氨茶碱注射液

一般情况：茶碱过量的时间和模式显著影响其毒性的临床表现，治疗方法和结果。常见的表现有两种：
    1)急性过量，即输注过量或维持过高的输注速率少于24小时；
    2)慢性过量，即维持过高的输注速率超过24小时。
    一般来说，急性过量的患者比慢性过量的患者更不可能出现癫痫发作，除非血清茶碱浓度峰值大于100mcg/mL。慢性过量用药后，当血清茶碱浓度大于30mcg/mL时，可能发生全身性癫痫发作，危及生命的心律失常和死亡。慢性过量服药后的毒性严重程度与患者的年龄相关程度高于茶碱浓度，大于60岁的患者在慢性过量服药后发生严重毒性和死亡的可能性最高。先前存在或并发的疾病也可显著增加患者对特定毒性表现的易感性，例如，与没有潜在疾病的患者相比，神经系统疾病患者癫痫发作的风险增加，心脏病患者在给定的血清茶碱浓度下发生心律失常的风险增加。
    根据过量用药的情况，下表列出了口服茶碱过量后报告的毒性表现的频率。
    茶碱中毒的其他表现包括血清钙、肌酸激酶、肌红蛋白和白细胞计数的增加，血清磷酸盐和镁的减少、急性心肌梗死和阻塞性尿路病患者发生尿潴留。
    与血清茶碱浓度＞30mcg/mL相关的癫痫发作通常对抗惊厥治疗有抵抗力，如果不迅速控制，可能导致不可逆的脑损伤。茶碱中毒致死最常见于长期的全身性癫痫发作或顽固性心律失常导致血流动力学损害后引起的心肺骤停和/或缺氧性脑病。
表2  茶碱毒性表现*有症状或体征的患者百分比

症状/体征	急性过量 (单次大剂量摄取)			慢性过量 (多次过剂量)
	研究1 (n=157)		研究2 (n=14)	研究1 (n=92)	研究2 (n=102)
无症状	NR**		0	NR**	6
胃肠道
呕吐	73		93	30	61
腹痛	NR**		21	NR**	12
腹泻	NR**		0	NR**	14
呕血	NR**		0	NR**	2
代谢/其他
低钾血症	85		79	44	43
高血糖	98		NR**	18	NR**
酸/碱干扰	34		21	9	5
横纹肌病	NR**		7	NR**	0
心血管
窦性心动过速	100		86	100	62
其他室上性心动过速	2		21	12	14
室性早搏	3		21	10	19
心房颤动或扑动	1		NR**	12	NR**
多源性房性心动过速	0		NR**	2	NR**
血流动力学不稳定的室性心律失常	7		14	40	0
低血压/休克	NR**		21	NR**	8
神经系统
紧张	NR**		64	NR**	21
震颤	38		29	16	14
定向障碍	NR**		7	NR**	11
癫痫发作	5		14	14	5
死亡	3		21	10	4

^* 这些数据来自两项研究，其中患者血清茶碱浓度＞30mcg/mL。在第一项研究中(研究#1-Shanon,Ann Intern Med 1993;119:1161-67)，前瞻性收集了249例茶碱毒性病历的数据，在区域毒物中心进行咨询。在第二项研究中(研究#2-Sessler,Am J Med 1990;88:567-76)，在三个急诊部门6000份血清茶碱浓度测定样本中，回顾性分析了116例血清茶碱浓度＞30mcg/mL的临床资料。这两项研究的茶碱毒性发生率的差异可能反映了研究设计的结果(例如，在研究#1中，48%的患者有急性毒性，而在研究#2中只有10%)和报告结果的不同方法。
NR^**=未以类似方式报告。
药物过量处理：
对有茶碱过量症状或在静脉注射茶碱时血清茶碱浓度＞30mcg/mL的患者的一般性建议。
1.停止茶碱输注。
2.实施治疗的同时，请联系相关机构，以获取有关个性化建议的最新信息和建议。
3.提供支持性护理，包括建立静脉通路、维持呼吸道和心电图监测。
4.癫痫发作的治疗：由于茶碱诱发癫痫的发病率和死亡率较高，治疗应迅速而积极。抗惊厥治疗初始应静脉注射苯二氮䓬类，如地西泮，每1-3分钟增加0.1-0.2mg/kg，直到癫痫发作终止。反复发作应使用苯巴比妥负荷剂量(20mg/kg，30-60分钟内注入)。过量使用茶碱的病例报告表明，苯妥英钠在终止茶碱诱发的癫痫发作方面无效。终止茶碱诱发的癫痫发作所需的苯二氮䓬类和苯巴比妥的剂量接近于可能导致严重呼吸抑制或呼吸停止的剂量；因此，临床医生应准备提供辅助呼吸设备。老年患者和COPD患者更易受到抗惊厥药物的呼吸抑制作用。终止反复发作或癫痫持续状态可能需要巴比妥酸盐引起的昏迷或全身麻醉。对于茶碱过量用药的患者，应谨慎使用全身麻醉，因为氟化挥发性麻醉剂可能会使心肌对茶碱释放的内源性儿茶酚胺敏感。与氟烷相比，安氟醚似乎不太可能与这种效应相关，因此可能更安全。神经肌肉阻滞剂不能单独用于终止癫痫发作，因为它们可以消除肌肉骨骼的表现，而不会终止大脑中的癫痫活动。
5.预计抗惊厥药物的需求：在茶碱过量且有茶碱诱发癫痫高风险的患者中，例如，急性过量且血清茶碱浓度＞100mcg/mL的患者，或血清茶碱浓度＞30mcg/mL且年龄＞60岁的患者中的慢性过量，应预计抗惊厥治疗的需要。苯二氮䓬类如地西泮应吸入注射器，并保存在患者床边，还应配备有资质治疗癫痫的医务人员。在选定的茶碱诱发癫痫的高危患者中，应考虑使用预防性抗惊厥治疗。高危患者应考虑预防性抗惊厥治疗的情况，包括预期延迟建立茶碱体外清除方法(例如，将高危患者从一个医疗机构转移到另一个医疗机构进行体外清除)和严重影响提高茶碱清除率的临床情况(例如，在技术上可能无法进行透析的新生儿或对无法耐受多剂量口服活性炭的对止吐药无反应的呕吐患者)。尽管没有对人类进行对照研究，但静脉注射苯巴比妥(20mg/kg，60分钟以上)的负荷剂量可能会延迟或预防高危患者的危及生命的癫痫发作，与此同时提高茶碱清除率。苯巴比妥可引起呼吸抑制，尤其是老年患者和COPD患者。
6.心律失常的治疗：窦性心动过速和单纯性室性早搏，不是危及生命的心律失常的先兆，它们不需要在没有血流动力学损害的情况下进行治疗，而是随着血清茶碱浓度的下降而解决。其他心律失常，特别是与血流动力学损害有关的心律失常，应采用适合心律失常类型的抗心律失常治疗。
7.血清茶碱浓度监测：血清茶碱浓度应在出现时立即测量，2-4小时后测量，然后以足够的间隔，例如每4小时测量一次，以指导治疗策略和评估治疗的有效性。由于持续从胃肠道吸收茶碱，患者就诊后，血清茶碱浓度可能继续升高。应继续连续监测血清茶碱浓度，直到浓度不再上升，并已恢复到无毒水平。
8.一般监测程序：心电图监测应在初始应用后继续进行，直到血清茶碱水平恢复到无毒水平为止。血清电解质和葡萄糖的测定应根据临床情况，以适当的时间间隔进行。液体和电解质异常应及时纠正。监测和治疗应继续，直到血清茶碱浓度降至20mcg/mL以下。
9.提高茶碱的清除率：多剂量口服活性炭(例如，0.5mg/kg至20g，每2小时)通过吸附分泌到胃肠液中的茶碱，将茶碱的清除率提高至少两倍。活性炭必须保留在胃肠道中并通过胃肠道才能有效；因此，应通过服用适当的止吐药来控制呕吐。或者，活性炭可以通过鼻胃管与适当的止吐药一起连续给药。单剂量山梨醇可与活性炭一起使用，以促进排便，以便于清除从胃肠道吸附的茶碱。山梨醇本身不能提高茶碱的清除率，应谨慎服用，以防止过度排便，这可能导致严重的液体和电解质失衡。对于顽固性呕吐的患者，应采用茶碱体外清除法(见药物过量，体外清除)。
具体建议：
急性过量(如过多负荷剂量或过高输注率＜24小时)
1、20mcg/mL＜血清浓度＜30mcg/mL
    1、停止茶碱输注。
    2、2-4小时后监测患者情况并获取茶碱血清浓度，以确保浓度在降低。
2、30mcg/mL＜血清浓度＜100mcg/mL
    1、停止茶碱输注。
    2、服用多剂量口服活性炭，并控制呕吐。
    3、每2-4小时监测一次患者情况并获取连续茶碱浓度，以评估疗效并指导进一步治疗方案。
    4、在呕吐、癫痫发作或心律失常不能得到充分控制时，进行体外清除(请参见药物过量，体外清除)。
3、血清浓度＞100mcg/mL
    1、停止茶碱输注。
    2、考虑使用预防性抗惊厥疗法。
    3、服用多剂量口服活性炭，并控制呕吐。
    4、即使患者未出现癫痫发作，也要考虑体外清除(请参见药物过量，体外清除)。
    5、每2-4小时监测一次患者情况并获取连续茶碱浓度，以评估疗效并指导进一步治疗方案。
慢性过量(如过高的输注率持续24小时以上)
1、20mcg/mL＜血清浓度＜30mcg/mL(有茶碱毒性表现)
    1、停止茶碱输注。
    2、2-4小时后监测患者情况并获取茶碱血清浓度，以确保浓度在降低。
2、60岁以下患者的血清浓度＞30mcg/mL
    1、停止茶碱输注。
    2、服用多剂量口服活性炭，并控制呕吐。
    3、每2-4小时监测一次患者情况并获取连续茶碱浓度，以评估疗效并指导进一步治疗方案。
    4、在呕吐、癫痫发作或心律失常不能得到充分控制时，进行体外清除(请参见药物过量，体外清除)。
3、60岁及以上患者的血清浓度＞30mcg/mL
    1、停止茶碱输注。
    2、考虑使用预防性抗惊厥疗法。
    3、服用多剂量口服活性炭，并控制呕吐。
    4、即使患者未出现癫痫发作，也要考虑体外清除(请参见药物过量，体外清除)。
    5、每2-4小时监测一次患者情况并获取连续茶碱浓度，以评估疗效并指导进一步治疗方案。
体外清除：
    通过体外方法增加茶碱清除率可能会使血清浓度快速降低，但必须权衡手术的风险和潜在益处。活性炭血液灌流法是最有效的体外清除法，其可使茶碱清除率达到六倍，但可能会出现严重并发症，例如低血压、低钙血症、血小板耗损和出血性疾病。血液透析几乎与多剂量口服活性炭的效果一样好，且产生严重并发症的风险低于活性炭血液灌流法。活性炭血液灌流法不可行且因顽固性呕吐而多剂量口服活性炭无效时，血液透析可作为一种替代疗法。
    由于组织腔中茶碱的重新分布，茶碱血清浓度可能会在活性炭血液灌流法或血液透析停止后回升5-10mcg/mL水平。腹膜透析对茶碱去除无效；新生儿换血的效果也微乎其微。