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盐酸曲马多注射液
核准日期： 2007-09-24
修改日期： 2008-4-30
通用名称: 盐酸曲马多注射液
英文名称: Tramadol Hydrochloride Injection
商品名称: 麦道马隆
【成分】
化学名称:盐酸曲马多，(±)E-2-(二甲氨甲基)-1(间-甲氧苯基)-环己醇盐酸盐。
化学结构式为:
分子式:C16H25NO2·HCI
分子量:299.84
本品中辅料有:醋酸钠三水合物、注射用水。
化学结构式为:
分子式:C16H25NO2·HCI
分子量:299.84
本品中辅料有:醋酸钠三水合物、注射用水。
【性状】 本品为无色的澄明液体。
【适应症】
重度的急性和慢性疼痛，诊断探查和外科手术疼痛。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
本品剂量根据病人疼痛程度而定，除另有医嘱外，本品的用法及用量如下：
单次剂量：成人及14岁以上青少年：
静脉注射：1安瓿（100毫克，缓慢推注或稀释于输液中滴注）
肌肉注射：1安瓿（100毫克）
皮下注射：1安瓿（100毫克）
每日剂量：通常每日剂量不应超过400毫克盐酸曲马多（4支安瓿），但在治疗癌性疼痛和重度术后疼痛时，可使用更高的日剂量。若有肝或肾功能受损，则可能需调整剂量，延长给药间隔时间。
本品的疗程不应超过治疗所需。应由医师决定疗程长短或是否暂停用药。
单次剂量：成人及14岁以上青少年：
静脉注射：1安瓿（100毫克，缓慢推注或稀释于输液中滴注）
肌肉注射：1安瓿（100毫克）
皮下注射：1安瓿（100毫克）
每日剂量：通常每日剂量不应超过400毫克盐酸曲马多（4支安瓿），但在治疗癌性疼痛和重度术后疼痛时，可使用更高的日剂量。若有肝或肾功能受损，则可能需调整剂量，延长给药间隔时间。
本品的疗程不应超过治疗所需。应由医师决定疗程长短或是否暂停用药。
【不良反应】
用药后偶可出现恶心、出汗、口干、眩晕和口麻。少数病例，可能出现对人心血管调节有影响（如心悸、心动过缓、体位性低血压或心血管虚脱）尤其在病人精神紧张或静脉注射时。另外亦可能出现头痛、干呕、呕吐、便秘、胃肠道刺激症状（如感觉胃部压力、胃胀）和皮肤反应（如瘙痒，皮疹）。
在极少数病例，出现运动乏力，食欲改变和排尿异常。应用后在极少数病例中可出现不同的精神症状，其强度和性质视个体不同（取决于人格和用药持续时间），副反应包括情绪改变（通常为情绪高涨，偶为抑郁）、活动性改变（通常为抑制，偶为增加）及认知和感觉改变（如感知和意志障碍）。
在极个别病人可能出现惊厥，但这种情况多在大剂量静脉应用本品和合并应用精神抑制药后出现，过敏反应和休克不能完全排除。
在极少数病例，出现运动乏力，食欲改变和排尿异常。应用后在极少数病例中可出现不同的精神症状，其强度和性质视个体不同（取决于人格和用药持续时间），副反应包括情绪改变（通常为情绪高涨，偶为抑郁）、活动性改变（通常为抑制，偶为增加）及认知和感觉改变（如感知和意志障碍）。
在极个别病人可能出现惊厥，但这种情况多在大剂量静脉应用本品和合并应用精神抑制药后出现，过敏反应和休克不能完全排除。
【禁忌】
1、对本品或本品中任何成分过敏者。2、禁用于酒精、镇静剂、镇痛剂和其它中枢神经系统作用药物的急性中毒。
【注意事项】
如果用量大大超过推荐剂量时，在麻醉中不排除发生呼吸抑制的可能性。合并应用其他中枢抑制药物时亦可产生这种情况。
对阿片类药物依赖，不明原因的神志模糊，呼吸中枢及呼吸功能异常、颅内压增高的患者，使用本品应特别小心。
对阿片类药物敏感的患者慎用本品，惊厥的患者使用本品应小心监护。
长期应用本品可能引起耐药及身心依赖。因此，对有药物滥用和依赖倾向的患者，应在医生严格指导下短期使用。
即使按照指导的用法使用本品，也有可能影响病人的驾驶和机械操作能力，尤其是与酒同服时更为严重。
已证明曲马多注射液(100mg/安瓿)与下列注射液不能配伍使用：双氯芬酸、消炎痛、保泰松、安定、氟硝基安定和硝酸甘油。
对阿片类药物依赖，不明原因的神志模糊，呼吸中枢及呼吸功能异常、颅内压增高的患者，使用本品应特别小心。
对阿片类药物敏感的患者慎用本品，惊厥的患者使用本品应小心监护。
长期应用本品可能引起耐药及身心依赖。因此，对有药物滥用和依赖倾向的患者，应在医生严格指导下短期使用。
即使按照指导的用法使用本品，也有可能影响病人的驾驶和机械操作能力，尤其是与酒同服时更为严重。
已证明曲马多注射液(100mg/安瓿)与下列注射液不能配伍使用：双氯芬酸、消炎痛、保泰松、安定、氟硝基安定和硝酸甘油。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
怀孕期间需要使用阿片类镇痛药时，本品的应用仅限于单次使用。由于可能引起新生儿成瘾和戒断症状，因此应避免长期使用。分娩前及分娩期间应用本品，不会影响子宫收缩。本品可能引起新生儿呼吸频率的改变，但通常无需临床处理。哺乳期使用，约有0.1%的剂量进入乳汁，单次应用无需中断喂奶。
【儿童用药】
尚缺乏本品儿童用药研究资料。
【老年用药】
建议老年患者（年龄超过75岁）减少用药剂量，根据个体需要延长给药间隔时间。
【药物相互作用】
本品与作用于中枢神经系统的药物（如镇静剂、安眠药）合用时会增强中枢不良反应。但本品与镇静剂合用时将可能产生满意的镇痛效果。
本品不宜用于正在接受单胺氧化酶（MAO）抑制剂治疗的患者。
合并或之前用过酰胺咪嗪（一种酶促进剂）会导致镇痛效果和持续时间降低。
与精神抑制药合并使用时，个别病人出现惊厥。
本品不宜用于正在接受单胺氧化酶（MAO）抑制剂治疗的患者。
合并或之前用过酰胺咪嗪（一种酶促进剂）会导致镇痛效果和持续时间降低。
与精神抑制药合并使用时，个别病人出现惊厥。
【药物过量】
症状：原则上，曲马多与其他中枢作用镇痛药（阿片类）引起的中毒症状相似，尤其是缩瞳、呕吐、心血管虚脱、神志模糊至昏迷、惊厥、呼吸抑制直至呼吸停止。
治疗：常规的急救措施为保持呼吸道通畅（吸引术），维持呼吸和循环，呼吸抑制的解毒剂为纳洛酮。动物实验发现纳洛酮对惊厥无作用，此时需静注安定。
治疗：常规的急救措施为保持呼吸道通畅（吸引术），维持呼吸和循环，呼吸抑制的解毒剂为纳洛酮。动物实验发现纳洛酮对惊厥无作用，此时需静注安定。
【药理毒理】
本品是化学合成的作用于中枢的阿片类镇痛剂。尽管其作用机理还不完全清楚，但至少由动物试验表明，有两个互补的机制在发挥作用：母体药及其代谢产物 M1作用于μ-受体和弱的抑制去甲肾上腺素与5-羟色胺再摄入作用。
阿片样镇痛效应是由于其具有低亲合力的母体化合物及高亲合力的O-去甲基代谢物 M1跟μ-受体结合的结果。动物试验表明，M1镇痛的效力是曲马多的6倍，对μ-受体的结合力是曲马多的200倍。在几次动物试验中发现，由本品引起的镇痛作用能部分地被阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)抵消。本品和M1的对人体的镇痛作用与它们各自的血浆浓度有关。
体外实试表明，本品与其它阿片类镇痛剂一样，具有抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的作用，这种作用是本品具有镇痛功效的机理。人体用药，大约在1小时内产生镇痛作用，约2～3小时达到最大效果。
与其它阿片类药一样，除了镇痛效果外，本品还会引起一系列的相关症状(包括头昏、嗜睡、恶心、便秘、出汗、瘙痒)，同吗啡相比，本品不引起组胺释放。在治疗剂量下，本品不会引起心率、左室功能或心脏指数的改变，但会引起体位性低血压。
阿片样镇痛效应是由于其具有低亲合力的母体化合物及高亲合力的O-去甲基代谢物 M1跟μ-受体结合的结果。动物试验表明，M1镇痛的效力是曲马多的6倍，对μ-受体的结合力是曲马多的200倍。在几次动物试验中发现，由本品引起的镇痛作用能部分地被阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)抵消。本品和M1的对人体的镇痛作用与它们各自的血浆浓度有关。
体外实试表明，本品与其它阿片类镇痛剂一样，具有抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的作用，这种作用是本品具有镇痛功效的机理。人体用药，大约在1小时内产生镇痛作用，约2～3小时达到最大效果。
与其它阿片类药一样，除了镇痛效果外，本品还会引起一系列的相关症状(包括头昏、嗜睡、恶心、便秘、出汗、瘙痒)，同吗啡相比，本品不引起组胺释放。在治疗剂量下，本品不会引起心率、左室功能或心脏指数的改变，但会引起体位性低血压。
【药代动力学】
本品的镇痛作用是母体和M1代谢产物共同作用的结果，以消旋体给药，用后则在血液循环中检测到本品的左、右旋体与代谢产物M1存在。本品口服吸收良好，绝对生物利用度为75%，分布容积约为2.7L／kg，仅20%跟血浆蛋白结合。本品代谢途径广泛，包括CYP2D6和CYP3A4以及母体与代谢物的轭合。其中的一种代谢产物M1在动物模型中具有药理活性。MI的形成有赖于CYP2D6，由于其易受抑制，这就可能会影响治疗效果。本品及MI代谢产物主要由尿排泄，其血浆半衰期分别为6.3和7.4小时。多剂量50mg与100mg直至稳态的药代动力学数据为线性结果。
吸收
本品的消旋体口服后能迅速地、几乎完全地吸收，单剂口服100mg，平均绝对生物利用度约为75%。健康成年人，消旋曲马多与M1的平均达峰时间分别为2和3小时，单剂和多剂量给药时，尽管本品的两种对映体呈现的绝对量上有较小的(约10%)的差异，但总体上，本品的两种对映体与M1在体内的浓度曲线是相似的。一日4次，用药2天，本品和MI均可以达到血药浓度的稳态，无自我诱导迹象。本品及其代谢物的主要药代动力学参数见下表。
表 消旋曲马多和M1代谢产物平均(%CV)药代动力学参数
注：SD为单剂量；MD为多剂量；M1为代谢产物。
进食影响：和食物同服，对本品吸收率或吸收程度无明显影响，所以，本品服用可不考虑食物因素的影响。
分布
静脉给药100mg，男性及女性受试者的分布容积分别为2.6 L／kg、2.9L／kg，与血浆蛋白结合率约为20%。血药浓度达10μg/ML时，与血浆蛋白的结合似乎跟浓度无关，只有当血药浓度超出相关临床限度范围时，血浆蛋白的结合才达到饱和状态。
代谢
口服本品后代谢广泛，约30%以原形从尿中排泄，60%以代谢产物形式排泄，余下以不能确定的或不能提取的代谢产物的形式排泄，主要的代谢的途径是在肝脏以N-和O-脱甲基作用与糖苷化或磺化作用，其中的一种代谢产物(O-去甲基曲马多，表示为M1)。
人群中约7%的人其细胞色素P-450同功酶CYP2D6的功能低下，这些人对异喹胍(debrisoquine)，右美沙芬(dextromethorphan)，三环类抗抑郁药等都是“弱代谢者”。对健康受试者Ⅰ期临床研究，峰值(PK)分析表明，“弱代谢者”曲马多的浓度比“强代谢者”高约20%，但MI浓度则比“强代谢者”低40%。合用CYP2D6抑制剂，如氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、奎尼丁(quinidine)等，可引起比较明显的药物相互作用。体外，人肝微粒体的药物相互作用试验显示，CYP2D6抑制剂，如氟西丁及其代谢norfluoxetine、阿米替林(amitriptyline)，奎尼丁，能不同程度抑制曲马多的代谢。提示这些药物的合用可导致曲马多浓度的增加和MI浓度的降低，这些改变对药物的有效性和安全性影响尚不明。与5-羟色胺再摄入抑制剂和MAO抑制剂的合用可增加副作用发生，包括癫痫发作，5-羟色胺综合征等。
清除
本品主要经过肝脏代谢而清除，代谢产物则主要由肾脏清除，消旋曲马多和M1的终末血浆清除半衰期分别为6.3±1.4，7.4±1.4小时，多剂量给药时，消旋曲马多的清除半衰期从大约6小时增加至7小时。
吸收
本品的消旋体口服后能迅速地、几乎完全地吸收，单剂口服100mg，平均绝对生物利用度约为75%。健康成年人，消旋曲马多与M1的平均达峰时间分别为2和3小时，单剂和多剂量给药时，尽管本品的两种对映体呈现的绝对量上有较小的(约10%)的差异，但总体上，本品的两种对映体与M1在体内的浓度曲线是相似的。一日4次，用药2天，本品和MI均可以达到血药浓度的稳态，无自我诱导迹象。本品及其代谢物的主要药代动力学参数见下表。
表 消旋曲马多和M1代谢产物平均(%CV)药代动力学参数
|
人群/剂量 |
母体药/代谢产物
|
峰浓度
(ng／mL) |
达峰时间
(小时) |
清除/口服生物
利用度 (ml/min/kg) |
半衰期 (小时) |
| 健康成人100mg
qid
MD po |
曲马多 | 592(30) | 2.3 (61) | 5.90(25) | 6.7(15) |
| M1 | 110(29) | 2.4(46) | 不适合 | 7.0(14) | |
| 健康成人
100mg
SD P0 |
曲马多 | 308(25) | 1.6(63) | 8.50(31) | 5.6(20) |
| M1 | 55.0(36) | 3.0(51) | 不适合 | 6.7(16) | |
| 老年人
(＞75岁)50mg SD Po |
曲马多 | 208(31) | 2.1(19) | 6.89(25) | 7.0(23) |
|
M1 |
未检 |
未检 |
不适合 |
未检 |
|
| 肝病患者50mg
SD Po |
曲马多 | 217(11) | 1.9(16) | 4.23(56) | 13.3(11) |
| M1 | 19.4(12) | 9.8(20) | 不适合 | 18.5(15) | |
| 肾病患者
肌酐清除
率 10-30ML/min 100mg SD iv |
曲马多 | 不适合 | 不适合 | 4.23(54) | 10.6(31) |
|
M1 |
不适合 |
不适合 |
不适合 |
11.5(40) |
|
| 肾病患者
肌酐
清除率<5ml/min 100Mg SD iv |
曲马多 | 不适合 | 不适合 | 3.73 (17) | 11.0(29) |
|
M1 |
不适合 |
不适合 |
不适合 |
16.9(18) |
注：SD为单剂量；MD为多剂量；M1为代谢产物。
进食影响：和食物同服，对本品吸收率或吸收程度无明显影响，所以，本品服用可不考虑食物因素的影响。
分布
静脉给药100mg，男性及女性受试者的分布容积分别为2.6 L／kg、2.9L／kg，与血浆蛋白结合率约为20%。血药浓度达10μg/ML时，与血浆蛋白的结合似乎跟浓度无关，只有当血药浓度超出相关临床限度范围时，血浆蛋白的结合才达到饱和状态。
代谢
口服本品后代谢广泛，约30%以原形从尿中排泄，60%以代谢产物形式排泄，余下以不能确定的或不能提取的代谢产物的形式排泄，主要的代谢的途径是在肝脏以N-和O-脱甲基作用与糖苷化或磺化作用，其中的一种代谢产物(O-去甲基曲马多，表示为M1)。
人群中约7%的人其细胞色素P-450同功酶CYP2D6的功能低下，这些人对异喹胍(debrisoquine)，右美沙芬(dextromethorphan)，三环类抗抑郁药等都是“弱代谢者”。对健康受试者Ⅰ期临床研究，峰值(PK)分析表明，“弱代谢者”曲马多的浓度比“强代谢者”高约20%，但MI浓度则比“强代谢者”低40%。合用CYP2D6抑制剂，如氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、奎尼丁(quinidine)等，可引起比较明显的药物相互作用。体外，人肝微粒体的药物相互作用试验显示，CYP2D6抑制剂，如氟西丁及其代谢norfluoxetine、阿米替林(amitriptyline)，奎尼丁，能不同程度抑制曲马多的代谢。提示这些药物的合用可导致曲马多浓度的增加和MI浓度的降低，这些改变对药物的有效性和安全性影响尚不明。与5-羟色胺再摄入抑制剂和MAO抑制剂的合用可增加副作用发生，包括癫痫发作，5-羟色胺综合征等。
清除
本品主要经过肝脏代谢而清除，代谢产物则主要由肾脏清除，消旋曲马多和M1的终末血浆清除半衰期分别为6.3±1.4，7.4±1.4小时，多剂量给药时，消旋曲马多的清除半衰期从大约6小时增加至7小时。
【贮藏】 遮光、密封保存
【包装】 暂无权限
【有效期】 60个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
