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利妥昔单抗注射液
核准日期： 2019-02-22
修改日期： 2020-04-07;2020-04-15;2020-07-02;2020-12-08;2022-02-23;2022-06-08;2022-11-04
通用名称: 利妥昔单抗注射液
英文名称: Rituximab Injection (Subcutaneous Injection)
商品名称: 汉利康
【成分】 本品主要活性成分为利妥昔单抗。
辅料：枸橼酸钠、聚山梨酯80、氯化钠、盐酸(37%)和注射用水。
辅料：枸橼酸钠、聚山梨酯80、氯化钠、盐酸(37%)和注射用水。
【性状】 无色或淡黄色澄明液体。
【适应症】 本品适用于：
非霍奇金淋巴瘤：
先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，应与化疗联合使用。
初治滤泡性淋巴瘤患者经利妥昔单抗联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗。
复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤。
CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗。
慢性淋巴细胞白血病：
与氟达拉滨和环磷酰胺(FC)联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。
类风湿关节炎(RA)：
与甲氨蝶呤联合，用于对一种及以上TNF-α抑制剂疗效不佳的中重度活动性RA成人患者。
非霍奇金淋巴瘤：
先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，应与化疗联合使用。
初治滤泡性淋巴瘤患者经利妥昔单抗联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗。
复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤。
CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗。
慢性淋巴细胞白血病：
与氟达拉滨和环磷酰胺(FC)联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。
类风湿关节炎(RA)：
与甲氨蝶呤联合，用于对一种及以上TNF-α抑制剂疗效不佳的中重度活动性RA成人患者。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 用法和使用说明
每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药(例如扑热息痛/对乙酰氨基酚)和抗组胺药(例如苯海拉明)。
还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，以降低输液反应的发生频率及严重程度。
使用无菌针头和注射器准备利妥昔单抗，在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml(非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)或2mg/ml(类风湿关节炎)。轻柔地颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。
利妥昔单抗稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。
利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师或风湿科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。
每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征(见[注意事项])。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。
利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。
初次滴注
推荐起始滴注速度为50mg/h；如果无输液反应，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。
后续滴注
起始滴注速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。
滤泡性非霍奇金淋巴瘤
初始治疗
作为成年患者的单一治疗药，推荐剂量为375mg/m2 BSA(体表面积)，静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。
本品联合化疗用于初治滤泡性淋巴瘤患者的推荐剂量为：每疗程375mg/m2 BSA，使用8个疗程。
每次先静脉输注化疗方案中的糖皮质激素，然后在每疗程的第1天给药。
维持治疗
初治患者经利妥昔单抗联合化疗达完全或部分缓解后，可接受利妥昔单抗静脉输注单药维持治疗，推荐剂量为375mg/m2 BSA，每8周治疗一次，共输注12次。
复发后的再治疗
首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375mg/m2 BSA，静脉滴注4周，每周一次(参见[临床试验]，每周1次，连续4周)。
弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
在弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2 BSA，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。
治疗期间的剂量调整
不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。
慢性淋巴细胞白血病
建议在治疗开始前48小时即开始充分水化，同时给予抑制尿酸药，以降低肿瘤溶解综合征风险。对淋巴细胞计数＞25×109/L患者，建议在利妥昔单抗给药之前先静脉给予强的松/强的松龙100mg，以降低急性输液反应和/或细胞因子释放综合征的发生率和严重程度。
利妥昔单抗和FC化疗合用时，每28天一个周期，共治疗6个疗程。建议第1疗程在给予FC化疗前1日给药，推荐剂量第一疗程为375mg/m2 BSA，后续疗程每次500mg/m2 BSA，于FC化疗第1天给药，化疗药物应在利妥昔单抗后给予。(见[临床试验])。
类风湿关节炎
一个疗程包括两次静脉输注，每次1000mg，间隔2周。
应在前一疗程后24周评价是否需要进一步治疗。若需接受后续疗程治疗，其间隔应不短于16周。
为降低研究用药引起的输注相关反应(IRR)的频率与严重程度，在本品输注前60分钟口服对乙酰氨基酚1000mg；在输注前30分钟静脉输注甲强龙80mg或等效的糖皮质激素，肌注盐酸苯海拉明40mg。
有临床显著心血管疾病(包括心律失常)或既往对任何生物疗法或利妥昔单抗有严重输液反应的患者，不应给予更快的输注。
在开始利妥昔单抗治疗前，通过测量HBsAg和抗HBc筛查所有患者的HBV感染情况(见[警告]和[注意事项])。首次给药前检查全血细胞计数(CBC)，包括血小板。在利妥昔单抗治疗期间每隔2-4个月检查CBC及分类计数和血小板计数。末次给药后继续监测血细胞减少，直至消退。
每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药(例如扑热息痛/对乙酰氨基酚)和抗组胺药(例如苯海拉明)。
还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，以降低输液反应的发生频率及严重程度。
使用无菌针头和注射器准备利妥昔单抗，在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml(非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)或2mg/ml(类风湿关节炎)。轻柔地颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。
利妥昔单抗稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。
利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师或风湿科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。
每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征(见[注意事项])。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。
利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。
初次滴注
推荐起始滴注速度为50mg/h；如果无输液反应，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。
后续滴注
起始滴注速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。
滤泡性非霍奇金淋巴瘤
初始治疗
作为成年患者的单一治疗药，推荐剂量为375mg/m2 BSA(体表面积)，静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。
本品联合化疗用于初治滤泡性淋巴瘤患者的推荐剂量为：每疗程375mg/m2 BSA，使用8个疗程。
每次先静脉输注化疗方案中的糖皮质激素，然后在每疗程的第1天给药。
维持治疗
初治患者经利妥昔单抗联合化疗达完全或部分缓解后，可接受利妥昔单抗静脉输注单药维持治疗，推荐剂量为375mg/m2 BSA，每8周治疗一次，共输注12次。
复发后的再治疗
首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375mg/m2 BSA，静脉滴注4周，每周一次(参见[临床试验]，每周1次，连续4周)。
弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
在弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2 BSA，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。
治疗期间的剂量调整
不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。
慢性淋巴细胞白血病
建议在治疗开始前48小时即开始充分水化，同时给予抑制尿酸药，以降低肿瘤溶解综合征风险。对淋巴细胞计数＞25×109/L患者，建议在利妥昔单抗给药之前先静脉给予强的松/强的松龙100mg，以降低急性输液反应和/或细胞因子释放综合征的发生率和严重程度。
利妥昔单抗和FC化疗合用时，每28天一个周期，共治疗6个疗程。建议第1疗程在给予FC化疗前1日给药，推荐剂量第一疗程为375mg/m2 BSA，后续疗程每次500mg/m2 BSA，于FC化疗第1天给药，化疗药物应在利妥昔单抗后给予。(见[临床试验])。
类风湿关节炎
一个疗程包括两次静脉输注，每次1000mg，间隔2周。
应在前一疗程后24周评价是否需要进一步治疗。若需接受后续疗程治疗，其间隔应不短于16周。
为降低研究用药引起的输注相关反应(IRR)的频率与严重程度，在本品输注前60分钟口服对乙酰氨基酚1000mg；在输注前30分钟静脉输注甲强龙80mg或等效的糖皮质激素，肌注盐酸苯海拉明40mg。
有临床显著心血管疾病(包括心律失常)或既往对任何生物疗法或利妥昔单抗有严重输液反应的患者，不应给予更快的输注。
在开始利妥昔单抗治疗前，通过测量HBsAg和抗HBc筛查所有患者的HBV感染情况(见[警告]和[注意事项])。首次给药前检查全血细胞计数(CBC)，包括血小板。在利妥昔单抗治疗期间每隔2-4个月检查CBC及分类计数和血小板计数。末次给药后继续监测血细胞减少，直至消退。
【不良反应】
非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病
利妥昔单抗国外临床试验中不良反应
利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应(ADRs)发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差2%的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：十分常见，≥1/10；常见，≥1/100-＜1/10；偶见，≥1/1000-＜1/100。
利妥昔单抗单药治疗/维持治疗
下表1的不良反应来自于多个利妥昔单抗单组研究，包括356例低级别或滤泡型淋巴瘤患者，接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗(见[临床试验])。表格还包括了671例滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗维持治疗的数据，患者接受R-CHOP、R-CVP或R-FCM方案诱导治疗，缓解后继续为期2年的利妥昔单抗维持治疗(见[临床试验])。单药治疗后12个月或利妥昔单抗维持治疗后1个月的不良反应都进行报告。
表1.临床试验中，低级别或滤泡型淋巴瘤患者接受利妥昔单抗单药治疗(N=356)或利妥昔单抗维持治疗(N=671)的不良反应概况
利妥昔单抗联合化疗用于NHL和CLL
下表2所列不良反应来自于对照的临床试验中的利妥昔单抗治疗组，是在利妥昔单抗单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：202例接受R-CHOP方案治疗的DLBLC患者，234和162例分别接受R-CHOP方案和R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及397例先前未经治疗的CLL患者和274例复发/难治性CLL患者，这些患者接受了利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺(R-FC)的治疗(见[临床试验])。
表2.接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者(N=202)和滤泡型淋巴瘤患者(N=234)、接受R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者(N=162)以及接受R-FC方案治疗的先前未经治疗的CLL患者(N＝397)或复发/难治性CLL患者(N＝274)的重度(≥3级)不良反应概要
*包括原发性感染和再激活，发生率统计自采用R-FC方案治疗的复发/难治性CLL患者仅统计重度不良反应(定义为≥3级NCI常见毒性标准)
仅报告在各临床试验中发生率最高的不良反应
#迁延性和/或迟发性的中性粒细胞减少症发生于先前未经治疗的或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病患者一个R-FC疗程结束后。
利妥昔单抗组与对照组相比不良反应发生率相似(组间差异小于＜2%)或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性脓毒症、肺部感染、鼻漏、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、流感样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、全身状况恶化、跌倒、多器官衰竭、肢体深静脉血栓形成、血培养阳性、糖尿病控制不良。利妥昔单抗联合其他化疗方案(如：MCP、CHVP-IFN)的安全性与在同等患者人群中使用利妥昔单抗联合CVP、CHOP或FC的安全性具有可比性。
部分严重不良反应的详细信息
输液反应
单药治疗-4周治疗
在临床试验中有超过50%的患者报道了输液反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感(血管性水肿)、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。还观察到肿瘤溶解综合征的某些特征。
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间，12%的患者在第一个疗程出现了重度输液反应，之后的疗程中输液反应发生率明显降低，至第八疗程时，发生率低于1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。
在90分钟输注速率下的联合治疗(f-NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案)
在首次标准利妥昔单抗输注耐受良好的患者中进行的一项90分钟利妥昔单抗输注安全性特征的研究(U4391g)中，363例评估患者中，90分钟输注利妥昔单抗2个周期后一天内和/或一天后3-4级输液反应的发生率是1.1%(95%CI[0.3%,2.8%])。90分钟输注速率时任何周期(2-8周期)的3-4级输液反应的发生率是2.8%(95%CI[1.3%,5.0%])。未观察到严重致死的输液反应。
感染
单药治疗-4周治疗
利妥昔单抗导致了70%-80%的患者B细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，356例患者中30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生重度感染事件(3/4级)，包括脓毒症。
2年的维持治疗(NHL)
利妥昔单抗治疗观察到整体较高频率的感染，包括3-4级感染。在2年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。
来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性白质脑病，发生于疾病进展和重复治疗后(见[注意事项])。
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
未观察到感染或侵染类疾病频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP组发生率为12.3%，CVP组为16.4%。R-CVP治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP组为4.4%。未报告危及生命的感染。
在R-CHOP研究中，R-CHOP治疗组2-4级感染的总发生率为45.5%，CHOP组为42.3%。R-CHOP组的2-4级真菌感染发生率更高(R-CHOP组4.5% vs CHOP组的2.6%)；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP组2-4级带状疱疹的发生率(4.5%)高于CHOP组(1.5%)。患者发生2-4级感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP组55.4%和CHOP组51.5%。
在CLL患者中，3级或4级乙型肝炎(原发性和再激活)的发生率在采用R-FC方案和FC方案的患者中分别为2%和0%。
血液学事件
单药治疗-4周治疗
4.2%的患者中观察到重度(3和4级)中性粒细胞减少症，1.1%的患者中观察到重度的贫血，1.7%的患者中观察到重度的血小板减小症。
2年的维持治疗(NHL)
利妥昔单抗组3-4级白细胞减少症(观察组2% vs 利妥昔单抗组5%)和中性粒细胞减少症(观察组4% vs 利妥昔单抗组10%)的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4级血小板减少症的发生率较低(观察组1% vs 利妥昔单抗组＜1%)。在接受利妥昔单抗诱导治疗结束后B细胞恢复患者中近一半的患者B细胞水平恢复至正常水平需要12个月或更多时间。
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
在利妥昔单抗联合化疗研究的疗程中，与单独化疗方案相比，3/4级白细胞减少症(R-CHOP组88%，CHOP组79%，R-FC组23%，FC组12%)，中性粒细胞减少症(在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP组24%，CVP组14%，R-CHOP组97%，CHOP组88%,R-FC组30%，FC组19%)的报告频率较高。然而，接受利妥昔单抗联合化疗的患者中，中性粒细胞减少症较高的发生率与感染和侵染类疾病的高发率无关。在先前未经治疗的和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病进行的研究表明，某些情况下在利妥昔单抗联合FC组中，中性粒细胞细胞减少症持续时间延长，或伴有治疗后延迟发作。
3-4级贫血和血小板减少症在不同治疗组之间无相关差异。在CLL一线治疗的临床研究中，分别有4%的R-FC组患者和7%的FC组患者报告了3/4级贫血；分别有7%的R-FC组患者和10%的FC组患者报告了3/4级血小板减少症。在复发/难治性CLL的临床研究中，R-FC组3/4级贫血不良事件的发生率为12%，FC组为13%；R-FC组3/4级血小板减少症不良事件的发生率为11%，FC组为9%。
心血管事件
单药治疗-4周治疗
治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中，报告了3或4级心律失常(包括室性和室上性心动过速)和心绞痛。
2年的维持治疗(NHL)
两组3-4级心脏疾病发生率基本一致。观察组中＜1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤(1%)、心肌梗死(1%)、左心室衰竭(＜1%)、心肌缺血(＜1%)。
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
R-CHOP试验中，R-CHOP组(6.9%的患者)3-4级心律失常发生率高于CHOP组(1.5%的患者)，尤其是室上性心律失常(如：心动过速和房扑/颤)。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时，或者与机体易感状态有关，例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等(见[注意事项])。其他的3和4级心脏不良事件(如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现)在R-CHOP和CHOP组间没有观察到差异。
在CLL患者中，3级或4级心脏疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为3%；复发/难治性临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%)。
IgG水平
2年的维持治疗(NHL)
诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG水平都低于正常范围的下限(＜7g/L)。之后，对照组的中位IgG水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个2年治疗期间，IgG水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为60%，而对照组下降(2年后为36%)。
神经系统不良反应
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
治疗期间，第一个疗程时R-CHOP组具有心血管疾病危险因素的2%患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP组中1.5%的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。
在CLL患者中，3级或4级神经系统疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%；复发/难治性临床研究：R-FC组为3%，FC组为3%)。
特殊人群
单药治疗-4周治疗
老年患者(≥65岁)
老年患者(≥65岁)与较年轻患者任何不良反应(88.3%与92.0%)以及3级和4级不良反应(16.0%与18.1%)的发生率相似。
联合治疗
老年患者(≥65岁)
对于先前未经治疗的CLL患者和复发/难治性CLL患者而言，老年患者(≥65岁)发生3/4级血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。
高肿瘤负荷
高肿瘤负荷患者比那些无高肿瘤负荷患者具有更高的3和4级不良反应发生率(25.6% vs 15.4%)。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似(92.3% vs 89.2%)。
复发后再治疗
再治疗与初次治疗任何不良反应(95.0% vs 89.7%)以及3和4级不良反应(13.3% vs 14.8%)的发生率相似。
其他临床试验中的经验
恶性肿瘤
在其他临床研究中，观察到采用利妥昔单抗治疗后，新发恶性肿瘤的发生率为0.8/100人年至2.05/100人年。基于标准发病率，该恶性肿瘤发病率在年龄和性别匹配人群的预期范围内，且与相应原发疾病群体的发病率相似。
低丙种球蛋白血症
在其他临床试验中观察到低丙种球蛋白血症，表现为IgA、IgG或IgM低于正常值下限，在基线免疫球蛋白水平正常的病人，在6个月时有27%、58%和51%的人IgA、IgG和IgM偏低，IgA、IgG和IgM偏低患者的总体感染率或严重感染率没有增加。
利妥昔单抗国内临床试验中不良反应
初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在63例CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行(试验组32例，对照组31例)。试验组为利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组为标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中利妥昔单抗在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/m2 BSA，静脉滴注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6%和50.0%，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25%，其次是寒战和发热，约20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红(过敏)、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与利妥昔单抗无关。4个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度(NCIC CTC分级)经比较，差异无统计学意义。
上市后使用经验
本节中所报告的(罕见、十分罕见)发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。
在利妥昔单抗上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例(见[注意事项])。
作为利妥昔单抗安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：
心血管系统：
主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输液反应。脉管炎，十分罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。
呼吸系统：
罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润参见输液反应(见[注意事项])。除了输注相关的肺疾病，间质性肺疾病(有些致命性后果)也有报道。
血液和淋巴系统：
有报道与输注相关的急性可逆血小板减少症。
皮肤和附件：
罕见严重大疱性皮肤反应，包括某些致命的中毒性表皮坏死溶解和史蒂文斯-约翰逊综合征的个案报告。
中枢神经系统：
有报道可逆性后部脑病综合症(PRES)和可逆性后部白质脑病综合症(RPLS)。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。诊断PRES/RPLS需要由脑显像确认。报告的病例已识别PRES/RPLS的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。
罕见伴或不伴周围神经病变的颅神经病变。利妥昔单抗治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。
整体：
血清疾病样反应，罕有报告。
感染及侵染类疾病：
在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎(见[注意事项])。其它的严重病毒感染，在接受利妥昔单抗的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒(巨细胞病毒CMV，水痘-带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒)，JC病毒(进行性多灶性白质脑病(PML)见[注意事项])及丙型肝炎病毒等引起。
有Kaposi's肿瘤史的患者使用利妥昔单抗后曾观察到Kaposi's肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是HIV阳性。
胃肠道：
在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。
输液反应实验室异常
非霍奇金淋巴瘤
血液与淋巴系统：
中性粒细胞减少症：最后一次输注利妥昔单抗以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。
上市后研究：
在利妥昔单抗上市后研究中，开始治疗后观察到了血清IgM水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的IgM水平通常可在4个月内恢复到基线水平。
类风湿关节炎
安全性特征总结
利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的总体安全性特征基于临床试验患者数据和上市后监测数据。
下节总结了利妥昔单抗在中度至重度类风湿关节炎患者中的安全性特征。临床试验中，超过3100名患者接受了至少一个疗程的治疗，并参加持续6个月到5年以上的随访；约2400名患者接受了两个或两个以上疗程的治疗，超过1000名患者接受了5个或5个以上疗程的治疗。从上市后经验中收集的安全性信息反映了利妥昔单抗临床试验中观察到的预期不良反应特征(见[注意事项])。
患者接受了2×1000mg利妥昔单抗，给药间期为2周；还接受了甲氨蝶呤(10-25mg/周)。患者静脉输注甲泼尼龙100mg后接受利妥昔单抗输注；患者还接受了口服泼尼松15日治疗。
不良反应列于表3，频率定义如下：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、偶见(≥1/1000至＜1/100)、罕见(≥1/10000至＜1/1000)、十分罕见(＜1/10000)。各组不良反应按照严重程度降序排列。
与接受利妥昔单抗有关的最常见不良反应是输液反应(IRR)。临床试验中，首次输注期间IRR的总发生率为23%，后续输注期间总发生率降低。严重IRR不常见(0.5%的患者)，主要发生在疗程初期，不良反应(包括来自临床试验和上市后监测期间的报告)总结见表3。
表3.接受利妥昔单抗治疗的类风湿关节炎患者发生的不良反应总结
1 频率分类来源于临床试验中常规实验室监测收集的实验室值
2 频率分类来源于上市后数据。
3 在输注24小时内发生的反应。参见以下与输注相关的反应。IRR可能是超敏反应和/或作用机制的结果。
4 包括在常规实验室监测中收集的观察结果。
5 包括死亡病例。
多疗程治疗
多疗程治疗中的不良反应特征与首次暴露后观察到的不良反应特征相似。利妥昔单抗首次暴露后的所有不良反应发生率在前6个月最高，之后下降。这主要是由输液反应(在第一个疗程中最常见的)、RA恶化和感染所致，所有这些事件在治疗的前6个月更常见。
特定不良反应的描述
输液反应：
临床研究中，接受利妥昔单抗后最常见的不良反应是输液反应。在3189名接受利妥昔单抗治疗的患者中，1135名(36%)出现了至少一次输液反应，733/3189名患者(23%)在首次暴露于利妥昔单抗的首次输注后出现了输液反应。后续输注期间，输液反应的发生率下降。临床试验中，少于1%(17/3189)的患者出现了严重的输液反应。临床试验中没有发生CTC 4级输液反应，输液反应也未导致死亡。CTC 3级事件和导致停药的输液反应的比例随着疗程的增多而降低，并且这些事件从第3个疗程开始就很少发生。糖皮质激素静脉制剂的预防性用药显著降低了输液反应的发生率和严重程度(见[用法用量]和[注意事项])。在上市后报告中已有重度IRR伴致命性结局。
在一项试验(旨在评估利妥昔单抗输注速率更快时在类风湿关节炎患者中的安全性)中，允许首次研究药物输注后24小时内没有出现严重输液反应的中至重度活动性RA患者接受2小时的利妥昔单抗静脉输注。对RA的生物疗法有严重输液反应史的患者禁止入组研究。输液反应的发生率、类型和严重程度与既往观察到的结果一致。未观察到严重的输液反应。
感染
在接受利妥昔单抗治疗的患者中，总感染率约为94/100患者年。感染以轻度至中度为主，大多是各种上呼吸道感染和各种尿路感染。严重或需要静脉注射抗生素的感染的发生率约为4/100患者年。多个疗程的利妥昔单抗给药后，严重感染的发生率没有显示出任何显著增加。在临床试验中报告了下呼吸道感染(包括感染性肺炎)，对照组和利妥昔单抗组的发生率相似。
使用利妥昔单抗治疗类风湿关节炎后报告了有致命性结局的进行性多灶性白质脑病病例。乙型肝炎再激活在接受利妥昔单抗的RA患者中非常罕见(见[注意事项])。
心血管不良反应
在接受利妥昔单抗治疗的患者中，严重心脏反应的发生率为1.3/100患者年，安慰剂治疗的患者中该发生率也为1.3/100患者年。发生心脏反应(全部或严重)的患者比例没有随着疗程增多而增加。
神经系统事件
报告了有可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)的病例。体征和症状包括视觉障碍、头痛、惊厥发作和精神状态改变，伴或不伴相关高血压。需要通过脑成像确认PRES/RPLS的诊断。报告的病例证实了PRES/RPLS的风险因素，包括患者的基础疾病、高血压、免疫抑制治疗和/或化疗。
中性粒细胞减少症
在利妥昔单抗治疗中观察到中性粒细胞减少症，大多数事件是短暂的，严重程度为轻度或中度。在利妥昔单抗给药后数月内均可发生中性粒细胞减少症。
在安慰剂对照的临床试验中，0.94%(13/1382)的利妥昔单抗治疗患者和0.27%(2/731)的安慰剂患者发生了重度中性粒细胞减少症。
在上市后罕见报告中有中性粒细胞减少症事件(包括重度迟发性和持续性中性粒细胞减少症)，其中一些与致命性感染有关。
皮肤及皮下组织类疾病
中毒性表皮坏死松解症(莱氏综合征)和史蒂文斯-约翰逊综合征(其中一些具有致命结局)非常罕见。
实验室检查异常
在接受利妥昔单抗治疗的RA患者中观察到低丙种球蛋白血症(IgG或IgM低于正常下限)。出现低IgG或IgM后，总体感染或严重感染的发生率没有增加。
已经观察到少量自发性和文献报告的儿童低丙种球蛋白血症的病例，其中一些病例是重度的，需要长期的免疫球蛋白替代治疗。尚不清楚儿童患者中长期B细胞耗竭的后果。
本品国内临床试验中不良反应
本品在国内开展了一项随机、双盲、参照药对照的Ⅰ/Ⅱ期临床研究和一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。试验药组和对照组(参照药组或安慰剂组)不良反应发生率接近。两试验药组中呼吸道感染最为常见(13.9%)，其次是淋巴细胞计数降低和白细胞减少症(均为8.9%)，其他发生率在3%以上的包括咳嗽、丙氨酸氨基转移酶升高、鼻咽炎、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肝功能异常、头痛、尿路感染、淋巴细胞减少症、高血压、发热、头晕、中性粒细胞计数升高、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、流行性感冒、贫血等。两项研究中均未报告死亡相关的严重不良反应。两试验药组的实验室检查从基线正常转变为异常的比例类似。
免疫原性
与所有治疗性蛋白质一样，利妥昔单抗亦可能具有免疫原性。抗体形成的检测高度取决于分析方法的灵敏度和特异性。此外，在检测中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性率可能受到几种因素的影响，包括分析方法、样本处理、采样时间、合并用药和潜在疾病。出于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率比较或与其他利妥昔单抗产品比较，结果可能具有误导性。
使用酶联免疫吸附测定法检测，在接受利妥昔单抗单药治疗的356名低分级或滤泡性NHL患者中，4名患者(1.1%)检测到抗利妥昔单抗抗体。4名患者中有3名达到客观临床缓解。
临床研究中共有392/3095名(12.7%)类风湿关节炎患者在接受利妥昔单抗治疗后检测出抗药抗体(ADA)阳性。在大多数患者中，ADA的出现与临床恶化或后续输液反应风险增加无关。ADA的存在可能与后续疗程第二次输注后的输液或过敏反应恶化相关。
其他上市后经验
在利妥昔单抗上市后使用中，已发现了以下不良反应。由于这些反应是由样本量不详的人群自发报告，因此无法可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。
·血液学：长期全血细胞减少症、骨髓发育不全、3-4级长期或迟发型中性粒细胞减少症、Waldenstrom巨球蛋白血症中的高黏度综合征、长期低丙种球蛋白血症(见[注意事项])。
·免疫/自身免疫事件：葡萄膜炎、视神经炎、系统性血管炎、胸膜炎、狼疮样综合征、血清病、多关节关节炎和血管炎伴皮疹。
·皮肤：重度皮肤粘膜反应、坏疽性脓皮病(包括生殖器表现)。
·胃肠道：肠梗阻和穿孔。
利妥昔单抗国外临床试验中不良反应
利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应(ADRs)发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差2%的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：十分常见，≥1/10；常见，≥1/100-＜1/10；偶见，≥1/1000-＜1/100。
利妥昔单抗单药治疗/维持治疗
下表1的不良反应来自于多个利妥昔单抗单组研究，包括356例低级别或滤泡型淋巴瘤患者，接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗(见[临床试验])。表格还包括了671例滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗维持治疗的数据，患者接受R-CHOP、R-CVP或R-FCM方案诱导治疗，缓解后继续为期2年的利妥昔单抗维持治疗(见[临床试验])。单药治疗后12个月或利妥昔单抗维持治疗后1个月的不良反应都进行报告。
表1.临床试验中，低级别或滤泡型淋巴瘤患者接受利妥昔单抗单药治疗(N=356)或利妥昔单抗维持治疗(N=671)的不良反应概况
| 器官系统 分类 | 十分常见 (≥10%) | 常见 (≥1%-＜10%) | 偶见 (≥0.1%-＜1%) |
| 感染及侵染类疾病 | 细菌感染，病毒感染 | 脓毒症、+感染性肺炎、+发热性感染、+带状疱疹、+呼吸道感染、真菌感染、病因未明的感染 | |
| 血液和淋巴系统疾病 | 中性粒细胞减少症、白细胞减少症 | 贫血、血小板减少症 | 凝血异常、一过性再生障碍性贫血、溶血性贫血、淋巴结病 |
| 免疫系统疾病 | 血管性水肿 | 超敏反应 | |
| 代谢及营养类疾病 | 高血糖症、体重减轻、外周水肿、面部水肿、LDH升高、低钙血症 | ||
| 精神病类 | 抑郁症、神经紧张不安 | ||
| 各类神经系统疾病 | 感觉异常、感觉迟钝、激越、失眠、血管舒张、头晕、焦虑 | 味觉障碍 | |
| 眼器官疾病 | 流泪障碍、结膜炎 | ||
| 耳及迷路类疾病 | 耳鸣、耳痛 | ||
| 心脏器官疾病 | +心肌梗死、心律不齐、+房颤、心动过速、+心脏疾患 | +左心室衰竭、+室上性心动过速、+室性心动过速、+心绞痛、+心肌缺血、心动过缓 | |
| 血管与淋巴管类疾病 | 高血压、直立性低血压、低血压 | ||
| 呼吸系统、胸和纵隔疾病 | 支气管痉挛、呼吸系统疾病、胸痛、呼吸困难、咳嗽、鼻炎 | 哮喘、闭塞性细支气管炎、肺部疾病、缺氧 | |
| 胃肠系统疾病 | 恶心 | 呕吐、腹泻、腹痛、吞咽困难、口腔黏膜炎、便秘、消化不良、食欲不振、咽喉刺激 | 腹部膨隆 |
| 皮肤及皮下组织类疾病 | 皮肤瘙痒、皮疹 | 荨麻疹、+脱发、多汗、盗汗 | |
| 各种肌肉骨骼及结缔疾病 | 肌张力亢进、肌痛、关节痛、背痛、颈部痛、疼痛感 | ||
| 全身性疾病和给药部位各种反应 | 发热、寒战、虚弱、头痛 | 肿瘤疼痛、潮红、不适、寒症 | 输注部位疼痛 |
| 各类检查 | IgG水平降低 | ||
| 各项发生率的计算是基于所有等级的不良反应(从轻度至重度)，但标记“+”项目的发生率仅包括重度反应(≥3级NCI常见毒性评价标准)。仅报告各临床试验中发生率最高的不良反应。 | |||
下表2所列不良反应来自于对照的临床试验中的利妥昔单抗治疗组，是在利妥昔单抗单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：202例接受R-CHOP方案治疗的DLBLC患者，234和162例分别接受R-CHOP方案和R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及397例先前未经治疗的CLL患者和274例复发/难治性CLL患者，这些患者接受了利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺(R-FC)的治疗(见[临床试验])。
表2.接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者(N=202)和滤泡型淋巴瘤患者(N=234)、接受R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者(N=162)以及接受R-FC方案治疗的先前未经治疗的CLL患者(N＝397)或复发/难治性CLL患者(N＝274)的重度(≥3级)不良反应概要
| 器官系统分类 | 十分常见 (≥10%) | 常见 (≥1%-＜10%) |
| 感染及侵染类疾病 | 支气管炎 | 急性支气管炎、鼻窦炎、乙型肝炎* |
| 血液和淋巴系统疾病 | 中性粒细胞减少症发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症 | 全血细胞减少症、粒细胞减少症 |
| 皮肤及皮下组织类疾病 | 脱发 | 皮肤病变 |
| 全身性疾病和给药部位各种反应 | 疲劳、寒战 |
仅报告在各临床试验中发生率最高的不良反应
#迁延性和/或迟发性的中性粒细胞减少症发生于先前未经治疗的或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病患者一个R-FC疗程结束后。
利妥昔单抗组与对照组相比不良反应发生率相似(组间差异小于＜2%)或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性脓毒症、肺部感染、鼻漏、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、流感样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、全身状况恶化、跌倒、多器官衰竭、肢体深静脉血栓形成、血培养阳性、糖尿病控制不良。利妥昔单抗联合其他化疗方案(如：MCP、CHVP-IFN)的安全性与在同等患者人群中使用利妥昔单抗联合CVP、CHOP或FC的安全性具有可比性。
部分严重不良反应的详细信息
输液反应
单药治疗-4周治疗
在临床试验中有超过50%的患者报道了输液反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感(血管性水肿)、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。还观察到肿瘤溶解综合征的某些特征。
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间，12%的患者在第一个疗程出现了重度输液反应，之后的疗程中输液反应发生率明显降低，至第八疗程时，发生率低于1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。
在90分钟输注速率下的联合治疗(f-NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案)
在首次标准利妥昔单抗输注耐受良好的患者中进行的一项90分钟利妥昔单抗输注安全性特征的研究(U4391g)中，363例评估患者中，90分钟输注利妥昔单抗2个周期后一天内和/或一天后3-4级输液反应的发生率是1.1%(95%CI[0.3%,2.8%])。90分钟输注速率时任何周期(2-8周期)的3-4级输液反应的发生率是2.8%(95%CI[1.3%,5.0%])。未观察到严重致死的输液反应。
感染
单药治疗-4周治疗
利妥昔单抗导致了70%-80%的患者B细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，356例患者中30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生重度感染事件(3/4级)，包括脓毒症。
2年的维持治疗(NHL)
利妥昔单抗治疗观察到整体较高频率的感染，包括3-4级感染。在2年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。
来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性白质脑病，发生于疾病进展和重复治疗后(见[注意事项])。
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
未观察到感染或侵染类疾病频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP组发生率为12.3%，CVP组为16.4%。R-CVP治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP组为4.4%。未报告危及生命的感染。
在R-CHOP研究中，R-CHOP治疗组2-4级感染的总发生率为45.5%，CHOP组为42.3%。R-CHOP组的2-4级真菌感染发生率更高(R-CHOP组4.5% vs CHOP组的2.6%)；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP组2-4级带状疱疹的发生率(4.5%)高于CHOP组(1.5%)。患者发生2-4级感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP组55.4%和CHOP组51.5%。
在CLL患者中，3级或4级乙型肝炎(原发性和再激活)的发生率在采用R-FC方案和FC方案的患者中分别为2%和0%。
血液学事件
单药治疗-4周治疗
4.2%的患者中观察到重度(3和4级)中性粒细胞减少症，1.1%的患者中观察到重度的贫血，1.7%的患者中观察到重度的血小板减小症。
2年的维持治疗(NHL)
利妥昔单抗组3-4级白细胞减少症(观察组2% vs 利妥昔单抗组5%)和中性粒细胞减少症(观察组4% vs 利妥昔单抗组10%)的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4级血小板减少症的发生率较低(观察组1% vs 利妥昔单抗组＜1%)。在接受利妥昔单抗诱导治疗结束后B细胞恢复患者中近一半的患者B细胞水平恢复至正常水平需要12个月或更多时间。
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
在利妥昔单抗联合化疗研究的疗程中，与单独化疗方案相比，3/4级白细胞减少症(R-CHOP组88%，CHOP组79%，R-FC组23%，FC组12%)，中性粒细胞减少症(在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP组24%，CVP组14%，R-CHOP组97%，CHOP组88%,R-FC组30%，FC组19%)的报告频率较高。然而，接受利妥昔单抗联合化疗的患者中，中性粒细胞减少症较高的发生率与感染和侵染类疾病的高发率无关。在先前未经治疗的和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病进行的研究表明，某些情况下在利妥昔单抗联合FC组中，中性粒细胞细胞减少症持续时间延长，或伴有治疗后延迟发作。
3-4级贫血和血小板减少症在不同治疗组之间无相关差异。在CLL一线治疗的临床研究中，分别有4%的R-FC组患者和7%的FC组患者报告了3/4级贫血；分别有7%的R-FC组患者和10%的FC组患者报告了3/4级血小板减少症。在复发/难治性CLL的临床研究中，R-FC组3/4级贫血不良事件的发生率为12%，FC组为13%；R-FC组3/4级血小板减少症不良事件的发生率为11%，FC组为9%。
心血管事件
单药治疗-4周治疗
治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中，报告了3或4级心律失常(包括室性和室上性心动过速)和心绞痛。
2年的维持治疗(NHL)
两组3-4级心脏疾病发生率基本一致。观察组中＜1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤(1%)、心肌梗死(1%)、左心室衰竭(＜1%)、心肌缺血(＜1%)。
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
R-CHOP试验中，R-CHOP组(6.9%的患者)3-4级心律失常发生率高于CHOP组(1.5%的患者)，尤其是室上性心律失常(如：心动过速和房扑/颤)。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时，或者与机体易感状态有关，例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等(见[注意事项])。其他的3和4级心脏不良事件(如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现)在R-CHOP和CHOP组间没有观察到差异。
在CLL患者中，3级或4级心脏疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为3%；复发/难治性临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%)。
IgG水平
2年的维持治疗(NHL)
诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG水平都低于正常范围的下限(＜7g/L)。之后，对照组的中位IgG水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个2年治疗期间，IgG水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为60%，而对照组下降(2年后为36%)。
神经系统不良反应
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
治疗期间，第一个疗程时R-CHOP组具有心血管疾病危险因素的2%患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP组中1.5%的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。
在CLL患者中，3级或4级神经系统疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%；复发/难治性临床研究：R-FC组为3%，FC组为3%)。
特殊人群
单药治疗-4周治疗
老年患者(≥65岁)
老年患者(≥65岁)与较年轻患者任何不良反应(88.3%与92.0%)以及3级和4级不良反应(16.0%与18.1%)的发生率相似。
联合治疗
老年患者(≥65岁)
对于先前未经治疗的CLL患者和复发/难治性CLL患者而言，老年患者(≥65岁)发生3/4级血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。
高肿瘤负荷
高肿瘤负荷患者比那些无高肿瘤负荷患者具有更高的3和4级不良反应发生率(25.6% vs 15.4%)。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似(92.3% vs 89.2%)。
复发后再治疗
再治疗与初次治疗任何不良反应(95.0% vs 89.7%)以及3和4级不良反应(13.3% vs 14.8%)的发生率相似。
其他临床试验中的经验
恶性肿瘤
在其他临床研究中，观察到采用利妥昔单抗治疗后，新发恶性肿瘤的发生率为0.8/100人年至2.05/100人年。基于标准发病率，该恶性肿瘤发病率在年龄和性别匹配人群的预期范围内，且与相应原发疾病群体的发病率相似。
低丙种球蛋白血症
在其他临床试验中观察到低丙种球蛋白血症，表现为IgA、IgG或IgM低于正常值下限，在基线免疫球蛋白水平正常的病人，在6个月时有27%、58%和51%的人IgA、IgG和IgM偏低，IgA、IgG和IgM偏低患者的总体感染率或严重感染率没有增加。
利妥昔单抗国内临床试验中不良反应
初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在63例CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行(试验组32例，对照组31例)。试验组为利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组为标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中利妥昔单抗在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/m2 BSA，静脉滴注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6%和50.0%，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25%，其次是寒战和发热，约20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红(过敏)、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与利妥昔单抗无关。4个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度(NCIC CTC分级)经比较，差异无统计学意义。
上市后使用经验
本节中所报告的(罕见、十分罕见)发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。
在利妥昔单抗上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例(见[注意事项])。
作为利妥昔单抗安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：
心血管系统：
主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输液反应。脉管炎，十分罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。
呼吸系统：
罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润参见输液反应(见[注意事项])。除了输注相关的肺疾病，间质性肺疾病(有些致命性后果)也有报道。
血液和淋巴系统：
有报道与输注相关的急性可逆血小板减少症。
皮肤和附件：
罕见严重大疱性皮肤反应，包括某些致命的中毒性表皮坏死溶解和史蒂文斯-约翰逊综合征的个案报告。
中枢神经系统：
有报道可逆性后部脑病综合症(PRES)和可逆性后部白质脑病综合症(RPLS)。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。诊断PRES/RPLS需要由脑显像确认。报告的病例已识别PRES/RPLS的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。
罕见伴或不伴周围神经病变的颅神经病变。利妥昔单抗治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。
整体：
血清疾病样反应，罕有报告。
感染及侵染类疾病：
在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎(见[注意事项])。其它的严重病毒感染，在接受利妥昔单抗的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒(巨细胞病毒CMV，水痘-带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒)，JC病毒(进行性多灶性白质脑病(PML)见[注意事项])及丙型肝炎病毒等引起。
有Kaposi's肿瘤史的患者使用利妥昔单抗后曾观察到Kaposi's肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是HIV阳性。
胃肠道：
在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。
输液反应实验室异常
非霍奇金淋巴瘤
血液与淋巴系统：
中性粒细胞减少症：最后一次输注利妥昔单抗以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。
上市后研究：
在利妥昔单抗上市后研究中，开始治疗后观察到了血清IgM水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的IgM水平通常可在4个月内恢复到基线水平。
类风湿关节炎
安全性特征总结
利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的总体安全性特征基于临床试验患者数据和上市后监测数据。
下节总结了利妥昔单抗在中度至重度类风湿关节炎患者中的安全性特征。临床试验中，超过3100名患者接受了至少一个疗程的治疗，并参加持续6个月到5年以上的随访；约2400名患者接受了两个或两个以上疗程的治疗，超过1000名患者接受了5个或5个以上疗程的治疗。从上市后经验中收集的安全性信息反映了利妥昔单抗临床试验中观察到的预期不良反应特征(见[注意事项])。
患者接受了2×1000mg利妥昔单抗，给药间期为2周；还接受了甲氨蝶呤(10-25mg/周)。患者静脉输注甲泼尼龙100mg后接受利妥昔单抗输注；患者还接受了口服泼尼松15日治疗。
不良反应列于表3，频率定义如下：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、偶见(≥1/1000至＜1/100)、罕见(≥1/10000至＜1/1000)、十分罕见(＜1/10000)。各组不良反应按照严重程度降序排列。
与接受利妥昔单抗有关的最常见不良反应是输液反应(IRR)。临床试验中，首次输注期间IRR的总发生率为23%，后续输注期间总发生率降低。严重IRR不常见(0.5%的患者)，主要发生在疗程初期，不良反应(包括来自临床试验和上市后监测期间的报告)总结见表3。
表3.接受利妥昔单抗治疗的类风湿关节炎患者发生的不良反应总结
| MedDRA 系统器官分类 | 十分常见 | 常见 | 偶见 | 罕见 | 十分罕见 |
| 感染及侵染类疾病 | 上呼吸道感染、各种尿路感染 | 支气管炎、鼻窦炎、胃肠炎、足癣 | PML、乙型肝炎再激活 | ||
| 血液及淋巴系统疾病 | 中性粒细胞减少症1 | 迟发性中性粒细胞减少症2 | 血清病样反应 | ||
| 免疫系统疾病 | 3输液反应(高血压、恶心、皮疹、发热、瘙痒症、荨麻疹、咽喉刺激、潮热、低血压、鼻炎、寒战、心动过速、疲乏、口咽疼痛、外周水肿、红斑) | 3输液反应(全身性水肿、支气管痉挛、哮鸣、喉水肿、血管神经性水肿、全身性瘙痒、速发严重过敏反应、类速发严重过敏反应) | |||
| 全身性疾病及给药部位各种反应 | |||||
| 代谢及营养类疾病 | 高胆固醇血症 | ||||
| 精神病类 | 抑郁，焦虑 | ||||
| 各类神经系统疾病 | 头痛 | 异常感觉、偏头痛、头晕、坐骨神经痛 | |||
| 心脏器官疾病 | 心绞痛、房颤、心力衰竭、心肌梗死 | 房颤 | |||
| 胃肠系统疾病 | 消化不良、腹泻、胃食管反流、口腔溃疡、上腹痛 | ||||
| 皮肤及皮下组织类疾病 | 脱发 | 中毒性表皮坏死松解症(莱氏综合征)、史蒂文斯-约翰逊综合征5 | |||
| 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 | 关节痛/骨骼肌肉疼痛、骨关节炎、滑囊炎 | ||||
| 各类检查 | IgM水平下降4 | IgG水平下降4 |
2 频率分类来源于上市后数据。
3 在输注24小时内发生的反应。参见以下与输注相关的反应。IRR可能是超敏反应和/或作用机制的结果。
4 包括在常规实验室监测中收集的观察结果。
5 包括死亡病例。
多疗程治疗
多疗程治疗中的不良反应特征与首次暴露后观察到的不良反应特征相似。利妥昔单抗首次暴露后的所有不良反应发生率在前6个月最高，之后下降。这主要是由输液反应(在第一个疗程中最常见的)、RA恶化和感染所致，所有这些事件在治疗的前6个月更常见。
特定不良反应的描述
输液反应：
临床研究中，接受利妥昔单抗后最常见的不良反应是输液反应。在3189名接受利妥昔单抗治疗的患者中，1135名(36%)出现了至少一次输液反应，733/3189名患者(23%)在首次暴露于利妥昔单抗的首次输注后出现了输液反应。后续输注期间，输液反应的发生率下降。临床试验中，少于1%(17/3189)的患者出现了严重的输液反应。临床试验中没有发生CTC 4级输液反应，输液反应也未导致死亡。CTC 3级事件和导致停药的输液反应的比例随着疗程的增多而降低，并且这些事件从第3个疗程开始就很少发生。糖皮质激素静脉制剂的预防性用药显著降低了输液反应的发生率和严重程度(见[用法用量]和[注意事项])。在上市后报告中已有重度IRR伴致命性结局。
在一项试验(旨在评估利妥昔单抗输注速率更快时在类风湿关节炎患者中的安全性)中，允许首次研究药物输注后24小时内没有出现严重输液反应的中至重度活动性RA患者接受2小时的利妥昔单抗静脉输注。对RA的生物疗法有严重输液反应史的患者禁止入组研究。输液反应的发生率、类型和严重程度与既往观察到的结果一致。未观察到严重的输液反应。
感染
在接受利妥昔单抗治疗的患者中，总感染率约为94/100患者年。感染以轻度至中度为主，大多是各种上呼吸道感染和各种尿路感染。严重或需要静脉注射抗生素的感染的发生率约为4/100患者年。多个疗程的利妥昔单抗给药后，严重感染的发生率没有显示出任何显著增加。在临床试验中报告了下呼吸道感染(包括感染性肺炎)，对照组和利妥昔单抗组的发生率相似。
使用利妥昔单抗治疗类风湿关节炎后报告了有致命性结局的进行性多灶性白质脑病病例。乙型肝炎再激活在接受利妥昔单抗的RA患者中非常罕见(见[注意事项])。
心血管不良反应
在接受利妥昔单抗治疗的患者中，严重心脏反应的发生率为1.3/100患者年，安慰剂治疗的患者中该发生率也为1.3/100患者年。发生心脏反应(全部或严重)的患者比例没有随着疗程增多而增加。
神经系统事件
报告了有可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)的病例。体征和症状包括视觉障碍、头痛、惊厥发作和精神状态改变，伴或不伴相关高血压。需要通过脑成像确认PRES/RPLS的诊断。报告的病例证实了PRES/RPLS的风险因素，包括患者的基础疾病、高血压、免疫抑制治疗和/或化疗。
中性粒细胞减少症
在利妥昔单抗治疗中观察到中性粒细胞减少症，大多数事件是短暂的，严重程度为轻度或中度。在利妥昔单抗给药后数月内均可发生中性粒细胞减少症。
在安慰剂对照的临床试验中，0.94%(13/1382)的利妥昔单抗治疗患者和0.27%(2/731)的安慰剂患者发生了重度中性粒细胞减少症。
在上市后罕见报告中有中性粒细胞减少症事件(包括重度迟发性和持续性中性粒细胞减少症)，其中一些与致命性感染有关。
皮肤及皮下组织类疾病
中毒性表皮坏死松解症(莱氏综合征)和史蒂文斯-约翰逊综合征(其中一些具有致命结局)非常罕见。
实验室检查异常
在接受利妥昔单抗治疗的RA患者中观察到低丙种球蛋白血症(IgG或IgM低于正常下限)。出现低IgG或IgM后，总体感染或严重感染的发生率没有增加。
已经观察到少量自发性和文献报告的儿童低丙种球蛋白血症的病例，其中一些病例是重度的，需要长期的免疫球蛋白替代治疗。尚不清楚儿童患者中长期B细胞耗竭的后果。
本品国内临床试验中不良反应
本品在国内开展了一项随机、双盲、参照药对照的Ⅰ/Ⅱ期临床研究和一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。试验药组和对照组(参照药组或安慰剂组)不良反应发生率接近。两试验药组中呼吸道感染最为常见(13.9%)，其次是淋巴细胞计数降低和白细胞减少症(均为8.9%)，其他发生率在3%以上的包括咳嗽、丙氨酸氨基转移酶升高、鼻咽炎、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肝功能异常、头痛、尿路感染、淋巴细胞减少症、高血压、发热、头晕、中性粒细胞计数升高、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、流行性感冒、贫血等。两项研究中均未报告死亡相关的严重不良反应。两试验药组的实验室检查从基线正常转变为异常的比例类似。
免疫原性
与所有治疗性蛋白质一样，利妥昔单抗亦可能具有免疫原性。抗体形成的检测高度取决于分析方法的灵敏度和特异性。此外，在检测中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性率可能受到几种因素的影响，包括分析方法、样本处理、采样时间、合并用药和潜在疾病。出于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率比较或与其他利妥昔单抗产品比较，结果可能具有误导性。
使用酶联免疫吸附测定法检测，在接受利妥昔单抗单药治疗的356名低分级或滤泡性NHL患者中，4名患者(1.1%)检测到抗利妥昔单抗抗体。4名患者中有3名达到客观临床缓解。
临床研究中共有392/3095名(12.7%)类风湿关节炎患者在接受利妥昔单抗治疗后检测出抗药抗体(ADA)阳性。在大多数患者中，ADA的出现与临床恶化或后续输液反应风险增加无关。ADA的存在可能与后续疗程第二次输注后的输液或过敏反应恶化相关。
其他上市后经验
在利妥昔单抗上市后使用中，已发现了以下不良反应。由于这些反应是由样本量不详的人群自发报告，因此无法可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。
·血液学：长期全血细胞减少症、骨髓发育不全、3-4级长期或迟发型中性粒细胞减少症、Waldenstrom巨球蛋白血症中的高黏度综合征、长期低丙种球蛋白血症(见[注意事项])。
·免疫/自身免疫事件：葡萄膜炎、视神经炎、系统性血管炎、胸膜炎、狼疮样综合征、血清病、多关节关节炎和血管炎伴皮疹。
·皮肤：重度皮肤粘膜反应、坏疽性脓皮病(包括生殖器表现)。
·胃肠道：肠梗阻和穿孔。
【禁忌】 已知对本药的任何辅料和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。
活动性、重度感染(见[注意事项])。
重度免疫力受损状态的患者。
重度心脏衰竭(纽约心脏病协会Ⅳ级)或重度、不受控制的心脏疾病(关于其他心血管疾病，见[注意事项])。
活动性、重度感染(见[注意事项])。
重度免疫力受损状态的患者。
重度心脏衰竭(纽约心脏病协会Ⅳ级)或重度、不受控制的心脏疾病(关于其他心血管疾病，见[注意事项])。
【注意事项】 为了提高生物医药产品的可追溯性，应在患者病历中清楚记录(或列出)所用药品的商品名和批号。
进行性多灶性白质脑病
在每次输注时，应告知患者关于感染风险潜在增加的重要安全性信息，包括进行性多灶性白质脑病(PML)。
使用利妥昔单抗后报告了非常罕见的致命性PML病例。必须定期监测患者是否有任何新的或恶化的可能提示PML的神经症状或体征。如果怀疑是PML，必须中止进一步给药，直到排除PML。临床医生应对患者进行评价，以确定症状是否提示神经功能障碍，如果提示，这些症状是否可能提示是PML。如有临床指征，应考虑咨询神经科医师。
如果存在任何疑问，应考虑进一步评价，包括最好使用造影剂的MRI扫描、脑脊液(CSF)中JC病毒DNA的检测和再次进行神经学评估。
医生应特别警惕患者可能忽视的可能提示PML的症状(例如认知、神经或精神症状)，还应建议患者将其治疗情况告知其伴侣或看护者，因为他们可能会注意到患者忽视的症状。
如果患者发生PML，则必须永久停用利妥昔单抗。
在临床应用中，利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者的治疗时发生进行性多灶性白质脑病(PML)(见[不良反应])。大多数患者是在使用化疗药物的同时联合使用利妥昔单抗，或作为造血干细胞移植过程中的治疗。出现PML的患者，除了应考虑停用利妥昔单抗，合并使用的化疗或者免疫抑制治疗也应停用或者减量。
免疫力受损的PML患者在免疫系统重建后，观察到病情稳定或者结局改善。尚不清楚早期检测PML和暂停利妥昔单抗治疗是否可能导致相似的稳定或改善结局。
非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者
输液反应
利妥昔单抗可以引起输液反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质的释放有关。在临床上，可能无法区别严重的输液反应与过敏反应或细胞因子释放综合征。
·利妥昔单抗的输液反应
在上市后的使用中，曾有报道致命的严重输液反应。
严重输液反应通常出现在利妥昔单抗输注开始后的30分钟－2个小时之内，其特征为肺部事件的发生，在某些病例中除了出现发热、畏寒、寒战、低血压、风疹、血管神经性水肿以及其它症状以外，还可能发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状(见[不良反应])。在中止输注以后，这些症状一般都是可以逆转的。建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。此外，还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗。在大部分病例中，当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注治疗(例如从100mg/h降低到50mg/h)。大部分发生非致命性输液反应的患者都能完成整个疗程的利妥昔单抗治疗。症状和体征完全缓解后，患者继续接受治疗很少再次出现严重输液反应。
外周血恶性肿瘤细胞数目高(＞25×109/L)或肿瘤负荷较高的患者，如CLL患者，发生严重输液反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于25×109/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。
·超敏反应/速发过敏性反应
已有报道静脉给予患者蛋白质后发生速发过敏反应和其他超敏反应。应准备用于治疗超敏反应的药物(如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇)以便发生利妥昔单抗相关的超敏反应时，可立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。
肺部事件
肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。在某些病例中，症状可能随着时间的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，随之而来的是临床状况的恶化。因此，对于发生肺部事件或者其它严重输注症状的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者愈后不良的风险较大，医生在治疗中应该倍加小心。在胸部X-光片上可以观察到，发生急性呼吸衰竭时，可能伴发肺间质浸润性病变或者水肿。此症状一般出现在第一次输注开始后的1或2个小时之内。对于发生严重肺部事件的患者应该立即中止输注(见[用法用量])，并且对其进行积极的对症治疗。
肿瘤溶解综合症
利妥昔单抗可以介导良性和恶性CD20阳性细胞发生快速溶解。有报道在外周血恶性淋巴细胞数目高的患者中观察到与肿瘤溶解综合征(TLS)相一致的体征和症状(例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH水平升高)。对于高危患者(例如：高肿瘤负荷或外周血恶性细胞数目高(＞25×109/L)的患者，例如CLL患者)，应该考虑到TLS的预防问题。采用利妥昔单抗后，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗。在部分病例中，对体征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用TLS预防治疗的情况下，可以继续给予利妥昔单抗治疗。
应该在复苏设备齐全且即时可用的环境中，而且在经验丰富的肿瘤学/血液学医生的密切监视下对患者进行利妥昔单抗输注治疗。
心血管
因为在利妥昔单抗输注过程中可能会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输注之前12小时以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。在采用利妥昔单抗治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。
血细胞计数检测
虽然利妥昔单抗在单一治疗中不具有骨髓抑制性，但是在考虑将利妥昔单抗用于中性粒细胞计数＜1.5×109/L和/或血小板计数＜75×109/L的患者的治疗时，应该慎重，因为在此类患者中积累的临床经验有限。利妥昔单抗已经被应用于自体骨髓移植和其他可能具有骨髓功能减弱风险的人群中，并没有产生骨髓毒性。
在采用利妥昔单抗作为单一治疗的过程中，应该考虑到定期检查全血细胞计数，包括血小板计数在内的必要性。将利妥昔单抗与CHOP或CVP化疗相结合时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计数检查。
感染
利妥昔单抗不得用于治疗同时患有严重活动性感染的患者。
乙型肝炎病毒感染
乙型肝炎病毒(HBV)再激活，在某些情况下会导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡，尽管大部分研究对象同时还暴露于细胞毒化疗。潜在的疾病状态和细胞毒化疗与报告事件混杂在一起。
应在开始利妥昔单抗治疗前对所有患者根据当地指南进行乙肝病毒(HBV)的筛查，至少应包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗体(HBcAb)指标，也可通过其他适当的标记物加以补充检测。不应对处于活动性乙肝的患者使用利妥昔单抗进行治疗。对于乙肝病毒血清学检测阳性的患者，在开始接受治疗前应咨询肝病专科医生的意见，同时应对其开展监测并遵循当地医疗标准进行处理，以预防乙肝病毒再激活的发生。
免疫接种
还没有对NHL和CLL患者采用利妥昔单抗治疗以后，接种活病毒疫苗的安全性进行过研究，不建议使用活病毒疫苗进行接种。
使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。
在一项非随机临床研究中，接受利妥昔单抗单药治疗的复发低级别NHL患者与未接受治疗的对照组健康志愿者相比，对使用破伤风回忆抗原和钥孔戚血蓝素(KLH)新抗原进行的免疫接种的应答率较低，分别为16% vs 81%和4% vs 76%(按抗体滴度提高2倍以上进行评估)。考虑到两种疾病的相似性，CLL患者预计有相似的结果，但尚未在临床试验中研究。
患者在治疗前对多种抗原(肺炎链球菌、A型流感、腮腺炎、风疹和水痘)产生的抗体滴度均值在使用利妥昔单抗治疗后至少能维持6个月。
严重皮肤反应
严重皮肤反应如副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征、苔藓样皮炎、水泡大疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症。这些反应的发生时间不定，包括了在利妥昔单抗暴露第一天发生的报告。某些可能产生致命结果(见[上市后使用经验])。若出现疑似与利妥昔单抗有关的此类事件发生，治疗应永久停止。
类风湿关节炎患者
甲氨蝶呤(MTX)初治的类风湿关节炎人群
不建议在MTX初治患者中使用利妥昔单抗，因为尚未确定有利的获益-风险关系。
输液反应
利妥昔单抗与输液反应(IRR)相关，可能与细胞因子和/或其他化学介质的释放有关。
上市后使用中，在类风湿关节炎患者中有关于重度IRR伴致命性结局的报告。在类风湿关节炎中，临床试验中报告的大多数输液相关事件的严重程度为轻度至中度。最常见的症状为过敏反应，如头痛、瘙痒症、咽喉刺激、潮红、皮疹、荨麻疹、高血压和发热。一般而言，在任何疗程中，首次输注后发生任何输液反应的患者比例高于第二次输注后。IRR的发生率随着后续疗程的增加而降低(见[不良反应])。当减慢利妥昔单抗输注速率或中断输注，并给予退热药、抗组胺药，以及偶尔给予氧气、静脉生理盐水或支气管扩张剂和糖皮质激素(如需要)后，报告的反应通常是可逆的。应密切监测既存心脏疾病的患者和既往发生过心肺不良反应的患者。根据IRR的严重程度和所需的干预措施，暂时或永久停用利妥昔单抗。在大多数情况下，当症状完全消退时，可以50%的速度(例如，从100mg/h降低至50mg/h)重新开始输注。
在利妥昔单抗给药期间，如果发生过敏反应，应立即使用治疗超敏反应的药品，例如肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。
尚无关于利妥昔单抗在中度心力衰竭(NYHA Ⅲ级)或重度、未控制的心血管疾病患者中的安全性数据。在接受利妥昔单抗治疗的患者中，已观察到既存缺血性心脏病变出现症状(如心绞痛)以及房颤和房扑。因此，在已知有心脏病史的患者和既往发生过心肺不良反应的患者中，在利妥昔单抗治疗前应考虑输液反应导致的心血管并发症风险，并在给药期间密切监测患者。由于利妥昔单抗输注期间可能发生低血压，因此应考虑在利妥昔单抗输注前12小时停用抗高血压药物。
心脏器官疾病
接受利妥昔单抗治疗的患者曾发生心绞痛、心律失常(如房扑和房颤)、心力衰竭和/或心肌梗死。因此，应密切监测有心脏病史的患者(见上文输液反应)。
感染
基于利妥昔单抗的作用机制和B细胞在维持正常免疫应答中起重要作用的知识，利妥昔单抗治疗后患者的感染风险增加(见免疫原性)。利妥昔单抗治疗期间可能发生严重感染，包括死亡(见[不良反应])。活动性、重度感染(例如结核病、脓毒症和机会感染，见[禁忌])或重度免疫力受损(例如CD4或CD8水平非常低)的患者不应使用利妥昔单抗。在有复发性或慢性感染史或基础疾病可能使患者易于罹患严重感染(例如低丙种球蛋白血症)的患者中，医生在考虑使用利妥昔单抗时应当谨慎(见[不良反应])。建议在开始利妥昔单抗治疗前测定免疫球蛋白水平。
在接受利妥昔单抗治疗后出现感染症状和体征的患者应及时评估并适当治疗。在进行后续的利妥昔单抗治疗之前，应重新评估患者感染的潜在风险。
在使用利妥昔单抗治疗类风湿关节炎后，报告了非常罕见的致死性进行性多灶性白质脑病(PML)病例。
乙型肝炎病毒感染
在接受利妥昔单抗治疗的类风湿关节炎患者中报告了乙型肝炎再激活病例，包括具有致命性结局的病例。
在开始利妥昔单抗治疗前，应对所有患者进行乙型肝炎病毒(HBV)筛查。至少应包括HBsAg状态和HBcAb状态。可根据当地指导原则补充其他适当的标志物。活动性乙型肝炎患者不应接受利妥昔单抗治疗。乙型肝炎血清学(HBsAg或HBcAb)阳性的患者应在开始治疗前咨询肝病专家，并应按照当地医疗标准进行监测和管理，以防止乙型肝炎再激活。
迟发性中性粒细胞减少症
在每个疗程利妥昔单抗治疗前和停止治疗后6个月内，应根据出现感染体征或症状定期测量血液中性粒细胞(见[不良反应])。
皮肤反应
已有关于中毒性表皮坏死松解症(莱氏综合征)和史蒂文斯-约翰逊综合征(一些病例伴有致命结局)等重度皮肤反应的报告(见[不良反应])。如果怀疑该事件与利妥昔单抗有关，应永久停止治疗。
免疫接种
在利妥昔单抗治疗开始前，医生应评估患者的免疫应答水平。如果可能，应在利妥昔单抗治疗前将与现行免疫接种指南一致的最新的免疫接种信息告知患者。应在利妥昔单抗首次给药前至少4周完成疫苗接种。
尚未研究利妥昔单抗治疗后接种活病毒疫苗的安全性。因此，在利妥昔单抗治疗期间或外周B细胞耗竭时，不建议接种活病毒疫苗。
使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。
在一项随机试验中，利妥昔单抗治疗后6个月，仅接受甲氨蝶呤和接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者对破伤风回忆抗原的应答率相当(39%vs.42%)，对肺炎球菌多糖疫苗(至少2种肺炎球菌抗体血清型的应答率为43%vs.82%)和KLH新抗原的应答率降低(47%vs.93%)。如果在接受利妥昔单抗治疗期间需要接种非活疫苗，则应在开始下一疗程利妥昔单抗治疗前至少4周完成。
在使用利妥昔单抗再次治疗类风湿关节炎超过1年的总体经验中，抗肺炎链球菌、流感、腮腺炎、风疹、水痘和破伤风类毒素抗体滴度阳性的患者比例与基线时的比例基本相似。
合并/序贯使用其他DMARD治疗类风湿关节炎
不推荐利妥昔单抗与除类风湿关节炎适应症和剂量中指定的药物以外的抗风湿治疗合并使用。
来自临床试验的数据有限，无法充分评估利妥昔单抗治疗后序贯使用其他DMARD(包括TNF抑制剂和其他生物制剂)的安全性(见[不良反应])。现有数据表明，在既往接受过利妥昔单抗治疗的患者中，临床相关感染的发生率未发生改变，但是，如果在利妥昔单抗治疗后使用生物制剂和/或DMARD，则应密切观察患者的感染体征。
恶性肿瘤
免疫调节药物可能会增加恶性肿瘤的风险。由于利妥昔单抗在类风湿关节炎患者中的经验有限，目前的数据似乎未提示任何恶性肿瘤风险增加。然而，目前不能排除发生实体瘤的可能风险。
利妥昔单抗不相容性：
未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。
对驾驶和操作机器能力的影响：
未知利妥昔单抗是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。为了避免输液反应预先给药(抗组胺药)，应牢记这些输液反应的治疗。输液反应后，状态稳定后患者方可驾驶或操作机器。
肾损伤：
利妥昔单抗在肾损伤患者中的安全性和疗效尚未建立。
肝损伤：
利妥昔单抗在肝损伤患者中的安全性和疗效尚未建立。
进行性多灶性白质脑病
在每次输注时，应告知患者关于感染风险潜在增加的重要安全性信息，包括进行性多灶性白质脑病(PML)。
使用利妥昔单抗后报告了非常罕见的致命性PML病例。必须定期监测患者是否有任何新的或恶化的可能提示PML的神经症状或体征。如果怀疑是PML，必须中止进一步给药，直到排除PML。临床医生应对患者进行评价，以确定症状是否提示神经功能障碍，如果提示，这些症状是否可能提示是PML。如有临床指征，应考虑咨询神经科医师。
如果存在任何疑问，应考虑进一步评价，包括最好使用造影剂的MRI扫描、脑脊液(CSF)中JC病毒DNA的检测和再次进行神经学评估。
医生应特别警惕患者可能忽视的可能提示PML的症状(例如认知、神经或精神症状)，还应建议患者将其治疗情况告知其伴侣或看护者，因为他们可能会注意到患者忽视的症状。
如果患者发生PML，则必须永久停用利妥昔单抗。
在临床应用中，利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者的治疗时发生进行性多灶性白质脑病(PML)(见[不良反应])。大多数患者是在使用化疗药物的同时联合使用利妥昔单抗，或作为造血干细胞移植过程中的治疗。出现PML的患者，除了应考虑停用利妥昔单抗，合并使用的化疗或者免疫抑制治疗也应停用或者减量。
免疫力受损的PML患者在免疫系统重建后，观察到病情稳定或者结局改善。尚不清楚早期检测PML和暂停利妥昔单抗治疗是否可能导致相似的稳定或改善结局。
非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者
输液反应
利妥昔单抗可以引起输液反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质的释放有关。在临床上，可能无法区别严重的输液反应与过敏反应或细胞因子释放综合征。
·利妥昔单抗的输液反应
在上市后的使用中，曾有报道致命的严重输液反应。
严重输液反应通常出现在利妥昔单抗输注开始后的30分钟－2个小时之内，其特征为肺部事件的发生，在某些病例中除了出现发热、畏寒、寒战、低血压、风疹、血管神经性水肿以及其它症状以外，还可能发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状(见[不良反应])。在中止输注以后，这些症状一般都是可以逆转的。建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。此外，还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗。在大部分病例中，当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注治疗(例如从100mg/h降低到50mg/h)。大部分发生非致命性输液反应的患者都能完成整个疗程的利妥昔单抗治疗。症状和体征完全缓解后，患者继续接受治疗很少再次出现严重输液反应。
外周血恶性肿瘤细胞数目高(＞25×109/L)或肿瘤负荷较高的患者，如CLL患者，发生严重输液反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于25×109/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。
·超敏反应/速发过敏性反应
已有报道静脉给予患者蛋白质后发生速发过敏反应和其他超敏反应。应准备用于治疗超敏反应的药物(如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇)以便发生利妥昔单抗相关的超敏反应时，可立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。
肺部事件
肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。在某些病例中，症状可能随着时间的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，随之而来的是临床状况的恶化。因此，对于发生肺部事件或者其它严重输注症状的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者愈后不良的风险较大，医生在治疗中应该倍加小心。在胸部X-光片上可以观察到，发生急性呼吸衰竭时，可能伴发肺间质浸润性病变或者水肿。此症状一般出现在第一次输注开始后的1或2个小时之内。对于发生严重肺部事件的患者应该立即中止输注(见[用法用量])，并且对其进行积极的对症治疗。
肿瘤溶解综合症
利妥昔单抗可以介导良性和恶性CD20阳性细胞发生快速溶解。有报道在外周血恶性淋巴细胞数目高的患者中观察到与肿瘤溶解综合征(TLS)相一致的体征和症状(例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH水平升高)。对于高危患者(例如：高肿瘤负荷或外周血恶性细胞数目高(＞25×109/L)的患者，例如CLL患者)，应该考虑到TLS的预防问题。采用利妥昔单抗后，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗。在部分病例中，对体征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用TLS预防治疗的情况下，可以继续给予利妥昔单抗治疗。
应该在复苏设备齐全且即时可用的环境中，而且在经验丰富的肿瘤学/血液学医生的密切监视下对患者进行利妥昔单抗输注治疗。
心血管
因为在利妥昔单抗输注过程中可能会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输注之前12小时以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。在采用利妥昔单抗治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。
血细胞计数检测
虽然利妥昔单抗在单一治疗中不具有骨髓抑制性，但是在考虑将利妥昔单抗用于中性粒细胞计数＜1.5×109/L和/或血小板计数＜75×109/L的患者的治疗时，应该慎重，因为在此类患者中积累的临床经验有限。利妥昔单抗已经被应用于自体骨髓移植和其他可能具有骨髓功能减弱风险的人群中，并没有产生骨髓毒性。
在采用利妥昔单抗作为单一治疗的过程中，应该考虑到定期检查全血细胞计数，包括血小板计数在内的必要性。将利妥昔单抗与CHOP或CVP化疗相结合时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计数检查。
感染
利妥昔单抗不得用于治疗同时患有严重活动性感染的患者。
乙型肝炎病毒感染
乙型肝炎病毒(HBV)再激活，在某些情况下会导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡，尽管大部分研究对象同时还暴露于细胞毒化疗。潜在的疾病状态和细胞毒化疗与报告事件混杂在一起。
应在开始利妥昔单抗治疗前对所有患者根据当地指南进行乙肝病毒(HBV)的筛查，至少应包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗体(HBcAb)指标，也可通过其他适当的标记物加以补充检测。不应对处于活动性乙肝的患者使用利妥昔单抗进行治疗。对于乙肝病毒血清学检测阳性的患者，在开始接受治疗前应咨询肝病专科医生的意见，同时应对其开展监测并遵循当地医疗标准进行处理，以预防乙肝病毒再激活的发生。
免疫接种
还没有对NHL和CLL患者采用利妥昔单抗治疗以后，接种活病毒疫苗的安全性进行过研究，不建议使用活病毒疫苗进行接种。
使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。
在一项非随机临床研究中，接受利妥昔单抗单药治疗的复发低级别NHL患者与未接受治疗的对照组健康志愿者相比，对使用破伤风回忆抗原和钥孔戚血蓝素(KLH)新抗原进行的免疫接种的应答率较低，分别为16% vs 81%和4% vs 76%(按抗体滴度提高2倍以上进行评估)。考虑到两种疾病的相似性，CLL患者预计有相似的结果，但尚未在临床试验中研究。
患者在治疗前对多种抗原(肺炎链球菌、A型流感、腮腺炎、风疹和水痘)产生的抗体滴度均值在使用利妥昔单抗治疗后至少能维持6个月。
严重皮肤反应
严重皮肤反应如副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征、苔藓样皮炎、水泡大疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症。这些反应的发生时间不定，包括了在利妥昔单抗暴露第一天发生的报告。某些可能产生致命结果(见[上市后使用经验])。若出现疑似与利妥昔单抗有关的此类事件发生，治疗应永久停止。
类风湿关节炎患者
甲氨蝶呤(MTX)初治的类风湿关节炎人群
不建议在MTX初治患者中使用利妥昔单抗，因为尚未确定有利的获益-风险关系。
输液反应
利妥昔单抗与输液反应(IRR)相关，可能与细胞因子和/或其他化学介质的释放有关。
上市后使用中，在类风湿关节炎患者中有关于重度IRR伴致命性结局的报告。在类风湿关节炎中，临床试验中报告的大多数输液相关事件的严重程度为轻度至中度。最常见的症状为过敏反应，如头痛、瘙痒症、咽喉刺激、潮红、皮疹、荨麻疹、高血压和发热。一般而言，在任何疗程中，首次输注后发生任何输液反应的患者比例高于第二次输注后。IRR的发生率随着后续疗程的增加而降低(见[不良反应])。当减慢利妥昔单抗输注速率或中断输注，并给予退热药、抗组胺药，以及偶尔给予氧气、静脉生理盐水或支气管扩张剂和糖皮质激素(如需要)后，报告的反应通常是可逆的。应密切监测既存心脏疾病的患者和既往发生过心肺不良反应的患者。根据IRR的严重程度和所需的干预措施，暂时或永久停用利妥昔单抗。在大多数情况下，当症状完全消退时，可以50%的速度(例如，从100mg/h降低至50mg/h)重新开始输注。
在利妥昔单抗给药期间，如果发生过敏反应，应立即使用治疗超敏反应的药品，例如肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。
尚无关于利妥昔单抗在中度心力衰竭(NYHA Ⅲ级)或重度、未控制的心血管疾病患者中的安全性数据。在接受利妥昔单抗治疗的患者中，已观察到既存缺血性心脏病变出现症状(如心绞痛)以及房颤和房扑。因此，在已知有心脏病史的患者和既往发生过心肺不良反应的患者中，在利妥昔单抗治疗前应考虑输液反应导致的心血管并发症风险，并在给药期间密切监测患者。由于利妥昔单抗输注期间可能发生低血压，因此应考虑在利妥昔单抗输注前12小时停用抗高血压药物。
心脏器官疾病
接受利妥昔单抗治疗的患者曾发生心绞痛、心律失常(如房扑和房颤)、心力衰竭和/或心肌梗死。因此，应密切监测有心脏病史的患者(见上文输液反应)。
感染
基于利妥昔单抗的作用机制和B细胞在维持正常免疫应答中起重要作用的知识，利妥昔单抗治疗后患者的感染风险增加(见免疫原性)。利妥昔单抗治疗期间可能发生严重感染，包括死亡(见[不良反应])。活动性、重度感染(例如结核病、脓毒症和机会感染，见[禁忌])或重度免疫力受损(例如CD4或CD8水平非常低)的患者不应使用利妥昔单抗。在有复发性或慢性感染史或基础疾病可能使患者易于罹患严重感染(例如低丙种球蛋白血症)的患者中，医生在考虑使用利妥昔单抗时应当谨慎(见[不良反应])。建议在开始利妥昔单抗治疗前测定免疫球蛋白水平。
在接受利妥昔单抗治疗后出现感染症状和体征的患者应及时评估并适当治疗。在进行后续的利妥昔单抗治疗之前，应重新评估患者感染的潜在风险。
在使用利妥昔单抗治疗类风湿关节炎后，报告了非常罕见的致死性进行性多灶性白质脑病(PML)病例。
乙型肝炎病毒感染
在接受利妥昔单抗治疗的类风湿关节炎患者中报告了乙型肝炎再激活病例，包括具有致命性结局的病例。
在开始利妥昔单抗治疗前，应对所有患者进行乙型肝炎病毒(HBV)筛查。至少应包括HBsAg状态和HBcAb状态。可根据当地指导原则补充其他适当的标志物。活动性乙型肝炎患者不应接受利妥昔单抗治疗。乙型肝炎血清学(HBsAg或HBcAb)阳性的患者应在开始治疗前咨询肝病专家，并应按照当地医疗标准进行监测和管理，以防止乙型肝炎再激活。
迟发性中性粒细胞减少症
在每个疗程利妥昔单抗治疗前和停止治疗后6个月内，应根据出现感染体征或症状定期测量血液中性粒细胞(见[不良反应])。
皮肤反应
已有关于中毒性表皮坏死松解症(莱氏综合征)和史蒂文斯-约翰逊综合征(一些病例伴有致命结局)等重度皮肤反应的报告(见[不良反应])。如果怀疑该事件与利妥昔单抗有关，应永久停止治疗。
免疫接种
在利妥昔单抗治疗开始前，医生应评估患者的免疫应答水平。如果可能，应在利妥昔单抗治疗前将与现行免疫接种指南一致的最新的免疫接种信息告知患者。应在利妥昔单抗首次给药前至少4周完成疫苗接种。
尚未研究利妥昔单抗治疗后接种活病毒疫苗的安全性。因此，在利妥昔单抗治疗期间或外周B细胞耗竭时，不建议接种活病毒疫苗。
使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。
在一项随机试验中，利妥昔单抗治疗后6个月，仅接受甲氨蝶呤和接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者对破伤风回忆抗原的应答率相当(39%vs.42%)，对肺炎球菌多糖疫苗(至少2种肺炎球菌抗体血清型的应答率为43%vs.82%)和KLH新抗原的应答率降低(47%vs.93%)。如果在接受利妥昔单抗治疗期间需要接种非活疫苗，则应在开始下一疗程利妥昔单抗治疗前至少4周完成。
在使用利妥昔单抗再次治疗类风湿关节炎超过1年的总体经验中，抗肺炎链球菌、流感、腮腺炎、风疹、水痘和破伤风类毒素抗体滴度阳性的患者比例与基线时的比例基本相似。
合并/序贯使用其他DMARD治疗类风湿关节炎
不推荐利妥昔单抗与除类风湿关节炎适应症和剂量中指定的药物以外的抗风湿治疗合并使用。
来自临床试验的数据有限，无法充分评估利妥昔单抗治疗后序贯使用其他DMARD(包括TNF抑制剂和其他生物制剂)的安全性(见[不良反应])。现有数据表明，在既往接受过利妥昔单抗治疗的患者中，临床相关感染的发生率未发生改变，但是，如果在利妥昔单抗治疗后使用生物制剂和/或DMARD，则应密切观察患者的感染体征。
恶性肿瘤
免疫调节药物可能会增加恶性肿瘤的风险。由于利妥昔单抗在类风湿关节炎患者中的经验有限，目前的数据似乎未提示任何恶性肿瘤风险增加。然而，目前不能排除发生实体瘤的可能风险。
利妥昔单抗不相容性：
未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。
对驾驶和操作机器能力的影响：
未知利妥昔单抗是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。为了避免输液反应预先给药(抗组胺药)，应牢记这些输液反应的治疗。输液反应后，状态稳定后患者方可驾驶或操作机器。
肾损伤：
利妥昔单抗在肾损伤患者中的安全性和疗效尚未建立。
肝损伤：
利妥昔单抗在肝损伤患者中的安全性和疗效尚未建立。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 生殖
未进行临床前生殖能力研究。
避孕
育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的12个月，必须采取有效的避孕措施。
妊娠
已知免疫球蛋白IgG可通过胎盘屏障。
在临床试验中，还没有对母亲暴露于利妥昔单抗后对新生儿B细胞水平的影响进行研究。尚无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过利妥昔单抗的母亲所产新生儿有报告一过性B细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用利妥昔单抗，除非可能的获益高于风险。
哺乳
已知母体的IgG可进入乳汁，据报道利妥昔单抗以低浓度分泌进入乳汁。鉴于此发现对婴儿临床意义尚不明确，因此利妥昔单抗不得用于哺乳的母亲。
未进行临床前生殖能力研究。
避孕
育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的12个月，必须采取有效的避孕措施。
妊娠
已知免疫球蛋白IgG可通过胎盘屏障。
在临床试验中，还没有对母亲暴露于利妥昔单抗后对新生儿B细胞水平的影响进行研究。尚无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过利妥昔单抗的母亲所产新生儿有报告一过性B细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用利妥昔单抗，除非可能的获益高于风险。
哺乳
已知母体的IgG可进入乳汁，据报道利妥昔单抗以低浓度分泌进入乳汁。鉴于此发现对婴儿临床意义尚不明确，因此利妥昔单抗不得用于哺乳的母亲。
【儿童用药】 利妥昔单抗应用于儿童的疗效和安全性尚未建立。
在一些使用利妥昔单抗治疗的儿童患者中观察到低丙种球蛋白血症，某些严重病例需要长期免疫球蛋白替代治疗。儿童患者长期B细胞耗竭的后果尚不明确。
在一些使用利妥昔单抗治疗的儿童患者中观察到低丙种球蛋白血症，某些严重病例需要长期免疫球蛋白替代治疗。儿童患者长期B细胞耗竭的后果尚不明确。
【老年用药】 国外和国内临床研究中均纳入了老年患者，结果提示利妥昔单抗可用于老年患者，无特殊禁忌，详见[临床试验]项下内容。
【药物相互作用】 目前，有关利妥昔单抗与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。
慢性淋巴细胞性白血病患者合用利妥昔单抗和氟达拉滨或环磷酰胺时，利妥昔单抗未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力学产生影响；而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对利妥昔单抗的药代动力学产生明显的影响。
具有人抗鼠抗体(HAMA)或抗药抗体(ADA)效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。
在类风湿关节炎患者中，与甲氨蝶呤联合给药对利妥昔单抗的药代动力学无影响。
在类风湿关节炎患者中，283名患者在利妥昔单抗治疗后接受了生物DMARD后续治疗。在这些患者中，接受利妥昔单抗治疗时临床相关感染的发生率为6.01/100患者年，而接受生物DMARD治疗后为4.97/100患者年。
慢性淋巴细胞性白血病患者合用利妥昔单抗和氟达拉滨或环磷酰胺时，利妥昔单抗未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力学产生影响；而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对利妥昔单抗的药代动力学产生明显的影响。
具有人抗鼠抗体(HAMA)或抗药抗体(ADA)效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。
在类风湿关节炎患者中，与甲氨蝶呤联合给药对利妥昔单抗的药代动力学无影响。
在类风湿关节炎患者中，283名患者在利妥昔单抗治疗后接受了生物DMARD后续治疗。在这些患者中，接受利妥昔单抗治疗时临床相关感染的发生率为6.01/100患者年，而接受生物DMARD治疗后为4.97/100患者年。
【药物过量】 人体中尚未进行利妥昔单抗过量的临床试验。利妥昔单抗单次给药超过1000mg尚未在对照临床试验中研究。迄今为止，最高试验剂量为5000mg(2250mg/m2)，用于在患有慢性淋巴细胞性白血病的患者。未发现其它的安全性信号。一旦患者出现过量用药，必须立即停止输注，并且对其进行密切监测。
应该考虑到定期监测血细胞计数的必要性，当患者处在B细胞耗竭状态时，还要考虑到感染的风险可能加大。
应该考虑到定期监测血细胞计数的必要性，当患者处在B细胞耗竭状态时，还要考虑到感染的风险可能加大。
【临床试验】
国外临床研究
非霍奇金淋巴瘤
利妥昔单抗单药治疗
初始治疗，每周一次，连续四周
在一项关键的研究中，166位复发或难治的低级别滤泡性非霍奇金淋巴瘤接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA静脉给药，每周静脉滴注一次，共4次。在目标人群中的总体缓解率为48%(CI95%：41%-56%)，包括6%的完全缓解和42%的部分缓解率。缓解患者的中位进展时间为13.0个月。
在多变量分析中，国际工作分类法(IWF)中B、C及D组织学亚型患者的总体缓解率(ORR)高于IWF A亚型患者(58% vs 12%)，最大病灶最大直径＜5cm的患者总体缓解率高于最大病灶最大直径＞7cm患者(53% vs 38%)，对化疗敏感的复发患者总体缓解率高于对化疗耐药的复发患者(定义为反应期小于3个月)(50% vs 22%)。经自体骨髓移植治疗过的患者的总体缓解率为78%(未移植者43%)。年龄、性别、淋巴瘤等级、初诊、是否高肿瘤负荷、正常的或升高的LDH、节外病变对利妥昔单抗的应答率均没有统计意义上的影响(Fisher检验)。
应答率与骨髓侵犯之间在统计学上具有显著相关性。发生骨髓侵犯的患者中应答率为40%，与之相比，没有骨髓侵犯的患者中应答率为59%(p=0.0186)。但是逐步logistic回归分析的结果不支持这一发现，根据逐步logistic回归分析，被判定为预后因素的因素如下：组织学分型、基线时bcl-2阳性、对最近的化疗产生耐药性以及巨块病变。
初始治疗，每周一次，共8周
在一个多中心单组研究中，37位复发或耐药的低级别或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA静脉给药，每周静脉滴注一次，共8周。患者的总体缓解率为57%(CI95%：41%-73%；CR：14%；PR：43%)。缓解患者的中位进展时间为19.4个月(范围：5.3-38.9个月)。
初始治疗，高肿瘤负荷，每周一次，共4周
三个研究的汇总数据显示，39位高肿瘤负荷复发或耐药的低级别或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA静脉给药，每周静脉滴注一次，共4周。患者的总体缓解率为36%(CI95%：21%-51%；CR：3%；PR：33%)。缓解患者的中位进展时间为9.6个月(范围：4.5-26.8个月)。
再治疗，每周一次，共4周
在一个多中心单组研究中，58位对先前的利妥昔单抗治疗产生目标临床应答的复发或耐药的低级别或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA静脉给药，每周静脉滴注一次，共4周。在入组到研究之前，这些患者中的三位曾经接受过两个疗程的利妥昔单抗治疗，因此研究中给予第三疗程治疗。研究中两位患者再治疗两次。对于研究中的60例再治疗，患者的总体缓解率为38%(CI95%：26%-51%；CR：10%；PR：28%)。缓解患者的中位进展时间为17.8个月(范围：5.4-26.6个月)。与利妥昔单抗先前治疗的进展时间相比，此结果更有利(12.4个月)。
利妥昔单抗联合化疗方案的初始治疗
初始治疗
在一次开放标记的随机试验中，共有322例先前未接受治疗的低级别滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，随机接受CVP化疗(环磷酰胺750mg/m2，长春新碱1.4mg/m2并在第1天达最大量2mg，在第1至第5天给予强的松龙40mg/m2/天)，每3周一次，持续8个周期，或接受利妥昔单抗375mg/m2 BSA 结合CVP(R-CVP)方案治疗。在各治疗周期的第一天给予利妥昔单抗。共321例患者(162例接受R-CVP，159例接受CVP)接受治疗，并进行疗效分析。
中位随访时间是53个月。对于主要研究终点，R-CVP获得的效果明显好于CVP(中位治疗失败时间为27个月vs7个月，p＜0.0001，log-rank检验)。具有肿瘤缓解(CR、Cru、PR)的患者比例R-CVP组(80.9%)显著高于CVP组(57.2%)。接受R-CVP方案组(33.6个月)疾病进展或死亡的时间较CVP组(14.7个月)明显延长(p＜0.0001，long-rank检验)。R-CVP组的中位治疗反应期是37.7个月，而在CVP组为13.5个月(p＜0.0001，long-rank检验)。两个组对于整体生存率反应出的差异显示出了较大的临床获益(p=0.029，中心分层的long-rank检验)：随访53个月时R-CVP组的生存率为80.9% vs CVP组为71.1%。
平均42个月随访后对主要终点和所有次要终点进行的分析表明使用R-CVP化疗优于CVP(表4)。
表4.CVP vs R-CVP更新疗效结果总结(随访时间中值：42个月)
§研究者评价；所有数据按研究中心分层。
X 在试验方案附录G中定义为次要疗效终点。
* 根据试验治疗完成时的肿瘤缓解率计算。
**卡方检验。
缩写：CR：完全缓解；CRu：未证实的完全缓解率；NR：未达到(因整个试验随访期间的无事件生存百分数Kaplan-Meier估测超过50%)；PR：部分缓解。
特定原因死亡率(死于淋巴瘤)R-CVP组明显低于CVP组(p=0.02，试验中心分层，log-rank检验；R-CVP组无事件3年生存率为93%，CVP组为85%)。
在整个入选M39021研究的人群中，始终都观察到了利妥昔单抗联合CVP所产生的效益；［根据BNLI标准随机分组(否vs是)，年龄(≤60岁，＞60岁)，结外部位的个数(0-1 vs ＞1)，骨髓侵犯(否vs是)，LDH(升高，未升高)，β2-微球蛋白(升高，未升高)，B症状(缺失，存在)，巨块病变(缺失，存在)，结内部位的个数(＜5 vs ≥5)，血红蛋白(≤12g/dL vs ＞12g/dL)，IPI(≤1 vs ＞1)，以及国际预后指数(FLIPI index 0-2 vs 3-5)］。
另外三项利妥昔单抗联合CVP以外化疗方案(CHOP、MCP、CHVP/α-干扰素)随机试验的结果，也显示了缓解率、时变参数以及总生存期的显著改善。所有四项研究的主要结果总结于下表(表5)：
表5.四项评估利妥昔单抗联合不同化疗方案对滤泡性淋巴瘤获益的Ⅲ期随机研究的关键结果总结
TTP-至疾病进展时间，PFS-无进展生存期，TTF-至治疗失败时间，OS rate-分析时间总生存率。
利妥昔单抗用于维持治疗
初治滤泡性淋巴瘤
一项开放标签、多中心、随机化(1:1)研究纳入1018位初治的滤泡性淋巴瘤患者，这些患者均接受利妥昔单抗联合化疗后达到CR或者PR。患者随机分至利妥昔单抗单药维持治疗组(375mg/m2，每8周一次，最多12次)或者观察组。完成化疗后8周开始利妥昔单抗维持治疗。研究的主要终点指标是无进展生存(PFS)，PFS的定义是从随机分入维持/观察阶段至进展、复发或者死亡的时间，由独立评审委员会(IRC)确定。
参加随机化的患者中，40%患者的年龄≥60岁，70%患者为Ⅳ期(Ann Arbor分期)疾病，96%的ECOG体能状态评分(PS)为0-1，42%的FLIPI评分为3-5。在随机分至维持治疗组之前，接受R-CHOP、R-CVP，R-FCM治疗的患者分别为75%，22%，3%；71%的患者达CR或者CRu，28%的患者达PR。
随机分至利妥昔单抗单药维持治疗组的患者，PFS更长(HR:0.54，95%CI:0.42，0.70)。基于研究者评估得出的PFS结果与独立评审得到的结果接近。
图1.由IRC评估的PFS Kaplan-Meier曲线图
复发/耐药的滤泡性淋巴瘤
在一项前瞻性、开放、国际多中心Ⅲ期试验中，465例复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一阶段被随机分配到6周期CHOP诱导治疗组(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松；N=231)或利妥昔单抗加CHOP组(R-CHOP，N=234)中。两治疗组患者特性和疾病状况进行充分平衡。共有334例诱导治疗后达到完全或部分缓解的患者在第二阶段被随机分配到利妥昔单抗维持治疗组(N=167)或对照组(N=167)中。利妥昔单抗维持疗法包括每3个月单独滴注利妥昔单抗375mg/m2 BSA至疾病进展或最多治疗2年。
对所有随机分配到两试验组的患者进行最终疗效分析。对诱导期被随机分配的患者，平均随访31个月显示R-CHOP组较之CHOP化疗组明显改善了复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的状况(表6)。
表6.诱导期：CHOP化疗对R-CHOP的疗效结果总结(随访时间中值：31个月)
1)使用危害比计算估测值
2)由研究者评价最终肿瘤缓解。对缓解的主要统计检验：评价完全缓解/部分缓解/无缓解趋势(p＜0.0001)。
本试验维持治疗期随机分配的患者随机后的中位随访时间为28个月。利妥昔单抗维持治疗组与观察组相比可使主要终点——无进展生存时间(PFS：从维持期随机开始至复发、疾病进展或患者死亡的时间)获得临床相关的和具有统计学意义的显著改善(p＜0.0001，log-rank检验)。利妥昔单抗组的PFS中位值为42.2个月，对照组为14.3个月。Cox回归分析证明利妥昔单抗维持治疗组与对照组相比，可使疾病进展风险或患者死亡下降61%(CI95%：45%-72%)。在第12个月利妥昔单抗维持治疗组Kaplan- Meier估测的PFS率为78%，相比之，对照组为57%。对总生存时间的分析表明利妥昔单抗维持治疗组明显优于对照组(p=0.0039，log-rank检验)。利妥昔单抗维持治疗组的死亡风险下降了56%(CI95%：22%-75%)。
至新的抗淋巴瘤治疗时间中位值利妥昔单抗维持治疗组明显长于对照组(38.8个月vs 20.1个月，p＜0.0001，log-rank检验)。需要进行新治疗的风险降低了50%(CI95%：30%-64%)。在接受诱导治疗出现最佳缓解(CR或CRu)的患者中，利妥昔单抗维持治疗组比对照组明显延长了中位无病生存时间(DFS)(53.7个月vs 16.5个月，p=0.0003，log-rank检验)(表7)。CR患者的复发风险下降了67%(CI95%：39%-82%)。
表7.维持治疗期：利妥昔单抗组 vs 对照组的疗效结果总结(中位随访时间：28个月)
a 仅指完全缓解的患者
无论哪种诱导治疗(CHOP或R-CHOP)或对诱导治疗的缓解程度怎样(CR或PR)，利妥昔单抗维持疗法的益处在所有分析的亚组中都获得了证实(表6)。利妥昔单抗维持疗法明显延长了对CHOP(中位PFS：37.5个月对11.6个月，p＜0.0001)或R-CHOP(中位PFS：51.9个月对22.1个月，p=0.0071)诱导治疗出现缓解患者的中位PFS。利妥昔单抗维持疗法在对试验诱导阶段CHOP或R-CHOP化疗出现缓解的患者总生存时间方面仍产生益处。
利妥昔单抗维持疗法对下列所有试验亚组都有益：性别(男性，女性)、年龄(≤60岁，＞60岁)、分期(Ⅲ期，Ⅳ期)、世界卫生组织(WHO)体力状况分级(0 vs ＞0)、B症状(无，有)、骨髓侵犯(无vs有)、国际预后指数(IPI：0-2 vs 3-5)、滤泡性淋巴瘤预后指数(FLIPI：0-1 vs 3-5)、结节外位点数(0-1 vs ＞1)、结节位点数(＜5 vs ≥5)、以前治疗数(1 vs 2)、对以前治疗出现最佳缓解(CR/PR vs无变化[NC]/疾病进展[PD]、血红蛋白(＜12g/dl vs ≥12g/dl)、β2-微球蛋白(＜3mg/l vs ≥3mg/l)和LDH(升高，不升高)。具有高肿瘤负荷的患者亚组除外。
初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
在一项随机开放试验中，共有399例初治的弥漫大B细胞性淋巴瘤老年患者(年龄60到80岁)或接受标准CHOP化疗(环磷酰胺750mg/m2，第一天；阿霉素50mg/m2，第一天；长春新碱1.4mg/m2，最大量高达2mg第一天以及第1-5天强的松40mg/m2/天)，3周为一周期，共8个周期，或接受利妥昔单抗375mg/m2加CHOP(R-CHOP)。在治疗周期的第一天使用利妥昔单抗。
对所有患者(CHOP=197例，R-CHOP=202例)进行疗效分析。平均随访时间为31个月。两个治疗组在预先治疗人口统计学和疾病状态方面都得到了较好的平衡。最终的分析结果证实R-CHOP组主要疗效终点的无事件生存期出现了有统计学显著意义的明显增加(p=0.0001)。所谓“事件”指的是死亡、复发或淋巴瘤进展或使用新的抗淋巴瘤治疗。R-CHOP组中位无事件生存期的K-M估计值为35个月，CHOP组13个月。这等价于风险降低了41%。24个月时，R-CHOP总体生存率的估计值为68.2%，CHOP组为57.4%(p=0.0071)。60个月的后续分析证实R-CHOP比CHOP有益：R-CHOP总生存率62.4%，CHOP为50.8%(p=0.0071)，等价于风险降低了32%。
对所有次要终点(反应率、PFS、DFS、反应时间)的分析证实R-CHOP较CHOP有益。8周期治疗后R-CHOP组CR为76.2%，CHOP组为62.4%(p=0.0028)，疾病进展风险降低46%，复发风险降低51%。
在所有的患者亚组(性别、年龄、IPI、Ann Arbor分期、ECOG、β2微球蛋白、LDH、白蛋白、B症状、高肿瘤负荷、节外病灶数量、骨髓累计)，无事件生存和总的生存风险率(R-CHOP vs CHOP)低于0.83和0.95。根据年龄调整的国际预后指数[IPI]，R-CHOP治疗对低风险和高风险患者均有益。
先前未经治疗和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病
有两项随机(1:1)、多中心、开放标签研究评估了利妥昔单抗的安全性和疗效，这两项研究在以前未治的CLL［研究1(n=817)］或者以前治疗过的CLL［研究2(n=552)］患者中比较了单独使用FC或者FC联合利妥昔单抗最多6个周期的数据。患者接受每个周期的第1、2和3天氟达拉滨25mg/m2/天和环磷酰胺250mg/m2/天，联合或者不联合利妥昔单抗。在这两项研究中，71%的CLL患者接受6个周期、90%接受至少3个周期的基于利妥昔单抗的治疗方案。
在研究1中，30%的患者是65岁及以上，31%是Binet C期，45%出现B症状，99%以上ECOG体能状态评分(PS)为0-1，74%是男性，100%是白人。在研究2中，44%的患者是65岁及以上，28%出现B症状，82%曾经接受烷化剂、18%曾经接受氟达拉滨，100%的ECOG PS 0-1，67%是男性并且98%是白人。
这两项研究主要的结果指标是无进展生存(PFS)，无进展生存的定义是从随机化至病情进展、复发或者死亡的时间，由研究者(研究1)或者独立审核委员会(研究2)判断。研究2中研究者评估的结果得到独立审核委员会评估结果的支持。疗效结果见表8。
表8 研究1和2中的疗效结果
*按照1996年美国国家癌症研究所工作组指南中的定义。
在这两项研究中，243/676(36%)位利妥昔单抗治疗的患者是65岁及以上，100(15%)位利妥昔单抗治疗的患者是70岁及以上。老年患者亚组的探索性分析结果见表9。
表9 在研究1和2按年龄定义的亚组中的疗效结果a
利妥昔单抗国内临床研究
初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
国内一项多中心、随机、开放、对照临床研究在63例(40-75岁)CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组32例，对照组31例。试验组接受利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组接受标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中利妥昔单抗在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/m2 BSA，静脉滴注。结果显示：试验组CR29.0%，PR54.9%，总有效率83.9%。对照组CR31.3%，PR31.3%，总有效率62.5%。
类风湿关节炎
利妥昔单抗的国外临床经验
在一项关键性、随机、对照、双盲、多中心试验(试验1)中证实了利妥昔单抗在减轻对TNF抑制剂反应不充分的类风湿关节炎患者症状和体征方面的疗效和安全性。
试验1评价了517名对一种或多种TNF抑制剂治疗应答不足或不耐受的患者。符合条件的患者患有活动性类风湿关节炎，根据美国风湿病学会(ACR)的标准诊断。利妥昔单抗通过静脉输注给药，共两次，间隔15天。患者接受2×1000mg利妥昔单抗或安慰剂静脉输注联合MTX。所有患者在首次输注后第2-7天同时接受60mg口服泼尼松以及在第8-14天口服30mg泼尼松。主要终点是第24周时达到ACR 20应答的患者比例。第24周后随访患者的长期终点，包括第56周和第104周的影像学评估。在此期间，原始安慰剂组81%的患者在第24周至第56周期间根据开放标签扩展研究方案接受利妥昔单抗治疗。
利妥昔单抗在早期关节炎患者(既往未接受甲氨蝶呤治疗的患者和甲氨蝶呤疗效不佳，但尚未接受TNF-α抑制剂治疗的患者)中的试验已达到其主要终点。利妥昔单抗不适用于这些患者，因为关于利妥昔单抗长期治疗的安全性数据不足，尤其是关于发生恶性肿瘤和PML的风险。
疾病活动度结局
与接受甲氨蝶呤单药治疗的患者相比，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤可显著增加ACR评分改善至少20%的患者比例(表10)。在所有开发研究中，患者的治疗获益相似，与年龄、性别、体表面积、人种、既往治疗次数或疾病状态无关。
在ACR应答的各组成指标(压痛和肿胀关节计数、患者和医生总体评估、残疾指数评分(HAQ)、疼痛评估和C反应蛋白(mg/dL))中也观察到临床和统计学显著改善。
表10.试验1主要终点上的临床缓解结果(ITT人群)
+ 24周结果
与安慰剂+MTX在主要时间点方面存在显著差异：***p≤0.0001
接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者疾病活动度评分(DAS28)的降低显著大于接受甲氨蝶呤单药治疗的患者(表10)。同样，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗组中达到良好至中度欧洲抗风湿病联盟(EULAR)应答的患者显著多于甲氨蝶呤单药治疗组(表10)。
放射影像结果
对结构性关节损伤进行放射学评估，并以改良Sharp总分(mTSS)及其组成指标——侵蚀评分和关节间隙狭窄评分的变化表示。
在对一种或多种TNF抑制剂治疗反应不佳或不耐受的患者中进行的试验1中，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者在第56周时的放射学进展显著低于最初接受甲氨蝶呤单药治疗的患者。在最初接受甲氨蝶呤单药治疗的患者中，81%的患者在第16-24周或在第56周前的扩展试验中接受利妥昔单抗作为补救治疗。更高比例接受利妥昔单抗/MTX初始治疗的患者在56周内也未出现侵蚀性进展(表11)。
表11.1年时的影像学结果(mITT人群)
最初在试验1中被随机分配至安慰剂+MTX组的150名患者接受了至少一个疗程(一年)的RTX+MTX，* p＜0.05，** p＜0.001。缩略语：NS，无意义
还观察到长期抑制进行性关节损伤率。试验1中2年时的放射学分析表明，与甲氨蝶呤单药治疗相比，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者结构性关节损伤进展显著减少，并且2年期间关节损伤无进展的患者比例显著更高。
身体功能和生活质量结局
与接受甲氨蝶呤单药治疗的患者相比，在接受利妥昔单抗治疗的患者中观察到残疾指数(HAQ-DI)和疲乏(FACIT-疲乏量表)评分显著降低。接受利妥昔单抗治疗的患者在HAQ-DI(定义为个体总分下降>0.22)方面表现出最小临床重要差异(MCID)的比例也高于单独接受甲氨蝶呤治疗的患者(表12)。
SF-36的身体健康评分(PHS)和心理健康评分(MHS)均显著改善，也证明健康相关生活质量显著改善。此外，这些评分达到MCID的患者比例显著更高(表12)。
表12.试验1第24周时的身体机能和生活质量结局
+ 24周结局
与安慰剂相比在主要时间点方面的显著差异：* p＜0.05，** p＜0.001，*** p≤0.0001 MCID HAQ-DI≥0.22，MOD SF-36 PHS＞5.42，MCID SF-36 MHS＞6.33。
在自身抗体(RF和/或抗CCP)血清阳性患者中的疗效
对于类风湿因子(RF)和/或抗环瓜氨酸肽(抗CCP抗体)呈血清阳性的患者，与两者均为阴性的患者相比，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者表现出应答增强。
根据开始治疗前的自身抗体状态分析利妥昔单抗治疗患者的疗效结局。第24周时，与血清阴性患者相比，基线时RF和/或抗CCP血清阳性患者达到ACR20和50应答的概率显著增加(p=0.0312和p=0.0096)(表13)。这些结果在第48周时重复出现，其中自身抗体血清阳性也显著增加了达到ACR70的概率。在第48周，血清阳性患者达到ACR应答的可能性是血清阴性患者的2-3倍。与血清阴性患者相比，血清阳性患者的DAS28-ESR降幅也显著更大(图2)。
表13.按基线自身抗体状态列示的疗效概述
将显著性水平定义为*p＜0.05，**p＜0.001和***p＜0.0001。
图2.基线自身抗体状态与DAS28-ESR基线的变化
多疗程治疗的长期疗效
利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合治疗多个疗程可持续改善RA的临床体征和症状，如ACR、DAS28-ESR和EULAR应答体现在所有研究人群中(图3)。观察到HAQ-DI评分显示的身体机能持续改善和HAQ-DI达到MCID的患者比例持续增高。
图3.对TNF拮抗剂应答不完全的受试者进行4治疗周期(治疗周期为24周)的ACR应答率
非霍奇金淋巴瘤
利妥昔单抗单药治疗
初始治疗，每周一次，连续四周
在一项关键的研究中，166位复发或难治的低级别滤泡性非霍奇金淋巴瘤接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA静脉给药，每周静脉滴注一次，共4次。在目标人群中的总体缓解率为48%(CI95%：41%-56%)，包括6%的完全缓解和42%的部分缓解率。缓解患者的中位进展时间为13.0个月。
在多变量分析中，国际工作分类法(IWF)中B、C及D组织学亚型患者的总体缓解率(ORR)高于IWF A亚型患者(58% vs 12%)，最大病灶最大直径＜5cm的患者总体缓解率高于最大病灶最大直径＞7cm患者(53% vs 38%)，对化疗敏感的复发患者总体缓解率高于对化疗耐药的复发患者(定义为反应期小于3个月)(50% vs 22%)。经自体骨髓移植治疗过的患者的总体缓解率为78%(未移植者43%)。年龄、性别、淋巴瘤等级、初诊、是否高肿瘤负荷、正常的或升高的LDH、节外病变对利妥昔单抗的应答率均没有统计意义上的影响(Fisher检验)。
应答率与骨髓侵犯之间在统计学上具有显著相关性。发生骨髓侵犯的患者中应答率为40%，与之相比，没有骨髓侵犯的患者中应答率为59%(p=0.0186)。但是逐步logistic回归分析的结果不支持这一发现，根据逐步logistic回归分析，被判定为预后因素的因素如下：组织学分型、基线时bcl-2阳性、对最近的化疗产生耐药性以及巨块病变。
初始治疗，每周一次，共8周
在一个多中心单组研究中，37位复发或耐药的低级别或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA静脉给药，每周静脉滴注一次，共8周。患者的总体缓解率为57%(CI95%：41%-73%；CR：14%；PR：43%)。缓解患者的中位进展时间为19.4个月(范围：5.3-38.9个月)。
初始治疗，高肿瘤负荷，每周一次，共4周
三个研究的汇总数据显示，39位高肿瘤负荷复发或耐药的低级别或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA静脉给药，每周静脉滴注一次，共4周。患者的总体缓解率为36%(CI95%：21%-51%；CR：3%；PR：33%)。缓解患者的中位进展时间为9.6个月(范围：4.5-26.8个月)。
再治疗，每周一次，共4周
在一个多中心单组研究中，58位对先前的利妥昔单抗治疗产生目标临床应答的复发或耐药的低级别或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA静脉给药，每周静脉滴注一次，共4周。在入组到研究之前，这些患者中的三位曾经接受过两个疗程的利妥昔单抗治疗，因此研究中给予第三疗程治疗。研究中两位患者再治疗两次。对于研究中的60例再治疗，患者的总体缓解率为38%(CI95%：26%-51%；CR：10%；PR：28%)。缓解患者的中位进展时间为17.8个月(范围：5.4-26.6个月)。与利妥昔单抗先前治疗的进展时间相比，此结果更有利(12.4个月)。
利妥昔单抗联合化疗方案的初始治疗
初始治疗
在一次开放标记的随机试验中，共有322例先前未接受治疗的低级别滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，随机接受CVP化疗(环磷酰胺750mg/m2，长春新碱1.4mg/m2并在第1天达最大量2mg，在第1至第5天给予强的松龙40mg/m2/天)，每3周一次，持续8个周期，或接受利妥昔单抗375mg/m2 BSA 结合CVP(R-CVP)方案治疗。在各治疗周期的第一天给予利妥昔单抗。共321例患者(162例接受R-CVP，159例接受CVP)接受治疗，并进行疗效分析。
中位随访时间是53个月。对于主要研究终点，R-CVP获得的效果明显好于CVP(中位治疗失败时间为27个月vs7个月，p＜0.0001，log-rank检验)。具有肿瘤缓解(CR、Cru、PR)的患者比例R-CVP组(80.9%)显著高于CVP组(57.2%)。接受R-CVP方案组(33.6个月)疾病进展或死亡的时间较CVP组(14.7个月)明显延长(p＜0.0001，long-rank检验)。R-CVP组的中位治疗反应期是37.7个月，而在CVP组为13.5个月(p＜0.0001，long-rank检验)。两个组对于整体生存率反应出的差异显示出了较大的临床获益(p=0.029，中心分层的long-rank检验)：随访53个月时R-CVP组的生存率为80.9% vs CVP组为71.1%。
平均42个月随访后对主要终点和所有次要终点进行的分析表明使用R-CVP化疗优于CVP(表4)。
表4.CVP vs R-CVP更新疗效结果总结(随访时间中值：42个月)
| Kaplan-Meier估测的至事件发生时间的中值(月；) | |||
| CVP | R-CVP | Log-Rank检验 p值 | |
| 随访时间中值(月) | 41.3 | 42.1 | |
| 治疗失败时间 | 6.6 | 27.0 | ＜0.0001 |
| 疾病进展或死亡时间x | 14.5 | 33.6 | ＜0.0001 |
| 总生存时间 | NR | NR | 0.0700 |
| 总的肿瘤缓解率 (CR、Cru、PR)* | 57% | 81% | ＜0.0001** |
| 缓解持续时间 | 13.5 | 37.7 | ＜0.0001 |
| 无病生存时间 | 20.5 | 44.8 | 0.0005 |
| 新淋巴瘤治疗或死亡时间 | 12.3 | 46.3 | ＜0.0001 |
X 在试验方案附录G中定义为次要疗效终点。
* 根据试验治疗完成时的肿瘤缓解率计算。
**卡方检验。
缩写：CR：完全缓解；CRu：未证实的完全缓解率；NR：未达到(因整个试验随访期间的无事件生存百分数Kaplan-Meier估测超过50%)；PR：部分缓解。
特定原因死亡率(死于淋巴瘤)R-CVP组明显低于CVP组(p=0.02，试验中心分层，log-rank检验；R-CVP组无事件3年生存率为93%，CVP组为85%)。
在整个入选M39021研究的人群中，始终都观察到了利妥昔单抗联合CVP所产生的效益；［根据BNLI标准随机分组(否vs是)，年龄(≤60岁，＞60岁)，结外部位的个数(0-1 vs ＞1)，骨髓侵犯(否vs是)，LDH(升高，未升高)，β2-微球蛋白(升高，未升高)，B症状(缺失，存在)，巨块病变(缺失，存在)，结内部位的个数(＜5 vs ≥5)，血红蛋白(≤12g/dL vs ＞12g/dL)，IPI(≤1 vs ＞1)，以及国际预后指数(FLIPI index 0-2 vs 3-5)］。
另外三项利妥昔单抗联合CVP以外化疗方案(CHOP、MCP、CHVP/α-干扰素)随机试验的结果，也显示了缓解率、时变参数以及总生存期的显著改善。所有四项研究的主要结果总结于下表(表5)：
表5.四项评估利妥昔单抗联合不同化疗方案对滤泡性淋巴瘤获益的Ⅲ期随机研究的关键结果总结
| 研究 | 治疗，n | 中位随访期，月 | 客观缓解率，% | 完全缓解，% | 中位TTF/PFS/EFS,月 | 总生存期，% |
| M39021 | CVP, 159 R-CVP, 162 | 53 | 57 81 | 10 41 | 中位TTP： 14.7 33.6 P＜0.0001 | 53月 71.1 80.9 P=0.029 |
| GLSG’00 | CHOP, 205 R-CHOP, 223 | 18 | 90 96 | 17 20 | 中位TTF： 2.6年 未达到 P＜0.001 | 18月 90 95 P=0.016 |
| OSHO-39 | MCP，96 R-MCP, 105 | 47 | 75 92 | 25 50 | 中位PFS： 28.8 未达到 P＜0.0001 | 48月 74 87 P=0.0096 |
| FL2000 | CHVP-IFN, 183 R-MCP,105 | 42 | 85 94 | 49 76 | 中位EFS： 36 未达到 P＜0.0001 | 42月 84 91 P=0.029 |
利妥昔单抗用于维持治疗
初治滤泡性淋巴瘤
一项开放标签、多中心、随机化(1:1)研究纳入1018位初治的滤泡性淋巴瘤患者，这些患者均接受利妥昔单抗联合化疗后达到CR或者PR。患者随机分至利妥昔单抗单药维持治疗组(375mg/m2，每8周一次，最多12次)或者观察组。完成化疗后8周开始利妥昔单抗维持治疗。研究的主要终点指标是无进展生存(PFS)，PFS的定义是从随机分入维持/观察阶段至进展、复发或者死亡的时间，由独立评审委员会(IRC)确定。
参加随机化的患者中，40%患者的年龄≥60岁，70%患者为Ⅳ期(Ann Arbor分期)疾病，96%的ECOG体能状态评分(PS)为0-1，42%的FLIPI评分为3-5。在随机分至维持治疗组之前，接受R-CHOP、R-CVP，R-FCM治疗的患者分别为75%，22%，3%；71%的患者达CR或者CRu，28%的患者达PR。
随机分至利妥昔单抗单药维持治疗组的患者，PFS更长(HR:0.54，95%CI:0.42，0.70)。基于研究者评估得出的PFS结果与独立评审得到的结果接近。
图1.由IRC评估的PFS Kaplan-Meier曲线图
复发/耐药的滤泡性淋巴瘤
在一项前瞻性、开放、国际多中心Ⅲ期试验中，465例复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一阶段被随机分配到6周期CHOP诱导治疗组(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松；N=231)或利妥昔单抗加CHOP组(R-CHOP，N=234)中。两治疗组患者特性和疾病状况进行充分平衡。共有334例诱导治疗后达到完全或部分缓解的患者在第二阶段被随机分配到利妥昔单抗维持治疗组(N=167)或对照组(N=167)中。利妥昔单抗维持疗法包括每3个月单独滴注利妥昔单抗375mg/m2 BSA至疾病进展或最多治疗2年。
对所有随机分配到两试验组的患者进行最终疗效分析。对诱导期被随机分配的患者，平均随访31个月显示R-CHOP组较之CHOP化疗组明显改善了复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的状况(表6)。
表6.诱导期：CHOP化疗对R-CHOP的疗效结果总结(随访时间中值：31个月)
| CHOP | R-CHOP | p | 风险下降1) | |
| 主要疗效终点 | ||||
| 总缓解率2) | 74% | 87% | 0.0003 | 未获得 |
| 完全缓解2) | 16% | 29% | 0.0005 | 未获得 |
| 部分缓解2) | 58% | 58% | 0.9449 | 未获得 |
| 次要疗效终点 | ||||
| 总生存时间(中位值) | 未达到 | 未达到 | 0.0508 | 32% |
| 无进展生存时间(中位值) | 19.4个月 | 33.2个月 | 0.0001 | 38% |
2)由研究者评价最终肿瘤缓解。对缓解的主要统计检验：评价完全缓解/部分缓解/无缓解趋势(p＜0.0001)。
本试验维持治疗期随机分配的患者随机后的中位随访时间为28个月。利妥昔单抗维持治疗组与观察组相比可使主要终点——无进展生存时间(PFS：从维持期随机开始至复发、疾病进展或患者死亡的时间)获得临床相关的和具有统计学意义的显著改善(p＜0.0001，log-rank检验)。利妥昔单抗组的PFS中位值为42.2个月，对照组为14.3个月。Cox回归分析证明利妥昔单抗维持治疗组与对照组相比，可使疾病进展风险或患者死亡下降61%(CI95%：45%-72%)。在第12个月利妥昔单抗维持治疗组Kaplan- Meier估测的PFS率为78%，相比之，对照组为57%。对总生存时间的分析表明利妥昔单抗维持治疗组明显优于对照组(p=0.0039，log-rank检验)。利妥昔单抗维持治疗组的死亡风险下降了56%(CI95%：22%-75%)。
至新的抗淋巴瘤治疗时间中位值利妥昔单抗维持治疗组明显长于对照组(38.8个月vs 20.1个月，p＜0.0001，log-rank检验)。需要进行新治疗的风险降低了50%(CI95%：30%-64%)。在接受诱导治疗出现最佳缓解(CR或CRu)的患者中，利妥昔单抗维持治疗组比对照组明显延长了中位无病生存时间(DFS)(53.7个月vs 16.5个月，p=0.0003，log-rank检验)(表7)。CR患者的复发风险下降了67%(CI95%：39%-82%)。
表7.维持治疗期：利妥昔单抗组 vs 对照组的疗效结果总结(中位随访时间：28个月)
| 疗效终点 | 至事件时间中位值(月；Kaplan-Meier) | 风险下降 | ||
| 对照组 (N=167) | 利妥昔单抗组 (N=167) | log-rank p值 | ||
| 无疾病进展生存时间 | 14.3 | 42.2 | ＜0.0001 | 61% |
| 总生存时间 | 未达到 | 未达到 | 0.0039 | 56% |
| 至新淋巴瘤治疗时间 | 20.1 | 38.8 | ＜0.0001 | 50% |
| 无病生存时间a | 16.5 | 53.7 | 0.0003 | 67% |
| 亚组分析 | ||||
| 无疾病进展生存时间a | ||||
| CHOP | 11.6 | 37.5 | ＜0.0001 | 71% |
| R-CHOP | 22.1 | 51.9 | 0.0071 | 46% |
| 完全缓解 | 14.3 | 52.8 | 0.0008 | 64% |
| 部分缓解 | 14.3 | 37.8 | ＜0.0001 | 54% |
| 总生存时间 | ||||
| CHOP | 未达到 | 未达到 | 0.0348 | 55% |
| R-CHOP | 未达到 | 未达到 | 0.0482 | 56% |
无论哪种诱导治疗(CHOP或R-CHOP)或对诱导治疗的缓解程度怎样(CR或PR)，利妥昔单抗维持疗法的益处在所有分析的亚组中都获得了证实(表6)。利妥昔单抗维持疗法明显延长了对CHOP(中位PFS：37.5个月对11.6个月，p＜0.0001)或R-CHOP(中位PFS：51.9个月对22.1个月，p=0.0071)诱导治疗出现缓解患者的中位PFS。利妥昔单抗维持疗法在对试验诱导阶段CHOP或R-CHOP化疗出现缓解的患者总生存时间方面仍产生益处。
利妥昔单抗维持疗法对下列所有试验亚组都有益：性别(男性，女性)、年龄(≤60岁，＞60岁)、分期(Ⅲ期，Ⅳ期)、世界卫生组织(WHO)体力状况分级(0 vs ＞0)、B症状(无，有)、骨髓侵犯(无vs有)、国际预后指数(IPI：0-2 vs 3-5)、滤泡性淋巴瘤预后指数(FLIPI：0-1 vs 3-5)、结节外位点数(0-1 vs ＞1)、结节位点数(＜5 vs ≥5)、以前治疗数(1 vs 2)、对以前治疗出现最佳缓解(CR/PR vs无变化[NC]/疾病进展[PD]、血红蛋白(＜12g/dl vs ≥12g/dl)、β2-微球蛋白(＜3mg/l vs ≥3mg/l)和LDH(升高，不升高)。具有高肿瘤负荷的患者亚组除外。
初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
在一项随机开放试验中，共有399例初治的弥漫大B细胞性淋巴瘤老年患者(年龄60到80岁)或接受标准CHOP化疗(环磷酰胺750mg/m2，第一天；阿霉素50mg/m2，第一天；长春新碱1.4mg/m2，最大量高达2mg第一天以及第1-5天强的松40mg/m2/天)，3周为一周期，共8个周期，或接受利妥昔单抗375mg/m2加CHOP(R-CHOP)。在治疗周期的第一天使用利妥昔单抗。
对所有患者(CHOP=197例，R-CHOP=202例)进行疗效分析。平均随访时间为31个月。两个治疗组在预先治疗人口统计学和疾病状态方面都得到了较好的平衡。最终的分析结果证实R-CHOP组主要疗效终点的无事件生存期出现了有统计学显著意义的明显增加(p=0.0001)。所谓“事件”指的是死亡、复发或淋巴瘤进展或使用新的抗淋巴瘤治疗。R-CHOP组中位无事件生存期的K-M估计值为35个月，CHOP组13个月。这等价于风险降低了41%。24个月时，R-CHOP总体生存率的估计值为68.2%，CHOP组为57.4%(p=0.0071)。60个月的后续分析证实R-CHOP比CHOP有益：R-CHOP总生存率62.4%，CHOP为50.8%(p=0.0071)，等价于风险降低了32%。
对所有次要终点(反应率、PFS、DFS、反应时间)的分析证实R-CHOP较CHOP有益。8周期治疗后R-CHOP组CR为76.2%，CHOP组为62.4%(p=0.0028)，疾病进展风险降低46%，复发风险降低51%。
在所有的患者亚组(性别、年龄、IPI、Ann Arbor分期、ECOG、β2微球蛋白、LDH、白蛋白、B症状、高肿瘤负荷、节外病灶数量、骨髓累计)，无事件生存和总的生存风险率(R-CHOP vs CHOP)低于0.83和0.95。根据年龄调整的国际预后指数[IPI]，R-CHOP治疗对低风险和高风险患者均有益。
先前未经治疗和复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病
有两项随机(1:1)、多中心、开放标签研究评估了利妥昔单抗的安全性和疗效，这两项研究在以前未治的CLL［研究1(n=817)］或者以前治疗过的CLL［研究2(n=552)］患者中比较了单独使用FC或者FC联合利妥昔单抗最多6个周期的数据。患者接受每个周期的第1、2和3天氟达拉滨25mg/m2/天和环磷酰胺250mg/m2/天，联合或者不联合利妥昔单抗。在这两项研究中，71%的CLL患者接受6个周期、90%接受至少3个周期的基于利妥昔单抗的治疗方案。
在研究1中，30%的患者是65岁及以上，31%是Binet C期，45%出现B症状，99%以上ECOG体能状态评分(PS)为0-1，74%是男性，100%是白人。在研究2中，44%的患者是65岁及以上，28%出现B症状，82%曾经接受烷化剂、18%曾经接受氟达拉滨，100%的ECOG PS 0-1，67%是男性并且98%是白人。
这两项研究主要的结果指标是无进展生存(PFS)，无进展生存的定义是从随机化至病情进展、复发或者死亡的时间，由研究者(研究1)或者独立审核委员会(研究2)判断。研究2中研究者评估的结果得到独立审核委员会评估结果的支持。疗效结果见表8。
表8 研究1和2中的疗效结果
| 研究1* (既往未治疗过的) | 研究2* (既往治疗过的) | |||
| R-FC N=408 | FC N=409 | R-FC N=276 | FC N=276 | |
| 中位PFS(月) | 39.8 | 31.5 | 26.7 | 21.7 |
| 危险比(95%CI) | 0.56(0.43,0.71) | 0.76(0.6,0.96) | ||
| P值(对数秩检验) | ＜0.01 | 0.02 | ||
| 缓解率 (95%CI) | 86% (82,89) | 73% (68,77) | 54% (48,60) | 45% (37,51) |
在这两项研究中，243/676(36%)位利妥昔单抗治疗的患者是65岁及以上，100(15%)位利妥昔单抗治疗的患者是70岁及以上。老年患者亚组的探索性分析结果见表9。
表9 在研究1和2按年龄定义的亚组中的疗效结果a
| 研究1 | 研究2 | |||
| 年龄亚组 | 患者例数 | PFS的危险比 (95%CI) | 患者例数 | PFS的危险比(95%CI) |
| 年龄＜65岁 | 572 | 0.52(0.39,0.70) | 313 | 0.61(0.45,0.84) |
| 年龄≥65岁 | 245 | 0.62(0.39,0.99) | 233 | 0.99(0.70,1.40) |
| 年龄＜70岁 | 736 | 0.51(0.39,0.67) | 438 | 0.67(0.51,0.87) |
| 年龄≥70岁 | 81 | 1.17(0.51,2.66) | 108 | 1.22(0.73,2.04) |
初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
国内一项多中心、随机、开放、对照临床研究在63例(40-75岁)CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组32例，对照组31例。试验组接受利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组接受标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中利妥昔单抗在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/m2 BSA，静脉滴注。结果显示：试验组CR29.0%，PR54.9%，总有效率83.9%。对照组CR31.3%，PR31.3%，总有效率62.5%。
类风湿关节炎
利妥昔单抗的国外临床经验
在一项关键性、随机、对照、双盲、多中心试验(试验1)中证实了利妥昔单抗在减轻对TNF抑制剂反应不充分的类风湿关节炎患者症状和体征方面的疗效和安全性。
试验1评价了517名对一种或多种TNF抑制剂治疗应答不足或不耐受的患者。符合条件的患者患有活动性类风湿关节炎，根据美国风湿病学会(ACR)的标准诊断。利妥昔单抗通过静脉输注给药，共两次，间隔15天。患者接受2×1000mg利妥昔单抗或安慰剂静脉输注联合MTX。所有患者在首次输注后第2-7天同时接受60mg口服泼尼松以及在第8-14天口服30mg泼尼松。主要终点是第24周时达到ACR 20应答的患者比例。第24周后随访患者的长期终点，包括第56周和第104周的影像学评估。在此期间，原始安慰剂组81%的患者在第24周至第56周期间根据开放标签扩展研究方案接受利妥昔单抗治疗。
利妥昔单抗在早期关节炎患者(既往未接受甲氨蝶呤治疗的患者和甲氨蝶呤疗效不佳，但尚未接受TNF-α抑制剂治疗的患者)中的试验已达到其主要终点。利妥昔单抗不适用于这些患者，因为关于利妥昔单抗长期治疗的安全性数据不足，尤其是关于发生恶性肿瘤和PML的风险。
疾病活动度结局
与接受甲氨蝶呤单药治疗的患者相比，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤可显著增加ACR评分改善至少20%的患者比例(表10)。在所有开发研究中，患者的治疗获益相似，与年龄、性别、体表面积、人种、既往治疗次数或疾病状态无关。
在ACR应答的各组成指标(压痛和肿胀关节计数、患者和医生总体评估、残疾指数评分(HAQ)、疼痛评估和C反应蛋白(mg/dL))中也观察到临床和统计学显著改善。
表10.试验1主要终点上的临床缓解结果(ITT人群)
| 结局+ | 安慰剂+MTX | 利妥昔单抗+MTX(2×1000mg) | |
| 试验1 | N=201 | N=298 | |
| ACR20 ACR50 ACR70 | 36(18%) 11(5%) 3(1%) | 153(51%)*** 80(27%)*** 37(12%)*** | |
| EULAR缓解(良好/中度) | 44(22%) | 193(65%)*** | |
| DAS的平均变化 | -0.34 | 1.83*** |
与安慰剂+MTX在主要时间点方面存在显著差异：***p≤0.0001
接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者疾病活动度评分(DAS28)的降低显著大于接受甲氨蝶呤单药治疗的患者(表10)。同样，利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗组中达到良好至中度欧洲抗风湿病联盟(EULAR)应答的患者显著多于甲氨蝶呤单药治疗组(表10)。
放射影像结果
对结构性关节损伤进行放射学评估，并以改良Sharp总分(mTSS)及其组成指标——侵蚀评分和关节间隙狭窄评分的变化表示。
在对一种或多种TNF抑制剂治疗反应不佳或不耐受的患者中进行的试验1中，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者在第56周时的放射学进展显著低于最初接受甲氨蝶呤单药治疗的患者。在最初接受甲氨蝶呤单药治疗的患者中，81%的患者在第16-24周或在第56周前的扩展试验中接受利妥昔单抗作为补救治疗。更高比例接受利妥昔单抗/MTX初始治疗的患者在56周内也未出现侵蚀性进展(表11)。
表11.1年时的影像学结果(mITT人群)
| 安慰剂+MTX | 利妥昔单抗+MTX 2×1000mg | |
| 试验1 | (n=184) | (n=273) |
| 与基线相比的平均变化： | ||
| 改良的Sharp总分 | 2.30 | 1.01* |
| 侵蚀评分 | 1.32 | 0.60* |
| 关节间隙狭窄评分 | 0.98 | 0.41** |
| 无影像学改变的患者比例 | 46% | 53%,NS |
| 无侵蚀性改变的患者比例 | 52% | 60%,NS |
还观察到长期抑制进行性关节损伤率。试验1中2年时的放射学分析表明，与甲氨蝶呤单药治疗相比，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者结构性关节损伤进展显著减少，并且2年期间关节损伤无进展的患者比例显著更高。
身体功能和生活质量结局
与接受甲氨蝶呤单药治疗的患者相比，在接受利妥昔单抗治疗的患者中观察到残疾指数(HAQ-DI)和疲乏(FACIT-疲乏量表)评分显著降低。接受利妥昔单抗治疗的患者在HAQ-DI(定义为个体总分下降>0.22)方面表现出最小临床重要差异(MCID)的比例也高于单独接受甲氨蝶呤治疗的患者(表12)。
SF-36的身体健康评分(PHS)和心理健康评分(MHS)均显著改善，也证明健康相关生活质量显著改善。此外，这些评分达到MCID的患者比例显著更高(表12)。
表12.试验1第24周时的身体机能和生活质量结局
| 结局+ | 安慰剂+MTX | 利妥昔单抗+MTX (2×1000mg) |
| n=201 | n=298 | |
| HAQ-DI的平均变化 | 0.1 | -0.4*" |
| %HAQ-DI MCID | 20% | 51% |
| FACTT-T的平均变化 | -0.5 | -9.1*** |
| n=197 | n=294 | |
| SF-36 PHS的平均变化 | 0.9 | 5.8*** |
| %SF-36 PHS MCID | 13% | 48%*** |
| SF-36 MHS的平均变化 | 1.3 | 4.7** |
| %SF-36 MHS MCID | 20% | 38%* |
与安慰剂相比在主要时间点方面的显著差异：* p＜0.05，** p＜0.001，*** p≤0.0001 MCID HAQ-DI≥0.22，MOD SF-36 PHS＞5.42，MCID SF-36 MHS＞6.33。
在自身抗体(RF和/或抗CCP)血清阳性患者中的疗效
对于类风湿因子(RF)和/或抗环瓜氨酸肽(抗CCP抗体)呈血清阳性的患者，与两者均为阴性的患者相比，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的患者表现出应答增强。
根据开始治疗前的自身抗体状态分析利妥昔单抗治疗患者的疗效结局。第24周时，与血清阴性患者相比，基线时RF和/或抗CCP血清阳性患者达到ACR20和50应答的概率显著增加(p=0.0312和p=0.0096)(表13)。这些结果在第48周时重复出现，其中自身抗体血清阳性也显著增加了达到ACR70的概率。在第48周，血清阳性患者达到ACR应答的可能性是血清阴性患者的2-3倍。与血清阴性患者相比，血清阳性患者的DAS28-ESR降幅也显著更大(图2)。
表13.按基线自身抗体状态列示的疗效概述
| 第24周 | 第48周 | |||
| 血清阳性 (n=514) | 血清阴性 (n=106) | 血清阳性 (n=506) | 血清阴性 (n=101) | |
| ACR20(%) | 62.3* | 50.9 | 71.1* | 51.5 |
| ACR50(%) | 32.7* | 19.8 | 44.9** | 22.8 |
| ACR70(%) | 12.1 | 5.7 | 20.9* | 6.9 |
| EULAR缓解(%) | 74.8* | 62.9 | 84.3* | 72.3 |
| DAS28-ESR的平均变化 | -1.97** | 1.50 | -2.48*** | -1.72 |
图2.基线自身抗体状态与DAS28-ESR基线的变化
多疗程治疗的长期疗效
利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合治疗多个疗程可持续改善RA的临床体征和症状，如ACR、DAS28-ESR和EULAR应答体现在所有研究人群中(图3)。观察到HAQ-DI评分显示的身体机能持续改善和HAQ-DI达到MCID的患者比例持续增高。
图3.对TNF拮抗剂应答不完全的受试者进行4治疗周期(治疗周期为24周)的ACR应答率
【药理毒理】 药理作用
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞表面，利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动免疫反应介导B细胞溶解。B细胞溶解的机制可能包括：补体依赖的细胞毒作用(CDC)，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。
B细胞被认为在类风湿性关节炎(RA)及其相关慢性滑膜炎的发病机制中起作用。在此理论下，B细胞可能在自身免疫/炎症过程的多个位点起作用，包括通过产生类风湿因子(RF)和其他自身抗体、抗原呈递、T细胞活化和/或产生促炎细胞因子。
毒理研究
遗传毒性：尚未进行相关研究。
生殖毒性：妊娠食蟹猴妊娠早期(器官形成期，交配后20天至50天)给予静脉给药以观察胚胎-胎儿发育毒性。妊娠食蟹猴交配后第20、21、22天连续给予利妥昔单抗15、37.5或75mg/kg/天剂量，然后在交配后第29、36、43、50天每周1次给予利妥昔单抗20、50或100mg/kg/周。100mg/kg/周剂量下的暴露量相当于人体2g剂量下暴露量的80%(以AUC计)。利妥昔单抗可以通过猴胎盘。暴露于药物的子代未见致畸作用，但可见淋巴组织B细胞减少。
随后完成了一项食蟹猴围产期生殖毒性试验，以评估利妥昔单抗对宫内暴露的幼仔发育的影响，包括B细胞及免疫功能恢复的影响。动物连续3天、每天1次给予利妥昔单抗0、15、75mg/kg，随后每周1次给予利妥昔单抗0、20、100mg/kg。妊娠雌性亚组的给药时间分别为从交配后第20天至产后第78天，从交配后第76天至第134天，以及从交配后第132天至产后第28天。无论给药时间如何设置，给予利妥昔单抗的妊娠动物子代中均可见B细胞减少和免疫抑制。产后6个月内B细胞计数和免疫功能恢复正常。
致癌性：尚未进行相关研究。
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞表面，利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动免疫反应介导B细胞溶解。B细胞溶解的机制可能包括：补体依赖的细胞毒作用(CDC)，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。
B细胞被认为在类风湿性关节炎(RA)及其相关慢性滑膜炎的发病机制中起作用。在此理论下，B细胞可能在自身免疫/炎症过程的多个位点起作用，包括通过产生类风湿因子(RF)和其他自身抗体、抗原呈递、T细胞活化和/或产生促炎细胞因子。
毒理研究
遗传毒性：尚未进行相关研究。
生殖毒性：妊娠食蟹猴妊娠早期(器官形成期，交配后20天至50天)给予静脉给药以观察胚胎-胎儿发育毒性。妊娠食蟹猴交配后第20、21、22天连续给予利妥昔单抗15、37.5或75mg/kg/天剂量，然后在交配后第29、36、43、50天每周1次给予利妥昔单抗20、50或100mg/kg/周。100mg/kg/周剂量下的暴露量相当于人体2g剂量下暴露量的80%(以AUC计)。利妥昔单抗可以通过猴胎盘。暴露于药物的子代未见致畸作用，但可见淋巴组织B细胞减少。
随后完成了一项食蟹猴围产期生殖毒性试验，以评估利妥昔单抗对宫内暴露的幼仔发育的影响，包括B细胞及免疫功能恢复的影响。动物连续3天、每天1次给予利妥昔单抗0、15、75mg/kg，随后每周1次给予利妥昔单抗0、20、100mg/kg。妊娠雌性亚组的给药时间分别为从交配后第20天至产后第78天，从交配后第76天至第134天，以及从交配后第132天至产后第28天。无论给药时间如何设置，给予利妥昔单抗的妊娠动物子代中均可见B细胞减少和免疫抑制。产后6个月内B细胞计数和免疫功能恢复正常。
致癌性：尚未进行相关研究。
【药代动力学】 非霍奇金淋巴瘤
298例接受单剂或多剂利妥昔单抗、单药或与CHOP联合治疗的NHL患者的群体药代动力学分析结果显示，非特异性清除率(CL1)、可能受B细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率(CL2)以及中央室分布容积(V1)的典型人群估计值分别为0.14 L/day、0.59 L/day和2.7 L。利妥昔单抗的中位终末消除半衰期估计值为22天(范围：6.1天至52天)。161例接受375mg/m2静脉输注4周的患者数据显示，患者基线CD19阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响利妥昔单抗的CL2变化。CD-19阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者CL2较高。但是，在对CD-19阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后，CL2的个体差异仍然较大。V1值随体表面积(BSA)和CHOP治疗方案发生变化。受BSA范围(1.53至2.32m2)以及伴随的CHOP治疗方案影响的V1变异(27.1%和19.0%)相对较小。年龄、性别、种族和WHO体能状况对利妥昔单抗的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整利妥昔单抗剂量并未明显减低其药代动力学变异性。
203例首次接受利妥昔单抗治疗的NHL患者，接受利妥昔单抗375mg/m2每周静脉输注给药，连续4周。第4次输注后的平均Cmax为486μg/mL(范围77.5至996.6μg/mL)。利妥昔单抗的峰谷血清水平与血液CD-19阳性B细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法(IWF)的B、C和D亚型患者的血清水平高于A亚型者。
在完成末次治疗后3-6个月时，仍可在患者血清中检测到利妥昔单抗。
37例NHL患者接受利妥昔单抗375mg/m2每周静脉输注，共8周。平均Cmax值随着利妥昔单抗连续输注而增加，平均Cmax值从首次输注利妥昔单抗后的平均243μg/mL(范围：16-582μg/mL)上升到第八周的550μg/mL(范围：171-1177μg/mL)。
6次375mg/m2利妥昔单抗联合6个疗程CHOP方案化疗，利妥昔单抗药代动力学特征与利妥昔单抗单药相似。
慢性淋巴细胞白血病
经静脉输注给予利妥昔单抗，第1疗程剂量为375mg/m2，后续每个疗程剂量增加至500mg/m2，同时与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗CLL患者，共给予6个疗程。以500mg/m2剂量第5次输注后，Cmax平均值(n=15)为408μg/mL(范围：97-764μg/mL)。
类风湿关节炎
按每次1000mg剂量间隔2周2次静脉输注利妥昔单抗后，平均终末半衰期为20.8天(范围8.58-35.9天)，平均系统清除率为0.23 L/天(范围0.091-0.67 L/天)，平均稳态分布容积为4.6 L(范围1.7-7.51 L)。根据相同数据进行的群体药代动力学分析得到了相似的系统清除率和半衰期，均值分别为0.26 L/天和20.4天。群体药代动力学分析发现，体表面积和性别是解释药代动力学参数个体间差异的最重要协变量。按体表面积调整后发现男性患者比女性患者有较大的分布容积且消除迅速。性别相关的药代动力学差异没有临床意义，不需要调整给药剂量。尚无肝损伤或肾损伤患者的药代动力学数据。
在4项研究中，第1天和第15天静脉输注利妥昔单抗(500mg组或1000mg组)后，评估利妥昔单抗的药代动力学。在这些有限剂量范围的研究中，利妥昔单抗的药代动力学参数随剂量变化成比例变化。首次输注后，血清中利妥昔单抗的平均Cmax范围是157到171μg/mL(2×500mg剂量组)和298到341μg/mL(2×1000mg剂量组)。第2次输注后，平均Cmax范围是183到198μg/mL(2×500mg剂量组)和355到404μg/mL(2×1000mg剂量组)。平均终末消除半衰期是15到16天(2×500mg剂量组)和17到21天(2×1000mg剂量组)。与第1次输注相比，第2次输注后两个剂量组的平均Cmax升高了16%到19%。
在第2个疗程两次静脉给予500mg和1000mg利妥昔单抗后评价利妥昔单抗的药代动力学。首次输注后，血清中利妥昔单抗的平均Cmax范围是170到175μg/mL(2×500mg剂量组)和317到370μg/mL(2×1000mg剂量组)。第2次输注后，平均Cmax是207μg/mL(2×500mg剂量组)和377到386μg/mL(2×1000mg剂量组)。第2个疗程的第2次输注后，平均终末消除半衰期是19天(2×500mg剂量组)和21到22天(2×1000mg剂量组)。两个治疗疗程利妥昔单抗的药代动力学参数相似。
抗TNF治疗应答不佳的人群接受相同的利妥昔单抗给药方案(2×1000mg静脉输注，间隔2周)后，其药代动力学参数相似，平均最大血清浓度为369μg/mL，平均终末半衰期为19.2天。
298例接受单剂或多剂利妥昔单抗、单药或与CHOP联合治疗的NHL患者的群体药代动力学分析结果显示，非特异性清除率(CL1)、可能受B细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率(CL2)以及中央室分布容积(V1)的典型人群估计值分别为0.14 L/day、0.59 L/day和2.7 L。利妥昔单抗的中位终末消除半衰期估计值为22天(范围：6.1天至52天)。161例接受375mg/m2静脉输注4周的患者数据显示，患者基线CD19阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响利妥昔单抗的CL2变化。CD-19阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者CL2较高。但是，在对CD-19阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后，CL2的个体差异仍然较大。V1值随体表面积(BSA)和CHOP治疗方案发生变化。受BSA范围(1.53至2.32m2)以及伴随的CHOP治疗方案影响的V1变异(27.1%和19.0%)相对较小。年龄、性别、种族和WHO体能状况对利妥昔单抗的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整利妥昔单抗剂量并未明显减低其药代动力学变异性。
203例首次接受利妥昔单抗治疗的NHL患者，接受利妥昔单抗375mg/m2每周静脉输注给药，连续4周。第4次输注后的平均Cmax为486μg/mL(范围77.5至996.6μg/mL)。利妥昔单抗的峰谷血清水平与血液CD-19阳性B细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法(IWF)的B、C和D亚型患者的血清水平高于A亚型者。
在完成末次治疗后3-6个月时，仍可在患者血清中检测到利妥昔单抗。
37例NHL患者接受利妥昔单抗375mg/m2每周静脉输注，共8周。平均Cmax值随着利妥昔单抗连续输注而增加，平均Cmax值从首次输注利妥昔单抗后的平均243μg/mL(范围：16-582μg/mL)上升到第八周的550μg/mL(范围：171-1177μg/mL)。
6次375mg/m2利妥昔单抗联合6个疗程CHOP方案化疗，利妥昔单抗药代动力学特征与利妥昔单抗单药相似。
慢性淋巴细胞白血病
经静脉输注给予利妥昔单抗，第1疗程剂量为375mg/m2，后续每个疗程剂量增加至500mg/m2，同时与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗CLL患者，共给予6个疗程。以500mg/m2剂量第5次输注后，Cmax平均值(n=15)为408μg/mL(范围：97-764μg/mL)。
类风湿关节炎
按每次1000mg剂量间隔2周2次静脉输注利妥昔单抗后，平均终末半衰期为20.8天(范围8.58-35.9天)，平均系统清除率为0.23 L/天(范围0.091-0.67 L/天)，平均稳态分布容积为4.6 L(范围1.7-7.51 L)。根据相同数据进行的群体药代动力学分析得到了相似的系统清除率和半衰期，均值分别为0.26 L/天和20.4天。群体药代动力学分析发现，体表面积和性别是解释药代动力学参数个体间差异的最重要协变量。按体表面积调整后发现男性患者比女性患者有较大的分布容积且消除迅速。性别相关的药代动力学差异没有临床意义，不需要调整给药剂量。尚无肝损伤或肾损伤患者的药代动力学数据。
在4项研究中，第1天和第15天静脉输注利妥昔单抗(500mg组或1000mg组)后，评估利妥昔单抗的药代动力学。在这些有限剂量范围的研究中，利妥昔单抗的药代动力学参数随剂量变化成比例变化。首次输注后，血清中利妥昔单抗的平均Cmax范围是157到171μg/mL(2×500mg剂量组)和298到341μg/mL(2×1000mg剂量组)。第2次输注后，平均Cmax范围是183到198μg/mL(2×500mg剂量组)和355到404μg/mL(2×1000mg剂量组)。平均终末消除半衰期是15到16天(2×500mg剂量组)和17到21天(2×1000mg剂量组)。与第1次输注相比，第2次输注后两个剂量组的平均Cmax升高了16%到19%。
在第2个疗程两次静脉给予500mg和1000mg利妥昔单抗后评价利妥昔单抗的药代动力学。首次输注后，血清中利妥昔单抗的平均Cmax范围是170到175μg/mL(2×500mg剂量组)和317到370μg/mL(2×1000mg剂量组)。第2次输注后，平均Cmax是207μg/mL(2×500mg剂量组)和377到386μg/mL(2×1000mg剂量组)。第2个疗程的第2次输注后，平均终末消除半衰期是19天(2×500mg剂量组)和21到22天(2×1000mg剂量组)。两个治疗疗程利妥昔单抗的药代动力学参数相似。
抗TNF治疗应答不佳的人群接受相同的利妥昔单抗给药方案(2×1000mg静脉输注，间隔2周)后，其药代动力学参数相似，平均最大血清浓度为369μg/mL，平均终末半衰期为19.2天。
【贮藏】 瓶装制剂于2-8℃避光保存和运输。
配制好的本品注射液在室温下保持稳定12小时。如配制好的溶液不能立即应用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中(2-8℃)可保存24小时。由于本品不含有抗微生物防腐剂，因此配制溶液时应严格遵守无菌操作原则。
超过药品包装盒上的有效期后不得再继续使用。
配制好的本品注射液在室温下保持稳定12小时。如配制好的溶液不能立即应用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中(2-8℃)可保存24小时。由于本品不含有抗微生物防腐剂，因此配制溶液时应严格遵守无菌操作原则。
超过药品包装盒上的有效期后不得再继续使用。
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【有效期】 36个月
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