米拉贝隆缓释片

全球安全性总结

在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中对8433例OAB患者进行了米拉贝隆的安全性评价，其 中5648例患者至少服用一次米拉贝隆，622例患者接受米拉贝隆治疗至少1年（365 天）。大多数不良反应为轻到中度。

在三项为期12周的双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，88%的患者完成了米拉贝隆治疗，4%的患者由于不良事件停药。用米拉贝隆50mg治疗的患者最常 见的不良反应为尿路感染和心动过速；尿路感染发生率为2.9%，没有患者因尿路 感染而停药；心动过速发生率为1.2%，0.1%的患者由于心动过速停药。严重不 良反应包括房颤（0.2%）。

在为期1年的长期阳性对照（毒蕈碱受体拮抗剂）临床试验期间发生的不良 反应类型和严重程度与三项为期12周的双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验相似。

不良反应列表

三项为期12周的双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验期间观察到的米拉贝隆不良 反应见下表。不良反应发生率定义如下：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10)； 偶见（≥1/1,000，<1/100）；罕见（≥1/10,000，<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）。 各发生率组内，不良反应按严重性降序排列见下表。

表1 米拉贝隆不良反应列表

肾损伤患者

在终末期肾病（GFR < 15 ml/min/1.73 m2 或需要进行血液透析）患者中未进 行过本品研究，因此不推荐上述患者使用本品。重度肾损伤（GFR 15~29 ml/min/1.73 m²）患者用药数据有限；基于一项药代动力学研究（参见【药代动 力学】项下）结果，建议该类患者剂量降至25mg。重度肾损伤（GFR 15~29 ml/min/1.73 m²）患者如正在使用强CYP3A抑制剂，则不推荐使用本品（参见【药 物相互作用】项下）。

肝损伤患者

在重度肝损伤（Child-Pugh分级C级）患者中未进行过本品研究，因此不推 荐该类患者使用本品。中度肝损伤（Child-Pugh分级B级）患者如正在使用强 CYP3A抑制剂，则不推荐使用本品（参见【药物相互作用】项下）。

高血压患者

米拉贝隆可能升高血压，故应在基线及治疗期间定期监测血压，特别是对于 高血压患者。中度高血压（收缩压≥ 160 mm Hg或舒张压≥ 100 mm Hg）用药患 者的数据有限。

先天性或后天性QT间期延长患者

临床试验中，治疗剂量的本品没有引起临床相关的QT间期延长（参见【药 理毒理】项下）。但是由于上述试验排除了已知有QT间期延长病史的患者或正在接受已知可延长QT间期药物治疗的患者，因此尚不清楚本品对上述患者的影响。 上述患者使用本品时应谨慎。

膀胱出口梗阻患者和服用抗毒蕈碱药物治疗OAB患者

米拉贝隆上市后用药经验中有膀胱出口梗阻患者（BOO）和服用抗毒蕈碱药 物治疗的OAB患者发生尿潴留的报道。一项对照、安全性临床研究中，未显示出 膀胱出口梗阻患者服用米拉贝隆会增加尿潴留的风险，对于临床上显著的膀胱出 口梗阻患者，建议谨慎使用米拉贝隆。服用抗毒蕈碱药物治疗OAB的患者也应谨 慎使用米拉贝隆。

血管性水肿

有报告显示，服用米拉贝隆后出现脸、唇、舌和/或喉血管性水肿。有一些 患者首剂量服用后出现，也有个例报告显示首剂量服用后几小时或多剂量服用后 出现血管性水肿。血管性水肿相关的上呼吸道肿胀可能是致命的。如果舌、下咽 部、喉发生血管性水肿，应立即停用米拉贝隆，采取适当治疗措施以确保患者呼 吸道通畅。

接受CYP2D6代谢药物治疗的患者

由于米拉贝隆是 CYP2D6 的中度抑制剂，美托洛尔和地昔帕明等 CYP2D6 底 物与米拉贝隆联用时全身暴露增加，因此有必要进行适当监测并调整剂量，特别 是与硫利达嗪、氟卡尼和普罗帕酮等经 CYP2D6 代谢的治疗指数窄的药物联用时。

18岁以下儿童使用本品的安全性和有效性尚未明确。目前尚无相关数据。

体外数据

米拉贝隆经多种途径转运和代谢。米拉贝隆为CYP3A4、CYP2D6、丁酰胆 碱酯酶、尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（UGT）、外向转运体P-糖蛋白（P-gp）、 内向有机阳离子转运体（OCT）OCT1、OCT2和OCT3的底物。采用人肝微粒体 和重组人CYP酶进行的研究显示，米拉贝隆是时间依赖的CYP2D6的中度抑制 剂，是CYP3A的弱抑制剂。高浓度的米拉贝隆可抑制P-gp介导的药物转运。

体内数据

CYP2D6多态性

CYP2D6遗传多态性对米拉贝隆平均血浆暴露的影响较小（参见【药代动力 学】项下）。预期米拉贝隆与已知CYP2D6抑制剂不会发生相互作用，因此未进 行该方面研究。本品与CYP2D6抑制剂同时使用或在CYP2D6代谢能力较差的患 者中使用时，无需调整剂量。

药物相互作用

在单次和多次给药试验中，进行了合并用药对米拉贝隆药代动力学以及米拉 贝隆对其它药物药代动力学的影响的研究。大多数药物相互作用研究采用米拉贝 隆缓释片，剂量为100mg。米拉贝隆与美托洛尔和二甲双胍相互作用的研究采用 米拉贝隆速释片（IR）160mg。

除米拉贝隆对CYP2D6底物的代谢具有抑制作用外，米拉贝隆与抑制或诱导 CYP同工酶或转运体的药物，以及作为CYP同工酶或转运体底物的药物之间预期 不会发生有临床意义的相互作用。

酶抑制剂的影响

健康志愿者同时使用CYP3A/P-gp强抑制剂酮康唑时，米拉贝隆暴露量 （AUC）升高1.8倍。本品与CYP3A和/或P-gp抑制剂合用时无需调整剂量。但轻 到中度肾损伤（GFR 30~89 ml/min/1.73 m2）或轻度肝损伤（Child-Pugh分级A级） 患者合用如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦和克拉霉素CYP3A强抑制剂时，推荐 剂量为25mg，每日一次，餐后服用。（参见【用法用量】项下）。重度肾损伤（GFR 15~29 ml/min/1.73 m2）或中度肝损伤（Child-Pugh分级B级）同时使用CYP3A强 抑制剂的患者，不推荐使用本品（参见【用法用量】和【注意事项】项下）。

酶诱导剂的影响

CYP3A或P-gp诱导剂可降低米拉贝隆血药浓度。与治疗剂量的利福平或其它 CYP3A或P-gp诱导剂合用时，不需调整剂量。

米拉贝隆对CYP2D6底物的影响

健康志愿者中，米拉贝隆对CYP2D6呈中度抑制，停用米拉贝隆后15天内 CYP2D6活性可恢复。米拉贝隆速释片（IR）每日一次、多次给药使美托洛尔单 次用药之后的Cmax和AUC分别升高90%和229%。米拉贝隆每日一次、多次给药使 地昔帕明单次用药之后的Cmax和AUC分别升高79%和241%。

米拉贝隆与治疗指数较窄并且大量经CYP2D6代谢的药物，如硫利达嗪、1C 型抗心律失常药物（如氟卡胺、普罗帕酮）和三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、地昔 帕明）合用时应谨慎。同时米拉贝隆与进行个体剂量递增的CYP2D6底物联用时 应谨慎。

米拉贝隆对转运体的影响

米拉贝隆是P-gp的弱抑制剂。在健康志愿者体内，米拉贝隆可使P-gp底物地 高辛的Cmax和AUC分别升高29%和27%。对于开始联用本品和地高辛的患者，地 高辛初始剂量应取最低剂量。应对血清地高辛浓度进行监测，并用于地高辛剂量 调整，以获得理想的临床效果。本品与敏感的P-gp底物如达比加群联用时，应考 虑米拉贝隆对P-gp潜在的抑制作用。

其它相互作用

米拉贝隆与治疗剂量的索利那新、坦索罗辛、华法林、二甲双胍或含炔雌醇 和左炔诺孕酮的复方口服避孕药等联用时未见临床相关的相互作用。无需调整剂 量。

由于药物相互作用造成的米拉贝隆暴露量增加可能与脉率增加有关。

全球临床试验

三项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验评价了米拉贝隆用于 膀胱过度活动症患者尿急、尿频和有/无尿失禁的疗效。患者平均年龄为59岁 （18-95岁），女性和男性患者分别占72%和28%。48%的受试者未接受过抗毒蕈 碱药物治疗，52%的受试者既往接受过抗毒蕈碱药物治疗。在一项试验中，495 例患者接受阳性对照药物（托特罗定缓释剂）治疗。

主要复合疗效指标为：依据3天排尿日志，（1）从基线到治疗结束时每24小 时平均尿失禁次数的变化和（2）从基线到治疗结束时每24小时平均排尿次数的 变化。对主要复合疗效指标和次要疗效指标的统计分析表明，米拉贝隆组的改善 均显著优于安慰剂组（参见表2和3）。

表2:治疗结束时的主要复合疗效指标和次要疗效指标（汇总试验）

汇总试验包括试验046（欧洲/澳大利亚）、047（北美[NA]）和074（欧洲/NA）。

† 校正基线、性别和试验的最小二乘均值。

* 相对安慰剂组的优效性有统计学意义（显著性水平0.05）（未进行多重性调整）。

# 相对安慰剂组的优效性有统计学意义（显著性水平0.05）（进行多重性调整）。

FAS：全分析集，所有进行随机分组、接受至少1剂双盲研究药物治疗、在基线记录中有排 尿测量结果，并且至少1次基线后访视记录中有排尿测量结果的患者。

FAS-I：FAS中基线记录中有至少1次尿失禁的子集。

CI：置信区间

表3：试验046、047和074治疗结束时的主要复合疗效指标和次要疗效指标

† 校正基线、性别和地理区域的最小二乘均值。

* 相对安慰剂组的优效性有统计学意义（显著性水平0.05）（未进行多重性调整）。

# 相对安慰剂组的优效性有统计学意义（显著性水平0.05）（进行多重性调整）。

‡ 相对安慰剂组的优效性无统计学意义（显著性水平0.05）（进行多重性调整）。

FAS：全分析集，所有进行随机分组、接受至少1剂双盲研究药物治疗、在基线记录中有排 尿测量结果，并且至少1次基线后访视记录中有排尿测量结果的患者。

FAS-I：FAS中基线记录中有至少1次尿失禁的子集。

米拉贝隆50mg每日一次，在第一个检测时间点第4周时有效，且疗效持续整 个12周的治疗期。一项随机、阳性对照、长期试验显示，疗效可持续整个1年的 治疗期。

健康相关生活质量指标的主观改善

在三项为期12周的双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验中，OAB患者使用米拉 贝隆每日一次，在以下健康相关生活质量指标如治疗满意度和症状困扰方面，与 安慰剂组相比有显著统计学意义的改善。

既往接受或未接受过抗毒蕈碱药物治疗的OAB患者的疗效

既往接受过和未接受过抗毒蕈碱药物治疗的OAB患者均表现出疗效。此外， 米拉贝隆对于既往由于疗效不佳而停止抗毒蕈碱药物治疗的OAB患者有效。

亚洲临床试验（178-CL-090，包括中国患者）

一项为期12周的随机、双盲、对照的多中心Ⅲ期临床试验评价了米拉贝隆缓 释片在亚洲膀胱过度活动症患者（共1126例患者，包括344例中国患者）中的有 效性和安全性。

亚洲整体人群有效性

结果：

- 主要疗效指标（自基线到末次访视的每24小时平均排尿次数的变化）在安慰 剂组和米拉贝隆缓释片50mg组分别为-1.69和-2.12。米拉贝隆缓释片50mg组 和安慰剂组间的校正均值差（95% CI）为-0.57（-1.04，-0.09），有统计学意 义（P=0.019）。

 中国亚组人群有效性

结果

- 主要疗效指标（自基线到末次访视每24小时平均排尿次数的平均变化）在 安慰剂组和米拉贝隆缓释片50 mg组分别为-2.16和-2.90。

吸收

健康志愿者口服米拉贝隆后，米拉贝隆被吸收，血药浓度于3-4小时达峰值。 绝对生物利用度由剂量25mg时的29%升高至剂量为50mg时的35%。在剂量范围 内，Cmax和AUC均值的增加超过相应的剂量升高比例。在所有男性和女性受试者 中，米拉贝隆剂量从50mg升高至100mg（升高2倍）时，Cmax和AUC24h分别升高 2.9和2.6倍，而当米拉贝隆剂量从50mg升高至200mg（升高4倍）时，Cmax和AUC24h 分别升高8.4和6.5倍。米拉贝隆每日一次给药，7天内达到稳态浓度。稳态血浆暴 露量约为单次用药后的两倍。

食物对吸收的影响

将本品与高脂饮食同时服用，可使米拉贝隆Cmax和AUC分别降低45%和17%。 与低脂饮食同时服用时，可使米拉贝隆Cmax和AUC分别降低75%和51%。主要Ⅲ 期临床试验中在进食或不进食状态下服用米拉贝隆，结果证实均安全有效。在亚 洲患者（包括中国患者）中进行的Ⅲ期临床试验，餐后给予本品，结果证实其安 全有效。因此建议餐后服用推荐剂量的米拉贝隆。

分布

米拉贝隆在体内分布广泛。稳态分布容积（Vss）约为1670L。米拉贝隆与人 血浆蛋白结合（约71%），并对白蛋白和α-1酸性糖蛋白呈中度亲和。米拉贝隆可 分布于红细胞内。体外试验中，红细胞内14C-米拉贝隆浓度比血浆高约2倍。

生物转化

米拉贝隆经多种途径代谢，包括脱烷基化、氧化、（直接）葡萄糖醛酸化和 酰胺水解。14C-米拉贝隆单剂量给药后血液中存在的主要形式为米拉贝隆。人血 浆中存在两种主要代谢物，均为二相代谢的葡萄糖醛酸苷，分别占总暴露量的16%和11%。这些代谢物无药理学活性。

依据体外试验结果，临床相关浓度的米拉贝隆不会抑制CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2E1等细胞色素P450酶的活性，因此米拉贝 隆与经上述酶代谢的药物联用时不大可能抑制后者代谢。米拉贝隆对CYP1A2或 CYP3A没有诱导作用。预计米拉贝隆在临床上不会抑制OCT介导的药物转运。

虽然体外试验提示CYP2D6和CYP3A4参与米拉贝隆的氧化代谢过程，体内 试验结果却显示上述同工酶在整个消除过程中所起的作用有限。体外和离体试验 显示除CYP3A4和CYP2D6以外，尚有丁酰胆碱酯酶和UGT参与米拉贝隆代谢， 乙醇脱氢酶也可能参与该代谢过程。

CYP2D6 多态性

对于由基因型决定的对CYP2D6底物（用以代替CYP2D6抑制）代谢不良的 健康受试者，米拉贝隆速释片160mg单剂用药后平均Cmax和AUCinf分别比代谢良 好的受试者高14%和19%，表明CYP2D6的遗传多态性对米拉贝隆平均血浆暴露 量的影响很小。米拉贝隆预期不会与已知的CYP2D6抑制剂发生相互作用，因此 未进行过此方面研究。米拉贝隆与CYP2D6抑制剂合用时或用于CYP2D6代谢不 良患者时不需要调整剂量。

消除

总体血浆清除率（CLtot）约为57L/h。终末消除半衰期（t1/2）约为50小时。 肾清除率（CLR）约为13L/h，约占CLtot的25%。肾清除米拉贝隆主要是通过肾小 管主动分泌和肾小球滤过。米拉贝隆原形药经尿液的排泄呈剂量依赖性，变化范 围从约6%（每天25mg）到12.2%（每天100mg）。健康志愿者服用160mg 14C-米 拉贝隆后，约55%放射活性从尿液中回收，而34%从粪便中回收。米拉贝隆原形 药占尿液放射活性的45%，说明存在代谢物。粪便放射活性大部分为米拉贝隆原 形药。

年龄

老年志愿者（≥ 65岁）多次口服给药后，米拉贝隆及其代谢物的Cmax和AUC 与年轻的志愿者（18-45岁）相似。因此不需要依据年龄调整剂量。

性别

女性受试者的Cmax和AUC比男性受试者高约40%~50%。Cmax和AUC的性别差异是由于体重和生物利用度差异造成的，因此不需要依据性别调整剂量。

种族

米拉贝隆的药代动力学不受种族影响。

肾损伤

轻度肾损伤（eGFR-MDRD 60~89 ml/min/1.73 m2）的志愿者单次服用米拉贝 隆100mg后，平均Cmax和AUC与肾功能正常的志愿者相比分别升高6%和31%。中 度肾损伤（eGFR-MDRD 30~59 ml/min/1.73 m2）的志愿者Cmax和AUC分别升高 23%和66%。重度肾损伤（eGFR-MDRD 15~29 ml/min/1.73 m2）的志愿者平均Cmax 和AUC分别升高92%和118%。在终末期肾病（GFR < 15 ml/min/1.73 m2或需要进 行血液透析）患者中未进行过米拉贝隆研究。

肝损伤

轻度肝损伤（Child-Pugh分级A级）的志愿者单次服用米拉贝隆100mg之后， 平均Cmax和AUC与肝功能正常的志愿者相比分别升高9%和19%。中度肝损伤 （Child-Pugh分级B级）的志愿者平均Cmax和AUC分别升高175%和65%。在重度 肝损伤（Child-Pugh分级C级）患者中未进行过米拉贝隆研究。

中国人群的药代动力学

米拉贝隆缓释片25 mg或50mg在中国健康志愿者中单剂量和多剂量口服给药。

单剂量：

空腹状态下单剂量口服米拉贝隆缓释片 25mg 后，米拉贝隆被迅速吸收，给药后约4小时达峰浓度，Cmax均值为 9.701 ng/ml，AUC24h 均值为 64.093 ng·h/ml， t1/2 均值为 40.39h；

空腹状态下单剂量口服米拉贝隆缓释片 50mg 后，米拉贝隆被迅速吸收，给 药后约4小时达峰浓度，Cmax均值为37.125 ng/ml，AUC24h均值为208.489 ng·h/ml， t1/2 均值为 41.3h。

多剂量：

进食条件下多剂量口服米拉贝隆缓释片 25mg，米拉贝隆被迅速吸收，在给 药后 8 天内达到稳态。稳态时 Cmax均值是 8.236 ng/ml ，AUC24h 均值是98.964 ng·h/ml。米拉贝隆达稳态时 Cmax和 AUC24h 分别是多剂量给药第 1 天 Cmax 和 AUC24h 的约 1.8 和 2.9 倍；

进食条件下多剂量口服米拉贝隆缓释片 50 mg，米拉贝隆被迅速吸收，给药 后 7 天内达到稳态。稳态时 Cmax均值是 32.590 ng/ml，AUC24h 均值是 320.987 ng·h/ml。米拉贝隆达稳态时 Cmax和 AUC24h分别是多剂量给药第 1 天 Cmax 和 AUC24h 的约 2.3 和 3.1 倍。