枢神经系统：钆贝葡胺对成年患者的建议剂量是0.1mmol/kg，相对应为0.5M溶液0.2ml/kg。
该产品应在未经稀释的情况下以团注或缓慢注射(10ml/min)的形式静脉给药，并随之注入至少5毫升生理盐水冲洗。
为了使钆贝葡胺软组织外渗的潜在危险降至最低，保证注射针头或插管准确地插入静脉中是很重要的。
请勿稀释，于使用前将本品抽吸入无菌注射器中。抽吸前，请检查瓶、盖有无破损。
任何未用完的剩余产品必须丢弃，而不能用于其他的MRI检查。
钆贝葡胺不能与其他药物混合注射。
在肝脏，依据个体需要，可以在注射后40～120分钟之间进行延迟成像。
中枢神经系统：钆贝葡胺对成年患者的建议剂量是0.1mmol/kg，相对应为0.5M溶液0.2ml/kg。
该产品应在未经稀释的情况下以团注或缓慢注射(10ml/min)的形式静脉给药，并随之注入至少5毫升生理盐水冲洗。
为了使钆贝葡胺软组织外渗的潜在危险降至最低，保证注射针头或插管准确地插入静脉中是很重要的。
请勿稀释，于使用前将本品抽吸入无菌注射器中。抽吸前，请检查瓶、盖有无破损。
任何未用完的剩余产品必须丢弃，而不能用于其他的MRI检查。
钆贝葡胺不能与其他药物混合注射。
【不良反应】
来自临床研究的资料
在临床试验期间共有3152位成年受试者(包括3033位患者)和110名儿童患者接受了莫迪司，其报告的不良反应请见下表。没有任何一项不良反应的发生率大于%。
成年受试者
有个别严重不良反应的报告:如过敏反应中出现喉痉挛、坏死性胰腺炎、肺水肿、颅内压增高以及偏瘫。
以下非严重性的一过性作用曾有报道:白细胞增多、惊厥、麻痹、幽闭恐怖症、尿失禁和尿急，大便失禁、心电图QRS延长，心悸，心电图QT缩短、T波倒置、外周性水肿、咳嗽、呼吸频率增快、焦虑、视觉障碍，耳痛、肌炎、鼻炎、口渴和未详细说明的睾丸疾患。
上表列出的实验室异常发现，几乎都是发生在已有肝脏功能损伤或代谢性疾病的患者中。
绝大多数症状是非严重的、短暂的．并且能够无后遗症地自动消退。尚未发现不良反应的发生与年龄、性别和给药剂量具有相关性的证据。
来自上市后的监测
与其他钆对比剂相似，亦有过敏/过敏样/高敏性反应的报道。这些反应表现的严重程度不同，可累及一个或多个器官系统，量常见呼吸、心血管和/或皮肤粘膜组织，严重者可至过敏性体克和死亡。
以下为本品上市后所报告的不良反应:
对比剂外渗可以引起以局部疼痛、烧灼感、肿胀和起泡为特征的注射部位反应。
不良反应的发生与年龄、性别或注射剂量无关。
有患者在相继使用其他含钆对比剂和莫迪司后发生肾源性系统性纤维化的个案报告。
在临床试验期间共有3152位成年受试者(包括3033位患者)和110名儿童患者接受了莫迪司，其报告的不良反应请见下表。没有任何一项不良反应的发生率大于%。
成年受试者
| 器官系统分类 | 频度：＞1% |
| 神经系统 | 头痛 |
| 胃肠道 | 恶心 |
| 全身及注射部位 | 注射部位反应：包括注射处灼热感、温热感、冷感、不适、红斑、感觉异常和瘙痒 |
| 频度：0.5%-1% | |
| 神经系统 | 头晕、感觉减退 |
| 全身及注射部位 | 热感 |
| 频度：0.1%-0.5% | |
| 传染和感染 | 鼻咽炎 |
| 血液及淋巴系统 | 白细胞减少、嗜碱粒细胞增多 |
| 代谢及营养 | 低血钙、高血钾、高血糖、低血糖、高血脂 |
| 神经系统 | 昏厥、震颤、嗅觉倒错、感觉异常、味觉倒错 |
| 眼部 | 红眼 |
| 耳与迷路 | 耳鸣 |
| 心脏 | 心动过速、房颤、心律不齐、Ⅰ度房室传导阻滞、室性期外收缩、心动过缓、心肌缺血 |
| 血管 | 低血压、高血压 |
| 呼吸、胸部和纵隔 | 呼吸困难、喉痉挛、喘鸣 |
| 胃肠道 | 腹泻、呕吐、便秘、消化不良、唾液分泌过多、口干、口腔感觉减退 |
| 皮肤和皮下组织 | 颜面水肿、瘙痒、荨麻疹、多汗、皮疹包括红斑、斑疹、斑丘疹和丘疹 |
| 骨骼肌肉和结缔组织 | 背痛、肌肉痉挛 |
| 肾及泌尿系统 | 尿频、蛋白尿、糖尿、血尿 |
| 全身及注射部位 | 无力、发热、寒战、胸痛、疼痛、注射部位疼痛或感染、注射部位外渗、冷感、不适 |
| 检查 | 心电图异常包括心电图QT延长和PR间期延长、实验室检查异常包括血红蛋白降低、血白蛋白降低、血胆红素升高、血铁升高、血清转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和肌酐升高 |
以下非严重性的一过性作用曾有报道:白细胞增多、惊厥、麻痹、幽闭恐怖症、尿失禁和尿急，大便失禁、心电图QRS延长，心悸，心电图QT缩短、T波倒置、外周性水肿、咳嗽、呼吸频率增快、焦虑、视觉障碍，耳痛、肌炎、鼻炎、口渴和未详细说明的睾丸疾患。
上表列出的实验室异常发现，几乎都是发生在已有肝脏功能损伤或代谢性疾病的患者中。
绝大多数症状是非严重的、短暂的．并且能够无后遗症地自动消退。尚未发现不良反应的发生与年龄、性别和给药剂量具有相关性的证据。
来自上市后的监测
与其他钆对比剂相似，亦有过敏/过敏样/高敏性反应的报道。这些反应表现的严重程度不同，可累及一个或多个器官系统，量常见呼吸、心血管和/或皮肤粘膜组织，严重者可至过敏性体克和死亡。
以下为本品上市后所报告的不良反应:
| 器官系统分类 | 罕见(＞1/10000，＜1/1000) | 非常罕见(＜1/10000) |
| 免疫系统 | 过敏反应、过敏样反应、高敏反应、过敏性休克 | |
| 精神 | 焦虑 | |
| 神经系统 | 头晕、晕厥、意识丧失 | |
| 眼部 | 结膜炎 | |
| 心脏 | 发绀、心跳骤停 | |
| 血管疾患 | 低血压、面红、高血压 | |
| 呼吸、胸和纵隔 | 咳嗽、喉水肿、呼吸困难、喉痉挛、支气管痉挛、喘鸣、缺氧、呼吸衰竭 | |
| 胃肠道 | 恶心、呕吐 | 腹痛、口唇水肿 |
| 皮肤和皮下组织 | 荨麻疹、皮疹、瘙痒、面部水肿、血管神经性水肿 | |
| 全身及注射部位 | 感觉热和冷、注射部位外渗、注射部位反应、注射部位烧灼、肿胀、小水泡 | |
| 检查 | 脉压降低 |
不良反应的发生与年龄、性别或注射剂量无关。
有患者在相继使用其他含钆对比剂和莫迪司后发生肾源性系统性纤维化的个案报告。
【禁忌】
对本品的组成成分过敏者禁用。对其他钆鳖合物有过敏反应史或不良反应史的患者也不应用本品。
尚未在孕妇和哺乳期妇女中确定钆贝葡胺的安全性和有效性。因此，不建议在妊娠期和哺乳期使用该品。
尚未在孕妇和哺乳期妇女中确定钆贝葡胺的安全性和有效性。因此，不建议在妊娠期和哺乳期使用该品。
【注意事项】
应考虑有出现包括严重的，威胁生命的，致命的，过敏性的或其他特异性的反应的可能性，特别是对于那些对任何组成成分呈高度敏感，有哮喘史，或有其他过敏性疾病史的患者。
在贮藏过程中，钆贝葡胺会释放少量苯甲醇(<0.2%)，因此不适合用于有苯甲醇过敏史的患者。
对于有过敏史或高敏的患者，应在严密观察下使用并在用药后观察数小时。
诊断性对比剂的使用(如钆贝葡胺等)应限制在配有心肺复苏设备及拥有具备处理紧急情况能力的医护人员的医院或诊所内。
肾功能正常的患者两次用药间隔至少7小时，以便使钆贝葡胺从体内正常清除。
肾功能损害
已经有报告在严重肾功能损伤的患者(GFR<30ml/min/173m2)中使用钆类对比剂与发生肾源性系统性纤维化(NSF)具有相关性。鉴于使用莫迪司后有发生肾源性系统性纤维化(NSF)的可能性，因此应避免用于急、慢性严重肾功能捐伤的患者(GFR<30ml/min/173m2)和由于肝肾综台征导致的各种程度的急性肾功能不全或肝移植手术前后的患者。除非该诊断信息是必须的，且不能用其它手段获得。
中度肾功能损伤的患者(GFR30-59ml/min/173m2)发生肾源性系统性纤维化(NSF)的风脸还不确定。因此莫迪司用于这类病人时要加以警惕。
对所有患者，特别是超过65周岁者，都要通过询问病史或进行实验室检查筛查肾功能不良。
使用莫迪司后立即进行血液透析有助于将莫迪司排出体外。目前没有证据支持在还没有开始进行血液透析的病人中实施血液透析有助于预防和治疗肾源性系统性纤维化(NSF)。
在贮藏过程中，钆贝葡胺会释放少量苯甲醇(<0.2%)，因此不适合用于有苯甲醇过敏史的患者。
对于有过敏史或高敏的患者，应在严密观察下使用并在用药后观察数小时。
诊断性对比剂的使用(如钆贝葡胺等)应限制在配有心肺复苏设备及拥有具备处理紧急情况能力的医护人员的医院或诊所内。
肾功能正常的患者两次用药间隔至少7小时，以便使钆贝葡胺从体内正常清除。
肾功能损害
已经有报告在严重肾功能损伤的患者(GFR<30ml/min/173m2)中使用钆类对比剂与发生肾源性系统性纤维化(NSF)具有相关性。鉴于使用莫迪司后有发生肾源性系统性纤维化(NSF)的可能性，因此应避免用于急、慢性严重肾功能捐伤的患者(GFR<30ml/min/173m2)和由于肝肾综台征导致的各种程度的急性肾功能不全或肝移植手术前后的患者。除非该诊断信息是必须的，且不能用其它手段获得。
中度肾功能损伤的患者(GFR30-59ml/min/173m2)发生肾源性系统性纤维化(NSF)的风脸还不确定。因此莫迪司用于这类病人时要加以警惕。
对所有患者，特别是超过65周岁者，都要通过询问病史或进行实验室检查筛查肾功能不良。
使用莫迪司后立即进行血液透析有助于将莫迪司排出体外。目前没有证据支持在还没有开始进行血液透析的病人中实施血液透析有助于预防和治疗肾源性系统性纤维化(NSF)。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
不推荐在孕妇中使用钆贝葡胺，因为尚无临床数据支持它可应用于此患者群。
人乳中钆贝葡胺排泌量是未知的。但是从动物实验中知道，少于给药剂量0.5%的本品通过母亲乳汁转移给新生儿。
虽然此发现的临床相关性是未知的，但是在使用钆贝葡胺前应该停止哺乳，并且建议在用药后至少24小时内不应哺乳。
人乳中钆贝葡胺排泌量是未知的。但是从动物实验中知道，少于给药剂量0.5%的本品通过母亲乳汁转移给新生儿。
虽然此发现的临床相关性是未知的，但是在使用钆贝葡胺前应该停止哺乳，并且建议在用药后至少24小时内不应哺乳。
【儿童用药】
未在18岁以下患者群中进行钆贝葡胺的安全性和有效性试验。因此，不建议在此患者群中使用。
【老年用药】
由于老年患者多伴有肾功能的减退，且已知肾脏为本品的主要排泄器官，当老年患者使用钆贝葡胺时应加以注意，监测其肾功能状况可能有所帮助。
【药物相互作用】
在钆贝葡胺临床开发过程中尚未进行与其他药物相互作用的研究。
【药物过量】
尚无药物过量病例的报导，因此．无法提供过量时患者症状和体征的特点。
在健康志愿者注射剂量达0.4mmol/kg的莫迪司，未发生任何严重不良事件。但是，不建议使用大于批准剂量的钆贝葡胺。
对药物过量的治疗，应采用直接生命功能的支持疗法和迅速开始对症治疗。
莫迪司可以经透析排出体外。
在健康志愿者注射剂量达0.4mmol/kg的莫迪司，未发生任何严重不良事件。但是，不建议使用大于批准剂量的钆贝葡胺。
对药物过量的治疗，应采用直接生命功能的支持疗法和迅速开始对症治疗。
莫迪司可以经透析排出体外。
【药理毒理】
药理作用
钆螯合物，钆贝葡胺，可以缩短人体组织氢质子的纵向弛豫时间(T1)，并在较小程度上同时缩短横向弛豫时间(T2)。
钆贝葡胺在水溶液中的弛豫率20MHz时为r1=4.4，r2=5.6mM-1s-1。
钆贝葡胺在血清蛋白溶液中的弛豫率较水溶液有明显的增大。在人类血浆中r1和r2值分别为9.7和12.5mM-1s-1。
肝脏成像
钆贝葡胺在肝脏T1加权成像中能使正常肝实质呈现显著而持久的信号强度增强。
以0.05或0.10mmol/Kg的剂量给药后信号强度至少在2小时内可维持较高的水平。
在T1加权动态成像中，钆贝葡胺团注后几乎立即(约2-3分钟)可以观察到局灶性肝脏病变与正常实质之间的对比。此为非特异性病灶增强，在一定时间之后，这一对比趋于减弱。由于在给药后40-120分钟之间，钆贝葡胺进一步从病灶内排出而正常实质信号强度持久增强，使得病灶检出增多，病变部位的检出阈值降低。
对于已知或可疑肝癌或转移癌患者，使用钆贝葡胺可以发现在未用造影增强的MRI检查中不可见的病变。采用MRI对比增强所发现的病变性质还没有通过病理解剖的检查证实。此外，此外，对患者的治疗方案进行评估可见到，痛变在对比增强后的可见性，并不总导致病人治疗方案的改变。从关键的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中以肝癌为指征比较其他影像方式(如：术中超声捡查，门脉血管CT．CTAP，或动脉内注射碘油CT)使用钆贝葡胺增强的MRl扫描对于发现肝癌或转移癌的敏感性平均为95%，特异性平均为80%。
中枢神经系统成像
在中枢神经系统成像中，钆贝葡胺可使缺乏血脑屏障的正常组织，轴外肿瘤和血脑屏障已被破坏的区域出现信号增强。
在这一适应症关键性的Ⅲ期临床试验中。非现场读片者报告钆贝葡胺对诊断信息的改善程度为32.69%，阳性对照组为35.69%。
毒理研究
毒性
分别重复对鼠和犬高剂量药后，观察到了血液学和血液化学的变化(主要在犬体内)，终止给药后这些改变是可逆的。
未曾行意外动脉内注射的局部耐受性研究，因此针头或插管准确进入静脉是特别重要的。
生殖毒性
在受孕前和怀孕期间对父/母代大鼠每日静脉注射钆贝酸，未引起生殖能力和怀孕结果的改变。
遗传毒性
在所进行的体内、体外试验中均未发现钆贝葡胺具有致突变效应。
致癌性
由于钆贝葡胺为单次给药，且不具有诱变潜力，故未进行致癌性研究。
钆螯合物，钆贝葡胺，可以缩短人体组织氢质子的纵向弛豫时间(T1)，并在较小程度上同时缩短横向弛豫时间(T2)。
钆贝葡胺在水溶液中的弛豫率20MHz时为r1=4.4，r2=5.6mM-1s-1。
钆贝葡胺在血清蛋白溶液中的弛豫率较水溶液有明显的增大。在人类血浆中r1和r2值分别为9.7和12.5mM-1s-1。
肝脏成像
钆贝葡胺在肝脏T1加权成像中能使正常肝实质呈现显著而持久的信号强度增强。
以0.05或0.10mmol/Kg的剂量给药后信号强度至少在2小时内可维持较高的水平。
在T1加权动态成像中，钆贝葡胺团注后几乎立即(约2-3分钟)可以观察到局灶性肝脏病变与正常实质之间的对比。此为非特异性病灶增强，在一定时间之后，这一对比趋于减弱。由于在给药后40-120分钟之间，钆贝葡胺进一步从病灶内排出而正常实质信号强度持久增强，使得病灶检出增多，病变部位的检出阈值降低。
对于已知或可疑肝癌或转移癌患者，使用钆贝葡胺可以发现在未用造影增强的MRI检查中不可见的病变。采用MRI对比增强所发现的病变性质还没有通过病理解剖的检查证实。此外，此外，对患者的治疗方案进行评估可见到，痛变在对比增强后的可见性，并不总导致病人治疗方案的改变。从关键的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中以肝癌为指征比较其他影像方式(如：术中超声捡查，门脉血管CT．CTAP，或动脉内注射碘油CT)使用钆贝葡胺增强的MRl扫描对于发现肝癌或转移癌的敏感性平均为95%，特异性平均为80%。
中枢神经系统成像
在中枢神经系统成像中，钆贝葡胺可使缺乏血脑屏障的正常组织，轴外肿瘤和血脑屏障已被破坏的区域出现信号增强。
在这一适应症关键性的Ⅲ期临床试验中。非现场读片者报告钆贝葡胺对诊断信息的改善程度为32.69%，阳性对照组为35.69%。
毒理研究
毒性
分别重复对鼠和犬高剂量药后，观察到了血液学和血液化学的变化(主要在犬体内)，终止给药后这些改变是可逆的。
未曾行意外动脉内注射的局部耐受性研究，因此针头或插管准确进入静脉是特别重要的。
生殖毒性
在受孕前和怀孕期间对父/母代大鼠每日静脉注射钆贝酸，未引起生殖能力和怀孕结果的改变。
遗传毒性
在所进行的体内、体外试验中均未发现钆贝葡胺具有致突变效应。
致癌性
由于钆贝葡胺为单次给药，且不具有诱变潜力，故未进行致癌性研究。
【药代动力学】
人体药代动力学描述呈二级指数衰变形式。
静脉注射钆贝葡胺，其分布和清除半衰期分别为0.085-0.117和1.17-1.68小时。总的分布容积从0.170-0.248L/kg体重，化合物分布于血浆及细胞外。
钆贝酸离子快速从血浆中清除，并且主要从尿中排出，很少量的从胆汁中排出。在24小时内，注射剂量78～94%的钆贝酸离子以原形从尿中排出。
总血浆清除率为0.098-0.133L/h公斤体重，肾脏清除率从0.082-0.104L/h公斤体重，由肾小球过滤排出。
血浆浓度和曲线下面积(AUC)呈现与给药剂量相关的线性关系，且具有统计学意义。
给药剂量的2～4%可从粪便中检出。
钆贝酸离子不能穿过完整的血脑屏障。因此，它不会在正常的脑组织中或具有正常血脑屏障的损伤脑组织中累积。然而，当血脑屏障遭到破坏或血管不正常时则允许钆贝酸离子渗入到损伤的部位中。
静脉注射钆贝葡胺，其分布和清除半衰期分别为0.085-0.117和1.17-1.68小时。总的分布容积从0.170-0.248L/kg体重，化合物分布于血浆及细胞外。
钆贝酸离子快速从血浆中清除，并且主要从尿中排出，很少量的从胆汁中排出。在24小时内，注射剂量78～94%的钆贝酸离子以原形从尿中排出。
总血浆清除率为0.098-0.133L/h公斤体重，肾脏清除率从0.082-0.104L/h公斤体重，由肾小球过滤排出。
血浆浓度和曲线下面积(AUC)呈现与给药剂量相关的线性关系，且具有统计学意义。
给药剂量的2～4%可从粪便中检出。
钆贝酸离子不能穿过完整的血脑屏障。因此，它不会在正常的脑组织中或具有正常血脑屏障的损伤脑组织中累积。然而，当血脑屏障遭到破坏或血管不正常时则允许钆贝酸离子渗入到损伤的部位中。
【贮藏】 遮光。15-30℃贮存，切勿冷冻。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
