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注射用重组人凝血因子Ⅷ
核准日期： 2007-09-30
修改日期： 2008-04-11;2009-07-17;2010-12-06;2014-5-29;2014-10-31;2016-04-28
通用名称: 注射用重组人凝血因子Ⅷ
英文名称: Recombinant Human Coagulation Factor Ⅷ for Injection
商品名称: 拜科奇/Kogenate FS
【成分】
主要成份为重组人凝血因子Ⅷ。
辅料为蔗糖、甘氨酸、组氨酸、氯化钙、氯化钠、聚山梨酯。
【性状】 应为白色或浅黄色疏松体，按标示量加入灭菌注射用水，复溶后溶液应为无色澄明液体。
【适应症】
1、出血的控制和预防
本品是一种抗血友病因子，用于患有A型血友病的成年人和儿童患者(0～16岁)出血症状的控制和预防。
2、围手术期应用
本品可在患有A型血友病的成年和儿童患者的围手术期应用。
3、A型血友病儿童患者的常规预防
本品可用于儿童患者的常规预防，即对既往没有关节损伤的儿童患者常规预防，以降低出血发生频率和降低发生关节损伤的风险。
本品不适用于血管性血友病。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
配制后仅用于静脉注射
•本品首次使用，应在具有治疗A型血友病经验的医生的指导下进行。
•在标签上，本品均以国际单位(IU)标示重组人凝血因子Ⅷ的效价。
•治疗的剂量和持续时间决定于Ⅷ因子缺乏的严重程度，出血的部位和范围以及患者的临床状况。在大型手术和威胁生命的出血中，对替代疗法进行谨慎控制显得尤为重要(见表1和表2)。
以IU/dL(或正常水平的%)表示体内Ⅷ因子预期的峰值增加水平，可按如下公式估计：
剂量(单位)=体重(kg)×期望的凝血因子Ⅷ(IU/dL或正常水平的%)×0.5(IU/kg/IU/dL)
或者
IU/dL(或正常水平的%)=总剂量(IU)/体重(kg)×2[IU/dL]/[IU/kg]
例如(假设患者Ⅷ因子基础水平低于正常水平的1%)：
1、对一名70kg体重的患者给予1750IU剂量的本品，输入Ⅷ因子后增加的峰值为1750IU×{[2IU/dL]/[IU/kg]}/[70kg]=50IU/dL(正常水平的50%)。
2、一名15kg的儿童患者需要获得相当于正常水平50%的峰值。在这种情况下，相应剂量为：
50IU/dL/{[2IU/dL]/[IU/kg]}×15kg=375IU。
给药剂量应根据患者临床反应逐步增加。不同患者接受本品治疗的药代动力学指标(例如半衰期，体内回收率)以及临床反应可能存在不同。虽然给药剂量可以通过上述公式计算，但仍高度建议，在可能的情况下进行包括连续Ⅷ因子活性检测在内的实验室检测工作(见实验室监控检测和药代动力学)。
1、出血的控制和预防
谨慎控制治疗剂量在威胁生命的出血或大型手术中至关重要。
下表可作为出血治疗过程中确定剂量的指导：
表1.儿童和成年患者出血控制和预防
|
出血类型 |
治疗所需的Ⅷ因子水平(IU/dL或正常水平的%) |
维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率 |
|
轻度出血 |
20～40 |
10～20IU/kg |
|
中度出血 |
30～60 |
15～30IU/kg |
|
重度出血 |
80～100 |
首次给药剂量40～50IU/kg |
2、围手术期处理
谨慎控制治疗剂量在大型手术和威胁生命的出血中至关重要。
下表可以作为围手术期治疗过程中确定剂量的指导：
表2.儿童和成年患者手术过程中的应用
|
手术类型 |
治疗所需的Ⅷ因子水平(IU/dL或正常水平的%) |
维持治疗效果的血浆水平所必须的剂量和给药频率 |
|
小型手术 |
30～60 |
15～30IU/kg |
|
大型手术 |
100 |
围手术剂量50IU/kg。术前确定100%的活性水平。必要时，开始给药后6到12小时重复给药，持续10到14天，直到完全康复。 |
3、A型血友病儿童患者的常规预防
既往没有关节损伤的儿童患者常规预防推荐剂量为25IU/kg，隔日用药。
制备和复溶
本品在复溶后通过静脉注射给药。患者应按照医生专门提供的复溶和给药程序操作。
应使用每个包装附带的组件进行复溶和给药。如果包装的某个组件开启或损坏，请勿使用这个组件。
应小心复溶、给药以及处理注射组件和针头。经皮注射的针头如被血液污染，可传染病毒，包括HIV(人免疫缺陷病毒)和肝炎病毒。一次性使用的针头用完后放入保护套中。静脉注射用的全部器具包括复溶后的本品均应丢弃在相应的容器内。一旦发生损伤，应立即观察，必要时于医院就诊。
下文提供的程序可作为复溶本品的一般指导原则，复溶时使用一个带有15微米过滤器的无菌药瓶适配器和预填充稀释剂注射器，作为替代性无针复溶系统。
•在一个清洁的表面上操作，操作前用肥皂和温水充分洗手。
•使用每个包装附带的组件复溶。如果包装的某个组件被开启或破坏，请勿使用这个组件。
•在给药前，过滤已复溶的药物，除去溶液中可能存在的不溶性微粒。可以使用药瓶适配器过滤。
真空转移和复溶
1.在无菌条件下配制本品。
2.在手中对未开启的药瓶和注射器加温，使其达到舒适温度(切勿超过37℃或99℉)。
3.将保护盖从药瓶上取下(A)。使用酒精消毒橡胶塞，注意不要手持橡胶塞。
4.将药瓶放在一个牢固、防滑的表面上。撕下药瓶适配器塑料外罩上的纸质标签。不要从塑料外罩上取下适配器。手持适配器外罩，放在药瓶上，用力往下按(B)。适配器将卡在瓶盖上。在这一步不要取下适配器外罩。
5.手持注射器针筒，将注射器帽从末端取下(C)。请勿用手或任何表面接触注射器末端。将注射器放在一边待用。
6.现在取下并丢弃适配器外罩(D)。
7.顺时针转动预填充注射器，与带螺纹的药瓶适配器相连(E)。
8.抓住活塞柱顶端推板，从纸盒中取出。避免接触活塞柱的侧面和螺纹。立即顺时针用力旋转活塞柱，拧入带螺纹的注射器橡胶塞中(F)。
9.向下轻推活塞柱，注射稀释剂(G)。
10.轻轻旋转药瓶，直到所有物质都溶解(H)。切勿摇动药瓶。确保粉末完全溶解。如果溶液含有可见微粒或混浊，切勿使用。
11.在药瓶适配器上方握住药瓶末端，将溶液抽到注射器中(I)，然后将活塞柱缓慢、平滑地抽出。确保药瓶中所有内容物都抽吸到注射器中。
12.活塞柱留在原位，从药瓶适配器上取下注射器(前者应当仍留在药瓶上)。将注射器与所附的给药装置相连，然后静脉注射(J)。
13.如果同一患者准备接受多瓶药物，使用提供的稀释剂复溶每个药瓶，在一个较大注射器(未提供)中将溶液混合在一起，然后正常给药。
给药
复溶后仅用于静脉注射
•当溶液和容器允许时，给药前查看本品是否有不溶性微粒或变色。如果发现溶液中有微粒或混浊，不要使用本品。
•给药前可在室温下存放复溶后的溶液，但要在3个小时内给药。
•在1至15分钟内，使用提供的给药装置进行给药。根据每例患者的反应调整给药速度。在给药前和给药期间测定脉搏频率。如果脉搏频率显著增加，减慢给药速度或暂停输注，以便使症状快速消失。
包装
本冻干粉装于单次使用的玻璃瓶中，规格为250IU、500IU和1000IU。包装中还提供了一个含15µm滤片的灭菌药瓶适配器、一支含有灭菌注射用水的预填充注射器和一个一次性使用带过滤器静脉输液针。
本品的规格如下：
|
NDC号 |
FⅧ活性单位(IU) |
稀释液(ml) |
|
0026-3782-25 |
250 |
2.5 |
|
0026-3783-35 |
500 |
2.5 |
|
0026-3785-55 |
1000 |
2.5 |
【不良反应】
最严重的不良反应为全身性超敏反应，包括支气管痉挛反应和/或低血压和过敏反应，以及高滴度抑制物产生，此时应选择其他抗血友病因子治疗方法。
临床试验中观察到的，最常见的不良反应(患者中的发生率不低于4%)为未经过治疗的患者(PUPs)或少量接受治疗的患者(MTPs)中产生抑制物、皮肤相关的超敏反应(如皮疹、瘙痒)、注射部位局部反应(例如炎症、疼痛)、以及需要接受中央静脉接入设备进行给药(CVAD)的患者，发生中央静脉接入设备(CVAD)管路相关的感染，这些感染与产品本身无关。
临床试验情况
因为临床试验在各种不同条件下实施，临床试验观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验不良反应发生率进行对比，有可能不能反映实际临床应用中的不良反应发生率。
曾接受过治疗的患者(PTPs)
在PTPs的临床研究中，在24936例输液过程中报告451例不良事件(AE)(不考虑与研究药物的关系)(1.8%)。451例不良反应中24例与本品相关(0.1%)。患者中发生率≥4%的不良反应见表3。
表3.曾接受过治疗的患者(PTPs)发生率≥4%的不良反应
|
MedDRA主要SOC |
首选术语 |
患者总数(例)：73 |
输液总次数(次)：24,936 |
|
皮肤和皮下组织异常 |
皮疹、瘙痒 |
6(8.2%) |
0.02 |
|
全身异常和给药部位异常 |
输液部位异常 |
3(4.1%) |
0.01 |
MedDRA=国际医学用语词典；SOC=系统器官分类
未曾接受治疗的患者(PUPs)和少量接受过治疗的患者(MTPs)
PUPs和MTPs儿科患者的临床研究中，在9389次输液过程中共报道726例不良事件(7.7%)。726例中有29例被评估为与本品具有相关性(0.3%)。
患者中发生率≥4%的不良反应报告见表4。
表4.未曾接受治疗的患者(PUPs)和少量接受治疗的患者(MTPs)中发生率≥4%的不良反应汇总(年龄段为2～27个月)
|
MedDRA主要SOC |
首选术语 |
患者总数(例)：61 |
输液总次数(次)：9,389 |
|
皮肤和皮下组织异常 |
皮疹、瘙痒、荨麻疹 |
10(16.4) |
0.01 |
|
血液和淋巴系统异常 |
Ⅷ因子抑制物 |
9(15)* |
N/A |
|
全身异常和给药部位异常 |
输液部位反应 |
4(6.6) |
0.04 |
MedDRA=国际医学用语词典；SOC=系统器官分类
*因一名患者既往已有抑制物存在，统计新产生的抑制物时，其发生率的基础人数为N=60。
关节预后研究中少量接受过治疗的患者(MTPs)
少量接受过治疗的儿科患者关节预后的研究中，接受常规预防或按需治疗5.5年后，65名随机分组的患者中有46名在研究过程中出现不良事件。未评估不良事件与本品之间的关系。
表5.关节预后研究中少量接受过治疗的患者中不良反应汇总(年龄范围0～6岁)
|
MedDRA主要SOC |
首选术语 |
接受预防治疗组患者总数(例)：32 |
按需治疗组患者总数(例)：33 |
|
外科或医疗程序 |
中心静脉插管介入，导管取出 |
19(59) |
18*(55) |
|
感染 |
中心导管相关感染 |
6(19) |
6(18) |
|
全身异常和给药部位异常 |
发热 |
1(3) |
4(12) |
MedDRA=国际医学用语词典；SOC=系统器官分类
*接受按需治疗的患者中，三名接受介入导管取出手术。
本品含有微量的小鼠和仓鼠蛋白。接受本产品治疗的患者可能发生对上述非人源性哺乳动物蛋白的超敏反应(见过敏反应和严重超敏反应)。临床试验中对照组没有报告与上述蛋白有关的不良反应。
免疫原性
临床研究的73例PTPs(定义为接受治疗100天以上的治疗)，一名患者在接受治疗前即存在抑制物。其他72例患者在超过4年的随访中，未观察到新生抑制物。
在临床研究的儿科PUPs和MTPs中，60例患者中的9例观察到抑制物产生(15%)，6例为高滴度(＞5BU)，3例为低滴度。检测到抑制物的中位时间为给药的第7天(范围在给药的第2天到第16天)。
使用本品进行的儿科预防的临床研究中，64例基线检测为阴性的患者中有8例观察到相对基础水平的新生的抑制物(12.5%)，2名患者为高滴度水平(＞5BU)并退出研究。6例患者观察到低滴度抑制物。观察到抑制物的中间时间为给药第44天(时间范围在给药后的第5天到第151天)。
上市后情况
下列不良反应是本品在获得批准后的使用过程中发现的。因为这些不良反应为自发报告而使用人数并不能确定，所以通常不能可靠地估计出发生率或确定与药物暴露的因果关系。
上述接受本品治疗的患者中，报告了严重的过敏/超敏反应(包括面部肿胀、面部潮红、荨麻疹、血压下降、恶心、皮疹、躁动、呼吸急促、心动过速、胸部发紧、麻木、风疹、呕吐)，尤其是更年幼的患者或曾接受其他Ⅷ因子浓缩物治疗的患者。
下表以MedDRA首选术语汇总了上市后不良反应。
表6.上市后情况列表
|
MedDRA主要SOC |
首选术语 |
|
血液和淋巴系统异常 |
Ⅷ因子抑制物 |
|
皮肤和皮下组织异常 |
瘙痒、荨麻疹、皮疹 |
|
全身异常和给药部位异常 |
输液部位反应 |
|
发热 |
|
|
免疫系统异常 |
过敏反应，其他超敏反应的迹象和症状 |
|
神经系统异常 |
味觉障碍 |
MedDRA=国际医学用语词典；SOC=系统器官分类
国外FⅧ产品的现有登记数据已经报告了重度甲型血友病A，PUPs的抑制剂发生率范围为28～38%。
【禁忌】
已经证实对本品及其组分(包括小鼠或者仓鼠蛋白)存在包括过敏反应等威胁生命的速发型超敏反应的患者禁用。
【注意事项】
本品使用后的临床反应可能存在差异。若在推荐剂量下出血未得到控制，应对Ⅷ因子血浆水平进行监控并给以足量的本品以获得满意的临床效果。若患者血浆中的Ⅷ因子水平没有升高到预期水平，或在预计剂量下，出血未得到控制，应怀疑是否存在抑制物(中和抗体)，并对其进行检测(见实验室监控检测)。
对于存在心血管危险因素或疾病的血友病患者，如果通过FⅧ的治疗使凝血恢复正常，则他们出现心血管事件的风险与非血友病患者相同。因此，应该对该类患者的心血管危险因素进行评估/监测，权衡血栓和出血风险。
过敏反应和严重超敏反应
已经报道使用本品的超敏反应引起的过敏表现包括：瘙痒、皮疹、风疹、荨麻疹、颜面水肿、眩晕、低血压、恶心、胸部不适、咳嗽、呼吸困难、哮喘、面色潮红、不适(全身)和疲倦。出现症状时，应停止使用本品并给予紧急治疗。
本品含有微量的小鼠IgG和仓鼠(BHK)蛋白。接受本品治疗的患者可能对非人类哺乳动物蛋白产生高敏反应。
中和性抗体
接受抗血友病因子(AHF)产品治疗的患者应通过恰当的临床观察和实验室检测的方式监控Ⅷ因子抑制物的产生。抑制物主要见于既往没有接受过本品治疗的患者。若没有达到血浆Ⅷ因子活性预期水平，或是给予预期剂量后出血未能控制，应对Ⅷ因子抑制物的浓度进行检测(见实验室监控检测)。
实验室监控检测
•根据临床症状，通过单项凝集检测监控血浆Ⅷ因子活性水平以确认达到并维持足够的Ⅷ因子水平(见用法用量)。
•监控Ⅷ因子抑制物的产生。通过检测明确是否存在如下情形：产生Ⅷ因子抑制物、没有达到预期的血浆Ⅷ因子水平或使用预期剂量的本品后出血症状没有得到控制。使用Bethesda单位(BU)滴定法测定Ⅷ因子抑制物水平。
•若抑制物水平低于每毫升10BU，追加本品浓缩液可以中和上述抑制物，并达到相应的止血反应。
•若抑制物滴度超过每毫升10BU，可能无法获得充分的止血效果。由于Ⅷ因子回忆应答反应的存在，本品持续输入后可能产生较高滴度的抑制物。上述患者的出血治疗和预防需要选择其他治疗方案和产品。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇
妊娠安全分级为C级。未对本品进行动物生殖影响研究。尚不清楚孕妇使用本品能否对胎儿产生伤害或对生殖能力造成影响。仅在临床必须时才能使用本品。
分娩期妇女
尚无Ⅷ因子对分娩期妇女影响的信息。本品仅在临床必须时方可使用。
哺乳期妇女
尚不清楚本品是否经乳汁分泌。因大多数药物均经乳汁分泌，哺乳期妇女使用本品时应加倍注意。仅在临床必须时才能使用本品。
【儿童用药】
对未曾接受治疗和少量接受治疗的儿科患儿进行了安全性和有效性研究。相对于成年人，检测到较高的Ⅷ因子清除率和较低的Ⅷ因子回收率。该情况可以通过身体结构差异解释，并且对上述人群用药时应考虑上述情况对确定剂量和随后的Ⅷ因子水平的影响(见药代动力学)。在0～2.5岁未发生关节损伤儿童的常规预防治疗中，可降低自发关节出血并降低关节损伤的风险。本品可用于所有年龄的儿童，包括新生儿、婴儿、儿童和青少年。
【老年用药】
本品临床研究中没有关于65岁或以上年龄人员的数据。对老年患者应进行个体化剂量确定。
【药物相互作用】
目前尚未发现和其他药物存在药物相互作用。
【药物过量】
目前尚无药物过量的报道。如怀疑药物过量，应密切注意不良反应并采取适当的措施。
【临床试验】
曾接受过治疗的患者(PTPs)
欧洲和北美共73名严重A型血友病患者(Ⅷ因子水平≤2%)，年龄范围12～59岁，曾接受其他重组或血浆来源的抗血友病因子产品治疗，接受长达54个月的开放研究。研究中共治疗5684例出血事件，对患者进行按需或预防治疗，同时所有输注治疗中76%根据定期预防计划进行常规预防治疗(每周接受2～3次输液)(见表7)。
表7.曾接受治疗的患者(PTPs)临床试验结果
|
临床参数 |
结果 |
|
接受本品输液治疗的次数 |
24,924 |
|
给药单位数量 |
4千5百万IU |
|
使用本品治疗的出血例数 |
5,684 |
|
接受本品一次输注或二次输注治疗出血的% |
一次输注79.7% |
|
本品每次输注平均剂量(分别为欧洲和北美数据) |
每次治疗约为32.5和29.6IU/kg |
在PTP研究中，对接受外科手术的43例患者中的31例给予本品。手术类型包括小手术和大手术，分别为27例和16例。外科医生和内科医生对凝血预后治疗效果按4类进行评价：“优秀”，“良好”，“中度”和“无”。所有接受治疗的患者均获得满意的效果(“优秀”或“良好”评价)(见表9)。
在中国对30例既往接受过治疗的重度A型血友病儿童(FⅧ:C＜1%，年龄2至16岁，平均年龄10岁)进行了一项开放性研究，患儿共接受治疗24周，首先接受按需治疗12周，然后接受预防治疗12周(剂量为25IU/Kg，每周三次)。在该研究中共治疗了467次出血，进行了1179次预防注射。所有受试者至少有46个暴露日。
预防治疗期间的中位年出血率为0.0(平均为3.0)，相当于与按需治疗相比减少了95%。每次注射治疗出血的剂量为7至36IU/Kg，每次出血中位注射数为一次。受试者对出血治疗的反应为“良好”和“优秀”的比例为94%。
关节功能根据血友病关节健康评分评价，且已证明在研究期间有所改善。预防治疗期间学校出勤，学校活动参与和日常活动较按需治疗期间进一步改善。
结果：
|
N=30 |
按需治疗期间 |
预防治疗期间 |
|
中位年出血次数(Q1；Q3) |
57.5(44；74) |
0.0(0；4.0) |
|
每次注射剂量，平均值 |
16.4IU/kg |
27.9IU/kg |
|
HJHS,总分的平均值 |
基线:16.3 |
治疗结束:10.0 |
|
缺勤天数，平均值 |
1.8 |
0.2 |
|
学校活动参与(BHC得分)，平均值 |
1.8 |
2.5 |
|
日常活动得分(BHC得分)，平均值 |
2.0 |
3.1 |
未曾接受治疗的患者(PUPs)或少量接受治疗的患者(MTPs)
本品用于治疗患有严重的A型血友病(Ⅷ因子水平≤2%)的未曾接受过治疗的儿科患者(PUPs)和少量接受治疗的儿科患者(MTPs)的出血症状。共37例PUPs和24例MTPs患者(定义为给药天数等于或小于4天)，共进行9419次本品输液治疗，在为期3.1年的随访中，共治疗1047例出血症状。
表8.未曾接受过治疗的患者(PUPs)或少量接受治疗的患者(MTPs)的临床试验结果
|
临床参数 |
结果 |
|
接受本品输液治疗的次数(次) |
9,419 |
|
本品给药天数(中位，天) |
115天 |
|
给药总剂量 |
750万IU |
|
使用本品治疗的出血病例次数(次) |
1,047 |
|
接受本品一次输注或二次输注治疗出血的% |
一次输注73.1% |
在PUPs和MTPs患者研究中，23名患者共接受29例外科手术治疗。均为小手术和大手术，分别为23例和6例。外科医生和内科医生按照四个凝血预后对治疗效果分为4类：“优秀”，“良好”，“中度”和“无”进行评价。所有接受治疗的患者均获得了满意的效果(“优秀”或“良好”评价)(见表9)。
表9.PTP和PUP/MTP临床研究中接受外科手术治疗的情况汇总
|
手术类型 |
PTPs(N=31) |
PUPs/MTPs(N=23) |
||
|
外科手术 |
获得“良好”或“优秀”预后的% |
外科手术例数 |
获得“良好”或“优秀”预后的% |
|
|
小手术(如，拔牙，导管介入，肝穿刺) |
24 |
100% |
21 |
100% |
|
大手术(如关节置换、开颅手术、胃肠道切除术) |
16 |
100% |
6 |
100% |
|
合计 |
43 |
29 |
||
儿科预防用药和降低关节损伤风险用药
在为期长达5.5年的多中心、开放、前瞻性随机对照临床试验中，对共计65名年龄在30个月以下患有严重A型血友病(Ⅷ因子水平不超过2IU/dL)且关节出血不超过2处，同时关节影像基线正常的男孩进行研究。以25IU/kg剂量隔日给药(首次预防用药，n=32)或在出血时按80IU/kg最低剂量进行3次给药(按需治疗，n=33)。通过核磁成像(MRI)或X线拍片以及出血频率对关节损伤进行评估。接受预防疗法的受试者(7%)通过核磁成像(MRI)或X线成像检测踝关节、膝关节和肘关节的关节(指标关节)损伤统计学显著性低于(p=0.002)接受按需治疗的受试者(42%)。按需治疗出现关节损伤的风险为预防治疗的6.29倍。按需治疗组受试者的指标关节出血平均率为每年4.89次出血，而预防治疗组受试者的发生率为0.63次/年。与预防治疗组相比，按需治疗组10%受试者出现了危及生命的出血症状(颅内出血、胃肠道出血)而预防治疗组未发生危及生命的出血。按每个关节评价，预防治疗组未发生关节损伤的比例是按需治疗组的8倍。踝关节最易出现关节损伤，同时核磁成像(MRI)的检出率高于X线成像。本研究中，踝关节在指标关节中最容易发生出血损伤(左踝关节平均出血2.7次，右踝关节平均出血2.6次)。
如表10所示，通过核磁成像评价或通过核磁成像和X线成像评价，按照已经确定的用于关节损伤的评价标准(见下文)，预防治疗组关节损伤发生率相对于按需出血治疗组在统计学上显著降低。但是若单独采用X线拍片评价，上述两组不存在统计学上的差异。
为评价关节损伤，核磁成像采用Nuss等开发的标准评分，X线成像按照Pettersson等方法评分。上述两种标准均在不同的临床试验中进行验证，并常规用于血友病患者关节损伤的评价。关节损伤定义为骨和/或软骨损伤，包括软骨下囊肿，侵蚀和伴随关节腔狭窄的软骨损失。在下列分类中，核磁成像的评分≥7或X线成像评分≥1：软骨下囊肿、关节表面侵蚀或关节腔狭窄。影像由两个独立的放射影像学专家独立评价。评价存在的任何差异均通过不了解首次评价结果的独立的第三名专家评价。三个结果中两个一致的结果用于分析。
表10.受试者关节损伤汇总(包括受试者基线和终点数据)
|
终点评价 |
预防性治疗 |
按需治疗 |
p值 |
||
|
发生率(%) |
相对风险(95%CI) |
发生率(%) |
相对风险(95%CI) |
|
|
|
核磁成像 |
2/27 |
0.17 |
13/29 |
6.05 |
0.002 |
|
X线成像 |
1/28 |
0.19 |
5/27 |
5.19 |
0.101 |
|
核磁成像或X线成像 |
2/30 |
0.16 |
13/31 |
6.29 |
0.002 |
相对风险是指一个或多个指标关节在指定的治疗方案下相对于另一个治疗方案发生损伤的风险。
P值是对两个治疗组关节损伤发生率进行双侧Fiser精确检验的结果。
表11显示的是，假设将所有无完整基线值和终点值作为治疗失败情况下进行的所有随机分组受试者的终点评价(意向治疗分析)。采用核磁成像评价以及采用核磁成像或X线成像评价，预防治疗组关节损伤的发生率与按需治疗组相比具有统计学上的显著降低。
表11.受试者关节损伤情况汇总(假设所有没有完整的基线数据和终点数据的随机分组受试者为失败案例)
|
终点评价 |
预防性治疗(n=32) |
按需治疗(n=33) |
P值 |
||
|
发生率(%) |
相对风险(95%CI) |
发生率(%) |
相对风险(95%CI) |
|
|
|
核磁成像 |
7 |
0.42 |
17 |
2.35 |
0.020 |
|
X线成像 |
5 |
0.47 |
11 |
2.13 |
0.150 |
|
核磁成像或X线成像 |
8 |
0.43 |
19 |
2.3 |
0.012 |
相对风险是指一个或多个指标关节在指定的治疗方案下相对于另一个治疗方案发生损伤的风险。
P值是对两个治疗组关节损伤发生率进行双侧Fiser精确检验的结果。
【药理毒理】
临床前研究对患有A型血友病的小鼠、豚鼠、兔子和狗在使用本品后，安全有效的恢复凝血的能力进行评价。剂量为临床推荐剂量的几倍(按公斤体重折算)，未见试验动物出现急性和亚急性毒性反应。
致癌、致突变和生殖损伤
未对本品进行致突变和致癌及生殖损伤的研究。本品与第一代产品相比具有相似性，包括其生化和生理化学性质以及非临床体内药理学和毒理学特性。由此推断，第一代产品和本品的致突变和致癌潜力相似。
在第一代药物体外研究中，采用剂量明显高于预期临床用最大剂量时，未证实回复突变和染色体畸变。体内动物研究采用预期临床使用剂量的10～40倍范围内的剂量，未见致突变作用。由于所有非人类哺乳种属对异源性蛋白的免疫应答反应，因此无法研究动物的长期致癌作用。
临床药理学
本品临时替代有效凝血所必需的凝血因子Ⅷ。
药效学
血友病患者的aPTT时间延长。通常体外测定激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)来确定Ⅷ因子的生物学活性。使用本品治疗可以在有效剂量阶段使aPTT时间正常化。
【药代动力学】
对曾接受治疗的患者，分别在成人和儿童中进行了本品药代动力学特性研究。
本品的药代动力学研究在北美20名严重A型血友病PTPs患者(12到33岁之间)中进行。在随机交叉临床试验中，单剂量给予第一代KOGENATE，50IU/kg，24周后，对相同患者给予相同剂量本品。连续治疗24周后，本品半衰期和回收率没有改变，同时获得了持续的有效性且没有发生Ⅷ因子抑制物(见表12)。
表12.与KOGENATE相比，本品的药代动力学参数
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参数 |
本品 |
KOGENATE |
|
|
初始PK |
24周PK |
参考 |
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|
AUC(IU•h/dL) |
1588.05±344.32 |
1487.08±381.73 |
1879.02±412.32 |
|
Cmax(IU/dL) |
114.95±20.19 |
109.42±20.09 |
127.40±33.21 |
|
半衰期(h) |
13.74±1.82 |
14.60±4.38 |
14.07±2.62 |
|
体内回收率(IU/dL/IU/kg) |
2.20±0.34 |
2.11±0.37 |
2.43±0.60 |
在儿科PTPs患者(4.4～18.1岁，平均年龄12岁)中研究了本品药代动力学参数。与成人相比，儿童的药代动力学参数表现为较高的清除率和较低的体内Ⅷ因子回收率以及较短的Ⅷ因子半衰期。该数据可以用体表面积和血浆容积不同来解释。上述药代动力学参数见表13。
表13.儿童的本品药代动力学参数
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参数 |
平均值(范围) |
|
AUC(IU•h/dL) |
1320.0 |
|
清除率(mg/h•kg) |
4.1 |
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半衰期(小时) |
10.7(7.8-15.3) |
|
体内回收率(IU/dL/IU/kg) |
1.9(1.25-2.76) |
【贮藏】 2～8℃避光贮藏和运输，禁止冷冻。
【包装】 暂无权限
【有效期】 30个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
