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乌司奴单抗注射液
核准日期： 2017-11-07
修改日期： 2019-02-21;2019-05-22;2019-05-24;2020-03-11;2020-12-11;2021-08-05;2021-09-14;2022-11-09;2023-05-25;2023-06-26;2024-01-02
通用名称: 乌司奴单抗注射液
英文名称: Ustekinumab Injection
商品名称: 喜达诺/Stelara
【成分】 主要成份：乌司奴单抗
辅料：蔗糖、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯80、注射用水
辅料：蔗糖、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯80、注射用水
【性状】 应为无色至淡黄色液体。
【适应症】 成人斑块状银屑病
本品适用于对环孢素、甲氨喋呤(MTX)等其他系统性治疗或PUVA(补骨脂素和紫外线A)不应答、有禁忌或无法耐受的成年中重度斑块状银屑病患者。
儿童斑块状银屑病
本品适用于对其他系统性治疗或光疗应答不足或无法耐受的6岁及以上儿童和青少年(体重60公斤至100公斤)中重度斑块状银屑病患者。
克罗恩病
本品适用于对传统治疗或肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度活动性克罗恩病患者。
本品适用于对环孢素、甲氨喋呤(MTX)等其他系统性治疗或PUVA(补骨脂素和紫外线A)不应答、有禁忌或无法耐受的成年中重度斑块状银屑病患者。
儿童斑块状银屑病
本品适用于对其他系统性治疗或光疗应答不足或无法耐受的6岁及以上儿童和青少年(体重60公斤至100公斤)中重度斑块状银屑病患者。
克罗恩病
本品适用于对传统治疗或肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度活动性克罗恩病患者。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
本品仅用于皮下给药。如需静脉输注时，请使用静脉制剂。
本品应在医生的指导及监督下使用，医生应具备本品适应症的诊断及治疗经验。
用量
成人斑块状银屑病
本品推荐剂量为首次45mg皮下注射，4周后及之后每12周给予一次相同剂量。
治疗28周仍未应答的患者应考虑停止用药。
儿童斑块状银屑病(6岁及以上)
本品基于体重计算的推荐剂量如下表。本品应在第0周和第4周给药，之后每12周给药1次。
治疗28周仍未应答的患者应考虑停止用药。
克罗恩病
本品推荐剂量为首次根据体重确定的单次静脉输注(IV)分层剂量(表1)，8周后90mg皮下注射，此后建议每12周皮下注射90mg。
表1：本品首次静脉内给药推荐剂量
a：约为6mg/kg。
首次皮下注射8周后应答不足的患者可在此时接受第二剂皮下注射。
如果患者在每12周给药1次期间失去应答，可将给药频率增加至每8周1次，这可能对患者有益。
之后患者可以每8周或每12周给药1次，具体由临床状况决定。
第16周时或在调整至每8周给药1次后16周，如果患者仍然没有治疗获益的证据，应考虑停止治疗。
本品治疗期间可继续使用免疫调节剂和/或糖皮质激素。对本品有应答的患者可依据标准治疗减量或停止糖皮质激素治疗。
如果治疗中断，重新开始治疗时采用每8周1次皮下注射方案是安全有效的。
用法
本品仅有45mg/0.5ml/支或90mg/1.0ml/支可用于皮下注射给药。
应尽量避免在出现银屑病症状的皮肤区域注射。
若医生认为合适，患者或其看护人在经过适当的皮下注射方法培训后，可注射本品。但医生应确保对患者进行适当随访，并应指导患者或其看护人遵照本说明书的“使用说明”中的指示注射处方剂量。详细的给药说明见“使用说明”。
处置和其他操作注意事项
本品不含防腐剂，因此请勿使用玻璃瓶或注射器中剩余的未用尽药物。本品存放于无菌、一次性玻璃瓶或一次性预充式注射器。注射器、针头和玻璃瓶不能重复使用。未用完的药品或废料应按当地要求进行处理。
请勿摇晃本品预充式注射器中的溶液。皮下注射前，应目视检查溶液是否出现悬浮微粒或变色。本品溶液为澄清至略带乳光，无色至淡黄色，可能含有少量透明或白色的蛋白质小颗粒。此种外观常见于蛋白质溶液。若溶液变色或浑浊，或者出现异物颗粒，请勿使用。给药前，应使本品温度达到室温(约需半小时)。详细说明请见本说明书的“使用说明”。
本品应在医生的指导及监督下使用，医生应具备本品适应症的诊断及治疗经验。
用量
成人斑块状银屑病
本品推荐剂量为首次45mg皮下注射，4周后及之后每12周给予一次相同剂量。
治疗28周仍未应答的患者应考虑停止用药。
儿童斑块状银屑病(6岁及以上)
本品基于体重计算的推荐剂量如下表。本品应在第0周和第4周给药，之后每12周给药1次。
| 给药时的体重 | 推荐剂量 |
| ≥60kg至≤100kg | 45mg |
克罗恩病
本品推荐剂量为首次根据体重确定的单次静脉输注(IV)分层剂量(表1)，8周后90mg皮下注射，此后建议每12周皮下注射90mg。
表1：本品首次静脉内给药推荐剂量
| 给药时患者的体重 | 推荐剂量a | 130mg本品的支数 |
| ≤55kg | 260mg | 2 |
| ＞55kg至≤85kg | 390mg | 3 |
| ＞85kg | 520mg | 4 |
首次皮下注射8周后应答不足的患者可在此时接受第二剂皮下注射。
如果患者在每12周给药1次期间失去应答，可将给药频率增加至每8周1次，这可能对患者有益。
之后患者可以每8周或每12周给药1次，具体由临床状况决定。
第16周时或在调整至每8周给药1次后16周，如果患者仍然没有治疗获益的证据，应考虑停止治疗。
本品治疗期间可继续使用免疫调节剂和/或糖皮质激素。对本品有应答的患者可依据标准治疗减量或停止糖皮质激素治疗。
如果治疗中断，重新开始治疗时采用每8周1次皮下注射方案是安全有效的。
用法
本品仅有45mg/0.5ml/支或90mg/1.0ml/支可用于皮下注射给药。
应尽量避免在出现银屑病症状的皮肤区域注射。
若医生认为合适，患者或其看护人在经过适当的皮下注射方法培训后，可注射本品。但医生应确保对患者进行适当随访，并应指导患者或其看护人遵照本说明书的“使用说明”中的指示注射处方剂量。详细的给药说明见“使用说明”。
处置和其他操作注意事项
本品不含防腐剂，因此请勿使用玻璃瓶或注射器中剩余的未用尽药物。本品存放于无菌、一次性玻璃瓶或一次性预充式注射器。注射器、针头和玻璃瓶不能重复使用。未用完的药品或废料应按当地要求进行处理。
请勿摇晃本品预充式注射器中的溶液。皮下注射前，应目视检查溶液是否出现悬浮微粒或变色。本品溶液为澄清至略带乳光，无色至淡黄色，可能含有少量透明或白色的蛋白质小颗粒。此种外观常见于蛋白质溶液。若溶液变色或浑浊，或者出现异物颗粒，请勿使用。给药前，应使本品温度达到室温(约需半小时)。详细说明请见本说明书的“使用说明”。
【不良反应】
安全性概要
在使用乌司奴单抗的所有适应症(包括成人银屑病和克罗恩病)临床研究的对照期最常见的不良反应(＞5%)为鼻咽炎和头痛。其中大多数为轻度，不需终止研究治疗。已报告的本品最严重的不良反应为严重超敏反应，包括速发过敏反应(见[注意事项])。所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)患者的总体安全性特征相似。
不良反应列表
以下描述了暴露于乌司奴单抗的成人患者的安全性数据，涉及14项Ⅱ期和Ⅲ期研究中的6,709例患者。这些数据包括在临床研究的对照期和非对照期内接受本品暴露至少6个月(4,577例)或1年(3,253例)的所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)患者数据，以及接受本品暴露至少4年(1,482例)或5年(838例)的银屑病患者数据。
表2提供了所有适应症(包括成人银屑病和克罗恩病)临床研究及上市后经验中报告的药物不良反应列表。药物不良反应按系统器官分类和频率分类，标准如下：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；偶见(≥1/1,000，＜1/100)；罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)；未知(无法从现有数据估算)。在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。
表2：不良反应列表
特定不良反应的描述
感染
在所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)患者的安慰剂对照研究中，乌司奴单抗治疗患者和安慰剂治疗患者之间的感染率或严重感染率相似。在这些临床研究的安慰剂对照期，乌司奴单抗治疗患者的感染率为1.36每随访患者年，安慰剂治疗患者则为1.34每随访患者年。乌司奴单抗治疗患者的严重感染率为0.03每随访患者年(930随访患者年有30例)，而安慰剂治疗患者为0.03每随访患者年(434随访患者年有15例)(见[注意事项])。
在所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)临床研究的对照及非对照期内，有6,709例患者(相当于11,581暴露患者年)，中位随访期为1.0年；其中包括银屑病研究的随访期为1.1年，克罗恩病研究的随访期为0.6年。乌司奴单抗治疗患者中的感染率为0.91每随访患者年，严重感染率为0.02每随访患者年(11,581随访患者年有199例)，报告的严重感染包括肛门脓肿、蜂窝织炎、感染性肺炎、憩室炎、胃肠炎和病毒感染。
在临床研究中，同时接受异烟肼治疗的潜伏性结核患者未见结核病发生。
恶性肿瘤
在所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)临床研究的安慰剂对照期内，除了非黑素瘤皮肤癌外，乌司奴单抗治疗患者的恶性肿瘤发生率为0.11每100随访患者年(929随访患者年有1例)，安慰剂治疗患者为0.23每100随访患者年(434随访患者年有1例)。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为0.43每100随访患者年(929随访患者年有4例)，安慰剂治疗患者为0.46每100随访患者年(433随访患者年有2例)。
在所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)临床研究的对照期和非对照期内，有6,709例患者(相当于11,561个暴露患者年)，中位随访期为1.0年；其中包括银屑病研究的随访期为1.1年，克罗恩病研究的随访期为0.6年。11,561随访患者年中报告了除了非黑素瘤皮肤癌外的恶性肿瘤62例(接受乌司奴单抗治疗的患者中，发生率为0.54每100随访患者年)。乌司奴单抗治疗患者报告的恶性肿瘤发生率与一般人群中预期的恶性肿瘤发生率相当(标准化发病比=0.93[95%置信区间：0.71，1.20]，根据年龄、性别和种族进行了调整)。除了非黑素瘤皮肤癌外，最常观察到的恶性肿瘤为前列腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌和乳腺癌。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为0.49每100随访患者年(11,545随访患者年有56例)。基底细胞和鳞状细胞皮肤癌患者的比率(3:1)与一般人群中预期的比率相似(见[注意事项])。
超敏反应和输液反应
皮下注射的超敏反应：
在乌司奴单抗用于银屑病和银屑病关节炎的临床研究对照期内，在＜1%的患者中观察到皮疹和荨麻疹(见[注意事项])。
静脉输注的超敏反应和输液反应：
在克罗恩病诱导治疗研究中，单次静脉内给药后没有速发过敏反应或其他严重输液反应事件报告。在这些研究中，466例安慰剂治疗患者中2.4%的患者以及470例使用推荐剂量乌司奴单抗治疗的患者中2.6%的患者报告在输液期间或1小时内发生了不良事件(见[注意事项])。
可逆性后部脑病综合征(PRES)
在临床试验中报告了2例可逆性后部脑病综合征(PRES)，也称为可逆性后部脑白质病综合征(RPLS)。在上市后经验中，银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者也报告过类似病例。临床表现包括头痛、惊厥发作、意识模糊、视觉障碍和与PRES一致的影像学改变，在乌司奴单抗开始治疗后数天至数月出现。少数病例报告潜伏期为1年或更长时间。在停用乌司奴单抗后，患者通过接受支持性治疗得以痊愈。
所有接受本品治疗的患者将监测是否出现PRES体征和症状。若怀疑PRES，应及时给予适当治疗并停用本品。
免疫原性
在银屑病和银屑病关节炎的临床研究中，有12.4%的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。克罗恩病临床研究中，有不到3%的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。未观察到抗乌司奴单抗抗体的产生与注射部位反应的发生存在明显的相关性。抗乌司奴单抗抗体呈阳性的患者大多存在中和抗体。抗乌司奴单抗抗体阳性患者有疗效偏低的趋势，但抗体阳性并不代表无法达到临床应答。
儿童人群
6岁及以上的斑块状银屑病儿童患者
在两项中重度斑块状银屑病儿童患者中开展的Ⅲ期研究中研究了乌司奴单抗的安全性。第一项研究共有110例12-17岁患者参加，为期60周，第二项研究共有44例6-11岁患者参加，为期56周。总体而言，两项研究中报告的不良事件(截至1年的安全性数据)与先前在斑块状银屑病成人研究中观察到的结果相似。
可疑不良反应报告
药品获得许可后，报告可疑不良反应非常重要。借此可对药品的获益/风险进行持续监测。医务人员应报告任何可疑不良反应。
在使用乌司奴单抗的所有适应症(包括成人银屑病和克罗恩病)临床研究的对照期最常见的不良反应(＞5%)为鼻咽炎和头痛。其中大多数为轻度，不需终止研究治疗。已报告的本品最严重的不良反应为严重超敏反应，包括速发过敏反应(见[注意事项])。所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)患者的总体安全性特征相似。
不良反应列表
以下描述了暴露于乌司奴单抗的成人患者的安全性数据，涉及14项Ⅱ期和Ⅲ期研究中的6,709例患者。这些数据包括在临床研究的对照期和非对照期内接受本品暴露至少6个月(4,577例)或1年(3,253例)的所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)患者数据，以及接受本品暴露至少4年(1,482例)或5年(838例)的银屑病患者数据。
表2提供了所有适应症(包括成人银屑病和克罗恩病)临床研究及上市后经验中报告的药物不良反应列表。药物不良反应按系统器官分类和频率分类，标准如下：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；偶见(≥1/1,000，＜1/100)；罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)；未知(无法从现有数据估算)。在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。
表2：不良反应列表
| 系统器官分类 | 频率：不良反应 |
| 感染及侵染类疾病 | 常见：上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎 偶见：蜂窝织炎、牙齿感染、带状疱疹、下呼吸道感染、上呼吸道病毒感染、外阴阴道真菌感染 |
| 免疫系统疾病 | 偶见：超敏反应(包括皮疹、荨麻疹) 罕见：严重超敏反应(包括速发过敏反应、血管性水肿) |
| 精神病类 | 偶见：抑郁 |
| 各类神经系统疾病 | 常见：头晕、头痛 偶见：面瘫 |
| 呼吸系统、胸及纵隔疾病 | 常见：口咽疼痛 偶见：鼻充血 罕见：过敏性肺泡炎，嗜酸粒细胞性肺炎 |
| 胃肠系统疾病 | 常见：腹泻、恶心、呕吐 |
| 皮肤及皮下组织类疾病 | 常见：瘙痒 偶见：脓疱性银屑病、皮肤剥脱、痤疮 罕见：剥脱性皮炎、红皮病型银屑病、高敏性血管炎 十分罕见：大疱性类天疱疮、皮肤红斑狼疮 |
| 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 | 常见：背痛、肌痛、关节痛 十分罕见：狼疮样综合征 |
| 全身性疾病及给药部位各种反应 | 常见：疲乏、注射部位红斑、注射部位痛 偶见：注射部位各种反应(包括出血、血肿、硬结、肿胀和瘙痒)、乏力 |
感染
在所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)患者的安慰剂对照研究中，乌司奴单抗治疗患者和安慰剂治疗患者之间的感染率或严重感染率相似。在这些临床研究的安慰剂对照期，乌司奴单抗治疗患者的感染率为1.36每随访患者年，安慰剂治疗患者则为1.34每随访患者年。乌司奴单抗治疗患者的严重感染率为0.03每随访患者年(930随访患者年有30例)，而安慰剂治疗患者为0.03每随访患者年(434随访患者年有15例)(见[注意事项])。
在所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)临床研究的对照及非对照期内，有6,709例患者(相当于11,581暴露患者年)，中位随访期为1.0年；其中包括银屑病研究的随访期为1.1年，克罗恩病研究的随访期为0.6年。乌司奴单抗治疗患者中的感染率为0.91每随访患者年，严重感染率为0.02每随访患者年(11,581随访患者年有199例)，报告的严重感染包括肛门脓肿、蜂窝织炎、感染性肺炎、憩室炎、胃肠炎和病毒感染。
在临床研究中，同时接受异烟肼治疗的潜伏性结核患者未见结核病发生。
恶性肿瘤
在所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)临床研究的安慰剂对照期内，除了非黑素瘤皮肤癌外，乌司奴单抗治疗患者的恶性肿瘤发生率为0.11每100随访患者年(929随访患者年有1例)，安慰剂治疗患者为0.23每100随访患者年(434随访患者年有1例)。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为0.43每100随访患者年(929随访患者年有4例)，安慰剂治疗患者为0.46每100随访患者年(433随访患者年有2例)。
在所有适应症(包括银屑病和克罗恩病)临床研究的对照期和非对照期内，有6,709例患者(相当于11,561个暴露患者年)，中位随访期为1.0年；其中包括银屑病研究的随访期为1.1年，克罗恩病研究的随访期为0.6年。11,561随访患者年中报告了除了非黑素瘤皮肤癌外的恶性肿瘤62例(接受乌司奴单抗治疗的患者中，发生率为0.54每100随访患者年)。乌司奴单抗治疗患者报告的恶性肿瘤发生率与一般人群中预期的恶性肿瘤发生率相当(标准化发病比=0.93[95%置信区间：0.71，1.20]，根据年龄、性别和种族进行了调整)。除了非黑素瘤皮肤癌外，最常观察到的恶性肿瘤为前列腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌和乳腺癌。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为0.49每100随访患者年(11,545随访患者年有56例)。基底细胞和鳞状细胞皮肤癌患者的比率(3:1)与一般人群中预期的比率相似(见[注意事项])。
超敏反应和输液反应
皮下注射的超敏反应：
在乌司奴单抗用于银屑病和银屑病关节炎的临床研究对照期内，在＜1%的患者中观察到皮疹和荨麻疹(见[注意事项])。
静脉输注的超敏反应和输液反应：
在克罗恩病诱导治疗研究中，单次静脉内给药后没有速发过敏反应或其他严重输液反应事件报告。在这些研究中，466例安慰剂治疗患者中2.4%的患者以及470例使用推荐剂量乌司奴单抗治疗的患者中2.6%的患者报告在输液期间或1小时内发生了不良事件(见[注意事项])。
可逆性后部脑病综合征(PRES)
在临床试验中报告了2例可逆性后部脑病综合征(PRES)，也称为可逆性后部脑白质病综合征(RPLS)。在上市后经验中，银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者也报告过类似病例。临床表现包括头痛、惊厥发作、意识模糊、视觉障碍和与PRES一致的影像学改变，在乌司奴单抗开始治疗后数天至数月出现。少数病例报告潜伏期为1年或更长时间。在停用乌司奴单抗后，患者通过接受支持性治疗得以痊愈。
所有接受本品治疗的患者将监测是否出现PRES体征和症状。若怀疑PRES，应及时给予适当治疗并停用本品。
免疫原性
在银屑病和银屑病关节炎的临床研究中，有12.4%的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。克罗恩病临床研究中，有不到3%的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。未观察到抗乌司奴单抗抗体的产生与注射部位反应的发生存在明显的相关性。抗乌司奴单抗抗体呈阳性的患者大多存在中和抗体。抗乌司奴单抗抗体阳性患者有疗效偏低的趋势，但抗体阳性并不代表无法达到临床应答。
儿童人群
6岁及以上的斑块状银屑病儿童患者
在两项中重度斑块状银屑病儿童患者中开展的Ⅲ期研究中研究了乌司奴单抗的安全性。第一项研究共有110例12-17岁患者参加，为期60周，第二项研究共有44例6-11岁患者参加，为期56周。总体而言，两项研究中报告的不良事件(截至1年的安全性数据)与先前在斑块状银屑病成人研究中观察到的结果相似。
可疑不良反应报告
药品获得许可后，报告可疑不良反应非常重要。借此可对药品的获益/风险进行持续监测。医务人员应报告任何可疑不良反应。
【禁忌】 对本品中任何成份过敏者禁用。
有临床上重要的活动性感染者禁用(如活动性结核病；见[注意事项])。
有临床上重要的活动性感染者禁用(如活动性结核病；见[注意事项])。
【注意事项】 感染
乌司奴单抗可能会增加感染和再度激活潜伏性感染的风险。临床研究时在接受本品治疗的患者中观察到严重的细菌、真菌和病毒感染(见[不良反应])。
在接受本品治疗的患者中已报告了机会性感染，包括结核再激活、其他机会性细菌感染(包括非典型分枝杆菌感染、李斯特菌性脑膜炎、军团菌性肺炎和诺卡菌病)、机会性真菌感染、机会性病毒感染(包括单纯疱疹2型引起的脑炎)和寄生虫感染(包括眼弓形虫病)。
本品不应用于有临床重要、活动性感染的患者。
具有慢性感染或复发性感染史的患者应慎用本品(见[禁忌])。
应在开始本品治疗前以及治疗期间定期评估患者是否存在结核病风险因素并检测是否存在活动或潜伏性感染。评估应包括患者的详细病史，包括结核病史、既往与结核患者密切接触史以及既往和当前接受免疫抑制治疗的情况。应对所有患者进行筛查，包括胸部影像学(推荐胸部CT)和结核菌素试验，有条件者建议行γ-干扰素释放试验，根据可及性可选结核分枝杆菌抗原特异性T细胞酶联免疫斑点试验(T cell enzyme-linked immune-spot assay，T-SPOT.TB)或T细胞酶联免疫吸附技术(Quanti FERON-TB Gold，QFT-G)。活动性结核病患者严禁使用本品治疗(见[禁忌])。在接受本品给药之前，应先治疗潜伏性结核感染。对于有潜伏性或活动性结核病史的患者，若不能确认是否已得到足够疗程治疗，也应考虑在本品给药前进行抗结核病治疗。在接受本品治疗时及治疗后，应定期评估结核风险，警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用本品，并予规范抗结核治疗。
如果患者出现预示感染的体征或症状，应立即就医。如果患者出现严重感染，则应对其进行密切监测，且在感染痊愈前不应使用本品。
特殊感染易感性的理论风险
一般来说，具有IL-12/IL-23基因缺陷的个体特别容易感染分枝杆菌(包括非结核分枝杆菌、环境分枝杆菌)、沙门氏菌(包括非伤寒菌株)、BCG疫苗接种引起的播散感染。在此类患者中，曾有严重感染和致死性结局的报告。
目前尚不明确本品治疗的IL-12/IL-23药理学阻断的患者是否易发生上述感染。根据临床情况，应考虑进行适当的诊断性检查，例如组织培养和大便培养。
恶性肿瘤
免疫抑制剂(如乌司奴单抗)可能会增加恶性肿瘤的风险。临床研究时部分接受本品治疗的患者出现了皮肤及非皮肤恶性肿瘤(见[不良反应])。
尚未对有恶性肿瘤病史或在接受本品治疗期间出现恶性肿瘤的患者进行研究。因此，应慎重考虑使用本品治疗此类患者。
所有患者，尤其是60岁以上、有长期接受免疫抑制剂治疗的医疗史或有PUVA治疗史的患者，应监测其是否出现非黑素瘤皮肤癌(见[不良反应])。
超敏反应
药品上市后有发生严重超敏反应的报告，其中一些发生在治疗数天后。速发过敏反应和血管性水肿也有报告。如果出现速发过敏反应或者其他严重超敏反应，应给予适当治疗并停用本品(见[不良反应])。
乳胶过敏
本品预充式注射器的针头保护帽由干燥天然橡胶(一种乳胶衍生物)制成，可能会引起对乳胶过敏的人群发生过敏反应。
疫苗接种
建议使用本品时，不同时接受活病毒或者活菌疫苗接种(例如卡介苗[BCG])。目前尚未针对近期接种过活病毒或活菌疫苗的患者进行特定研究。尚无接受本品治疗的患者通过活疫苗造成继发感染传播的数据。建议与接受本品治疗的患者有家庭接触者，慎重接种部分活疫苗，因为存在从家庭接触者排出并传播给患者的潜在风险。本品末次给药后至少停药15周，方可接种活病毒或活菌疫苗；接种疫苗至少2周后，才可重新开始本品治疗。有关接种疫苗后合并使用免疫抑制剂的更多信息和指南，处方医生应参考特定疫苗的产品说明书。
不建议对宫内暴露于本品的婴儿在出生后6个月内接种活疫苗(例如BCG疫苗)，或直至婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平之前，不建议为其接种活疫苗(见[药物相互作用]和[孕妇及哺乳期妇女用药])。如果对个体婴儿有明确的临床获益，且婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平，则可以考虑在较早的时间点接种活疫苗。
接受本品治疗的患者可以同时接种非活性或者灭活疫苗。
长期使用本品治疗不会抑制对肺炎球菌多糖或破伤风疫苗的体液免疫应答(见[药理毒理])。
合并免疫抑制治疗
尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂(包括生物制剂)或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用MTX未显示出对本品的安全性或疗效有影响。在克罗恩病研究中，合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响。当考虑本品联用其他免疫抑制剂或从其他免疫抑制性生物制剂换用本品时，需慎重(见[药物相互作用])。
免疫治疗
尚未在接受过敏免疫治疗的患者中对本品进行评价。本品可能会对过敏免疫治疗产生影响。正在接受或已经接受过敏免疫治疗(尤其是针对速发过敏反应)的患者应慎用本品。
严重的皮肤症状
银屑病患者中有使用乌司奴单抗治疗后出现剥脱性皮炎的报告(见[不良反应])。作为疾病自然进程的一部分，斑块状银屑病患者可能发展成红皮病型银屑病，在临床上其症状与剥脱性皮炎可能较难区分。作为监测患者银屑病的一部分，医生应警惕红皮病型银屑病或剥脱性皮炎的症状。如果出现这些症状，应给予适当的治疗。如果怀疑为药物反应，应停用本品。
狼疮相关疾病
接受乌司奴单抗治疗的患者曾报告狼疮相关疾病病例，包括皮肤红斑狼疮和狼疮样综合征。如果发生病变，尤其是皮肤日晒部位或伴有关节痛，患者应及时就医。如果确诊为狼疮相关疾病，则应停用乌司奴单抗并给予适当治疗。
非感染性肺炎
在本品上市后阶段报告过间质性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎和隐源性机化性肺炎病例。临床表现包括在1-3次给药后出现咳嗽、呼吸困难和间质浸润。严重结局包括呼吸衰竭和延长住院时间。在终止本品治疗(有些病例接受了皮质类固醇治疗)后，患者病情好转。如果确诊，应停止使用本品并开始适当的治疗。
肾功能及肝功能损伤患者
本品尚未在此人群中进行研究。因此无法提供推荐剂量。
对驾驶和操作机器能力的影响
本品对驾驶和机器操作能力无影响或影响可忽略不计。
请置于儿童不易拿到处。
乌司奴单抗可能会增加感染和再度激活潜伏性感染的风险。临床研究时在接受本品治疗的患者中观察到严重的细菌、真菌和病毒感染(见[不良反应])。
在接受本品治疗的患者中已报告了机会性感染，包括结核再激活、其他机会性细菌感染(包括非典型分枝杆菌感染、李斯特菌性脑膜炎、军团菌性肺炎和诺卡菌病)、机会性真菌感染、机会性病毒感染(包括单纯疱疹2型引起的脑炎)和寄生虫感染(包括眼弓形虫病)。
本品不应用于有临床重要、活动性感染的患者。
具有慢性感染或复发性感染史的患者应慎用本品(见[禁忌])。
应在开始本品治疗前以及治疗期间定期评估患者是否存在结核病风险因素并检测是否存在活动或潜伏性感染。评估应包括患者的详细病史，包括结核病史、既往与结核患者密切接触史以及既往和当前接受免疫抑制治疗的情况。应对所有患者进行筛查，包括胸部影像学(推荐胸部CT)和结核菌素试验，有条件者建议行γ-干扰素释放试验，根据可及性可选结核分枝杆菌抗原特异性T细胞酶联免疫斑点试验(T cell enzyme-linked immune-spot assay，T-SPOT.TB)或T细胞酶联免疫吸附技术(Quanti FERON-TB Gold，QFT-G)。活动性结核病患者严禁使用本品治疗(见[禁忌])。在接受本品给药之前，应先治疗潜伏性结核感染。对于有潜伏性或活动性结核病史的患者，若不能确认是否已得到足够疗程治疗，也应考虑在本品给药前进行抗结核病治疗。在接受本品治疗时及治疗后，应定期评估结核风险，警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用本品，并予规范抗结核治疗。
如果患者出现预示感染的体征或症状，应立即就医。如果患者出现严重感染，则应对其进行密切监测，且在感染痊愈前不应使用本品。
特殊感染易感性的理论风险
一般来说，具有IL-12/IL-23基因缺陷的个体特别容易感染分枝杆菌(包括非结核分枝杆菌、环境分枝杆菌)、沙门氏菌(包括非伤寒菌株)、BCG疫苗接种引起的播散感染。在此类患者中，曾有严重感染和致死性结局的报告。
目前尚不明确本品治疗的IL-12/IL-23药理学阻断的患者是否易发生上述感染。根据临床情况，应考虑进行适当的诊断性检查，例如组织培养和大便培养。
恶性肿瘤
免疫抑制剂(如乌司奴单抗)可能会增加恶性肿瘤的风险。临床研究时部分接受本品治疗的患者出现了皮肤及非皮肤恶性肿瘤(见[不良反应])。
尚未对有恶性肿瘤病史或在接受本品治疗期间出现恶性肿瘤的患者进行研究。因此，应慎重考虑使用本品治疗此类患者。
所有患者，尤其是60岁以上、有长期接受免疫抑制剂治疗的医疗史或有PUVA治疗史的患者，应监测其是否出现非黑素瘤皮肤癌(见[不良反应])。
超敏反应
药品上市后有发生严重超敏反应的报告，其中一些发生在治疗数天后。速发过敏反应和血管性水肿也有报告。如果出现速发过敏反应或者其他严重超敏反应，应给予适当治疗并停用本品(见[不良反应])。
乳胶过敏
本品预充式注射器的针头保护帽由干燥天然橡胶(一种乳胶衍生物)制成，可能会引起对乳胶过敏的人群发生过敏反应。
疫苗接种
建议使用本品时，不同时接受活病毒或者活菌疫苗接种(例如卡介苗[BCG])。目前尚未针对近期接种过活病毒或活菌疫苗的患者进行特定研究。尚无接受本品治疗的患者通过活疫苗造成继发感染传播的数据。建议与接受本品治疗的患者有家庭接触者，慎重接种部分活疫苗，因为存在从家庭接触者排出并传播给患者的潜在风险。本品末次给药后至少停药15周，方可接种活病毒或活菌疫苗；接种疫苗至少2周后，才可重新开始本品治疗。有关接种疫苗后合并使用免疫抑制剂的更多信息和指南，处方医生应参考特定疫苗的产品说明书。
不建议对宫内暴露于本品的婴儿在出生后6个月内接种活疫苗(例如BCG疫苗)，或直至婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平之前，不建议为其接种活疫苗(见[药物相互作用]和[孕妇及哺乳期妇女用药])。如果对个体婴儿有明确的临床获益，且婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平，则可以考虑在较早的时间点接种活疫苗。
接受本品治疗的患者可以同时接种非活性或者灭活疫苗。
长期使用本品治疗不会抑制对肺炎球菌多糖或破伤风疫苗的体液免疫应答(见[药理毒理])。
合并免疫抑制治疗
尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂(包括生物制剂)或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用MTX未显示出对本品的安全性或疗效有影响。在克罗恩病研究中，合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响。当考虑本品联用其他免疫抑制剂或从其他免疫抑制性生物制剂换用本品时，需慎重(见[药物相互作用])。
免疫治疗
尚未在接受过敏免疫治疗的患者中对本品进行评价。本品可能会对过敏免疫治疗产生影响。正在接受或已经接受过敏免疫治疗(尤其是针对速发过敏反应)的患者应慎用本品。
严重的皮肤症状
银屑病患者中有使用乌司奴单抗治疗后出现剥脱性皮炎的报告(见[不良反应])。作为疾病自然进程的一部分，斑块状银屑病患者可能发展成红皮病型银屑病，在临床上其症状与剥脱性皮炎可能较难区分。作为监测患者银屑病的一部分，医生应警惕红皮病型银屑病或剥脱性皮炎的症状。如果出现这些症状，应给予适当的治疗。如果怀疑为药物反应，应停用本品。
狼疮相关疾病
接受乌司奴单抗治疗的患者曾报告狼疮相关疾病病例，包括皮肤红斑狼疮和狼疮样综合征。如果发生病变，尤其是皮肤日晒部位或伴有关节痛，患者应及时就医。如果确诊为狼疮相关疾病，则应停用乌司奴单抗并给予适当治疗。
非感染性肺炎
在本品上市后阶段报告过间质性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎和隐源性机化性肺炎病例。临床表现包括在1-3次给药后出现咳嗽、呼吸困难和间质浸润。严重结局包括呼吸衰竭和延长住院时间。在终止本品治疗(有些病例接受了皮质类固醇治疗)后，患者病情好转。如果确诊，应停止使用本品并开始适当的治疗。
肾功能及肝功能损伤患者
本品尚未在此人群中进行研究。因此无法提供推荐剂量。
对驾驶和操作机器能力的影响
本品对驾驶和机器操作能力无影响或影响可忽略不计。
请置于儿童不易拿到处。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 有生育能力的女性
在治疗期间及治疗后至少15周内，有生育能力的女性应使用有效的避孕措施。
妊娠
孕妇使用乌司奴单抗的数据尚不充足。动物研究未发现本品对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育有直接或间接的损害作用(见[药理毒理])。为防止意外，妊娠期间最好避免使用本品。
乌司奴单抗可穿过胎盘，在妊娠期间接受乌司奴单抗治疗的女性患者分娩的婴儿血清中可检测到乌司奴单抗。尚不清楚其临床影响，但是，宫内暴露于乌司奴单抗的婴儿在出生后感染的风险可能会增加。
不建议对宫内暴露于本品的婴儿在出生后6个月内接种活疫苗(例如BCG疫苗)，或直至婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平之前，不建议为其接种活疫苗(见[注意事项]和[药物相互作用])。如果对个体婴儿有明确的临床获益，且婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平，则可以考虑在较早的时间点接种活疫苗。
哺乳
已发表文献中的有限数据表明乌司奴单抗在人乳汁中少量分泌。尚不清楚乌司奴单抗在吞食后是否会全身性吸收。由于乌司奴单抗可能会对哺乳期婴儿产生不良反应，因此需权衡哺乳对婴儿的益处以及本品对女性患者的益处，从而决定是否在治疗期间及治疗后15周内停止哺乳亦或终止本品治疗。
生育
尚未评价乌司奴单抗对人类生育能力的影响(见[药理毒理])。
在治疗期间及治疗后至少15周内，有生育能力的女性应使用有效的避孕措施。
妊娠
孕妇使用乌司奴单抗的数据尚不充足。动物研究未发现本品对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育有直接或间接的损害作用(见[药理毒理])。为防止意外，妊娠期间最好避免使用本品。
乌司奴单抗可穿过胎盘，在妊娠期间接受乌司奴单抗治疗的女性患者分娩的婴儿血清中可检测到乌司奴单抗。尚不清楚其临床影响，但是，宫内暴露于乌司奴单抗的婴儿在出生后感染的风险可能会增加。
不建议对宫内暴露于本品的婴儿在出生后6个月内接种活疫苗(例如BCG疫苗)，或直至婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平之前，不建议为其接种活疫苗(见[注意事项]和[药物相互作用])。如果对个体婴儿有明确的临床获益，且婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平，则可以考虑在较早的时间点接种活疫苗。
哺乳
已发表文献中的有限数据表明乌司奴单抗在人乳汁中少量分泌。尚不清楚乌司奴单抗在吞食后是否会全身性吸收。由于乌司奴单抗可能会对哺乳期婴儿产生不良反应，因此需权衡哺乳对婴儿的益处以及本品对女性患者的益处，从而决定是否在治疗期间及治疗后15周内停止哺乳亦或终止本品治疗。
生育
尚未评价乌司奴单抗对人类生育能力的影响(见[药理毒理])。
【儿童用药】 尚未确定本品在6岁以下斑块状银屑病患者和18岁以下克罗恩病儿童患者中的安全性和疗效。
【老年用药】 老年患者(65岁及以上)
老年患者无需调整剂量。
与较年轻的患者相比，65岁及以上的患者接受本品治疗时，在疗效和安全性方面未观察到总体性差异，不过65岁及以上患者的人数较少，不足以确定他们的应答是否与较年轻的患者存在差异。由于老年人群感染发生率总体较高，因此治疗老年患者时应当慎重。
老年患者无需调整剂量。
与较年轻的患者相比，65岁及以上的患者接受本品治疗时，在疗效和安全性方面未观察到总体性差异，不过65岁及以上患者的人数较少，不足以确定他们的应答是否与较年轻的患者存在差异。由于老年人群感染发生率总体较高，因此治疗老年患者时应当慎重。
【药物相互作用】 使用本品不应同时给予活疫苗(见[注意事项])。
不建议对宫内暴露于本品的婴儿在出生后6个月内接种活疫苗(例如BCG疫苗)，或直至婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平之前，不建议为其接种活疫苗(见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药])。如果对个体婴儿有明确的临床获益，且婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平，则可以考虑在较早的时间点接种活疫苗。
尚未在人体中进行药物相互作用研究。在Ⅲ期研究的群体药代动力学分析中，探究了银屑病患者最常合用的药品(包括扑热息痛、布洛芬、乙酰水杨酸、二甲双胍、阿托伐他汀、左旋甲状腺素)对乌司奴单抗药代动力学的影响。乌司奴单抗与这些药品合用时，未见相互作用。进行此项分析的基础是，至少有100例患者(超过研究人群的5%)在至少90%的研究期间内合并使用了这些药品。在银屑病关节炎患者或克罗恩病患者中，合用MTX、非甾体类抗炎药(NSAID)、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤和口服皮质类固醇或既往暴露于抗TNFα制剂对乌司奴单抗的药代动力学没有影响。
一项采用人类肝脏细胞的体外研究分析了IL-12或IL-23对于CYP450酶调节作用的影响。研究结果显示，10ng/ml水平的IL-12和/或IL-23未改变人类CYP450的酶活性(CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6或3A4)。但是，体外数据与临床的相关性尚未确立。在慢性炎症中，CYP450酶的形成可因某些细胞因子水平(如IL-1、IL-6、IL-10、TNFα、IFN)的升高而发生改变。因此，本品(一种IL-12和IL-23拮抗剂)可使CYP450酶的形成恢复正常。对于合并使用CYP450底物(特别是治疗指数狭窄的CYP450底物)的患者，在开始使用本品之前，应考虑监测药物的治疗效果(如华法林)或药物浓度(如环孢菌素)，并根据需要调整个体用药量。
尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂(包括生物制剂)或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用MTX未显示出对本品的安全性或疗效有影响。在克罗恩病研究中，合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响(见[注意事项])。
不建议对宫内暴露于本品的婴儿在出生后6个月内接种活疫苗(例如BCG疫苗)，或直至婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平之前，不建议为其接种活疫苗(见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药])。如果对个体婴儿有明确的临床获益，且婴儿体内无法检测到乌司奴单抗血清水平，则可以考虑在较早的时间点接种活疫苗。
尚未在人体中进行药物相互作用研究。在Ⅲ期研究的群体药代动力学分析中，探究了银屑病患者最常合用的药品(包括扑热息痛、布洛芬、乙酰水杨酸、二甲双胍、阿托伐他汀、左旋甲状腺素)对乌司奴单抗药代动力学的影响。乌司奴单抗与这些药品合用时，未见相互作用。进行此项分析的基础是，至少有100例患者(超过研究人群的5%)在至少90%的研究期间内合并使用了这些药品。在银屑病关节炎患者或克罗恩病患者中，合用MTX、非甾体类抗炎药(NSAID)、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤和口服皮质类固醇或既往暴露于抗TNFα制剂对乌司奴单抗的药代动力学没有影响。
一项采用人类肝脏细胞的体外研究分析了IL-12或IL-23对于CYP450酶调节作用的影响。研究结果显示，10ng/ml水平的IL-12和/或IL-23未改变人类CYP450的酶活性(CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6或3A4)。但是，体外数据与临床的相关性尚未确立。在慢性炎症中，CYP450酶的形成可因某些细胞因子水平(如IL-1、IL-6、IL-10、TNFα、IFN)的升高而发生改变。因此，本品(一种IL-12和IL-23拮抗剂)可使CYP450酶的形成恢复正常。对于合并使用CYP450底物(特别是治疗指数狭窄的CYP450底物)的患者，在开始使用本品之前，应考虑监测药物的治疗效果(如华法林)或药物浓度(如环孢菌素)，并根据需要调整个体用药量。
尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂(包括生物制剂)或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用MTX未显示出对本品的安全性或疗效有影响。在克罗恩病研究中，合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响(见[注意事项])。
【药物过量】 临床研究中单次静脉内给药剂量最高达6mg/kg，未出现剂量限制性毒性。如果用药过量，建议监测患者是否出现任何不良反应的症状或体征，并立即采取适当的对症治疗。
【临床试验】
斑块状银屑病(成人)
2项随机、双盲、安慰剂对照研究在1,996例中重度斑块状银屑病、并适合接受光疗或系统治疗的患者中进行，评价了乌司奴单抗的安全性及疗效。此外，1项随机、对评价者设盲、活性药物对照研究在对环孢素、MTX或PUVA应答不足、无法耐受或有禁忌的中重度斑块状银屑病患者中开展，比较了乌司奴单抗和依那西普的疗效和安全性。
银屑病研究1(PHOENIX 1)评价了766例患者。其中53%的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg剂量，之后每12周接受相同剂量的药物。随机化至安慰剂组的患者在第0周和第4周接受安慰剂，在第12周和第16周交叉接受乌司奴单抗给药(45mg或90mg)，之后每12周给药1次。最初被随机化至乌司奴单抗组且在第28周和第40周均获得银屑病面积与严重程度指数(PASI)75应答(PASI较基线改善至少75%)的患者，将再次被随机化，每12周接受1剂乌司奴单抗或者安慰剂(即撤药)。第40周时再次随机化至安慰剂组的患者，如果之后较其第40周已获得的PASI改善程度降低至少50%，将会按最初的治疗方案重新接受乌司奴单抗给药。所有的患者随访至首次研究治疗给药后76周。
银屑病研究2(PHOENIX 2)评价了1,230例患者。其中61%的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg剂量，在第16周时再接受1剂药物。随机化至安慰剂组的患者在第0周和第4周接受安慰剂，在第12周和第16周交叉接受乌司奴单抗给药(45mg或90mg)。所有的患者随访至首次研究治疗给药后52周。
银屑病研究3(ACCEPT)评价了903例对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌的中重度银屑病患者，此项研究比较、评价了乌司奴单抗与依那西普的疗效及安全性。在本研究为期12周的阳性对照阶段，患者随机接受依那西普(每周2次，每次50mg)，或者在第0周和第4周接受乌司奴单抗(45mg或90mg)。
银屑病研究1和研究2中各治疗组的基线疾病特征基本相似，基线PASI评分的中位值为17-18，基线体表受累面积(BSA)中位值≥20，皮肤病生活质量指数(DLQI)中位值为10-12。约1/3(银屑病研究1)和1/4(银屑病研究2)的受试者患有银屑病关节炎(PsA)。银屑病研究3的疾病严重程度也与此相似。
这些研究的主要终点为第12周较基线获得PASI 75应答的患者比例(见表3和表4)。
表3：银屑病研究1(PHOENIX 1)和研究2(PHOENIX 2)的临床应答总结
a 乌司奴单抗45mg或90mg与安慰剂组相比，p＜0.001。
b PGA=医师总体评价
表4：银屑病研究3(ACCEPT)第12周临床应答总结
a 乌司奴单抗45mg或90mg与依那西普对照，p＜0.001。
b 乌司奴单抗45mg与依那西普对照，p=0.012。
在银屑病研究1中，继续治疗组在保持PASI 75评分方面显著优于退出治疗组(p＜0.001)。每剂乌司奴单抗给药后观察到的结果相似。在1年(第52周)时，再次随机化至维持治疗组的患者中PASI 75应答的比例为89%，而再次随机化至安慰剂组(撤药组)的患者中的比例则为63%(p＜0.001)。在第18个月(第76周)时，再次随机化至维持治疗组的患者中PASI 75应答的比例为84%，而再次随机化至安慰剂组(撤药组)的患者中的比例则为19%。3年(第148周)时，再次随机化至维持治疗组的患者中PASI 75应答的比例为82%。5年(第244周)时，再次随机化至维持治疗组的患者中PASI 75应答的比例为80%。
再次随机化至安慰剂组的患者，PASI改善程度降低至少50%后恢复最初乌司奴单抗治疗方案，其中85%的患者在恢复治疗后12周内再次获得了PASI 75应答。
在银屑病研究1中，第2周及第12周时，每个乌司奴单抗治疗组DLQI自基线的改善程度均显著大于安慰剂组。这种改善持续到第28周。同样，在银屑病研究2中，第4周和第12周观察到显著改善，这种改善持续到第24周。在银屑病研究1中，每个乌司奴单抗治疗组在甲银屑病(甲银屑病严重程度指数)、SF-36的生理和精神方面总评分及瘙痒视觉模拟量表(VAS)评价方面较安慰剂组均有显著改善。在银屑病研究2中，每个乌司奴单抗治疗组的医院焦虑抑郁量表(HADS)和工作限制问卷(WLQ)评价也较安慰剂组显著改善。
斑块状银屑病(儿童)
已经显示乌司奴单抗可以改善年龄≥6岁的斑块状银屑病儿童患者的体征、症状以及健康相关生活质量。
青少年患者(12-17岁)
一项多中心、Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究(CADMUS)研究了乌司奴单抗在110例12-17岁中重度斑块状银屑病儿童患者中的疗效。患者随机分配在第0周和第4周接受皮下注射安慰剂(n=37)或推荐剂量的乌司奴单抗(n=36)或推荐剂量一半的乌司奴单抗(n=37)治疗，此后每隔12周(q12w)给药1次。在第12周，安慰剂组的患者交叉接受乌司奴单抗治疗。
适合接受系统性治疗或光疗且PASI≥12、PGA≥3和受累的BSA至少为10%的患者可以参加此项研究。约有60%的患者既往接受过常规的系统性治疗或光疗。约有11%的患者既往接受过生物制剂治疗。
研究的主要终点是第12周时达到PGA评分为清除(0)或极轻度(1)的患者比例。次要终点包括第12周的PASI 75、PASI 90、儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)较基线的变化值和PedsQL(儿童生存质量测定量表)总量表评分较基线的变化值。第12周，乌司奴单抗治疗组受试者银屑病和健康相关生活质量的改善显著大于安慰剂组(表5)。
所有患者随访疗效至首次研究给药后52周。在第4周进行首次基线后访视时，乌司奴单抗治疗组和安慰剂组之间PGA评分为清除(0)或极轻度(1)的患者比例和达到PASI 75的患者比例出现分离，并在第12周达到最大差值。PGA、PASI、CDLQI和PedsQL的改善持续到第52周(表5)。
表5：第12周和第52周时主要和次要终点总结
a p＜0.001
b CDLQI：CDLQI是在儿童人群中评价皮肤问题对健康相关生活质量的影响的皮肤科工具。CDLQI评分为0或1表示对儿童的生活质量无影响。
c p=0.002
d PedsQL：PedsQL总量表评分是专为儿童和青少年人群开发的一般健康相关生活质量量表。安慰剂组第12周时，N=36
e p=0.028
在直至第12周的安慰剂对照阶段内，从主要终点来看，推荐剂量和半数推荐剂量获得的疗效总体相当(分别为69.4%和67.6%)，不过有证据表明如果从更高水平的疗效标准(例如，PGA为清除[0]、PASI 90)来看，疗效存在剂量反应关系。第12周后，和半数推荐剂量组相比，推荐剂量组的疗效在总体上更高，维持得更持久；表现为在每个12周给药间隔的末尾，更常在半数推荐剂量组观察到中等程度的疗效丧失。推荐剂量和半数推荐剂量的安全性特征相当。
儿童(6-11岁)
一项开放性、单臂、多中心、Ⅲ期研究(CADMUS Jr.)研究了乌司奴单抗在44例6-11岁中重度斑块状银屑病儿童患者中的疗效。患者在第0周和第4周接受推荐剂量的乌司奴单抗(n=44)皮下注射给药，之后每12周给药一次(q12w)。
适合接受系统性治疗或光疗且PASI≥12、PGA≥3和受累的BSA至少为10%的患者可以参加此项研究。约有43%的患者既往接受过常规的系统性治疗或光疗。约有5%的患者既往接受过生物制剂治疗。
研究的主要终点是第12周时达到PGA评分为清除(0)或极轻度(1)的患者比例。次要终点包括第12周时的PASI 75、PASI 90和儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)较基线的变化。第12周时，乌司奴单抗治疗组受试者银屑病和健康相关生活质量显示出有临床意义的改善(表6)。
所有患者随访疗效至首次研究给药后52周。第12周时达到PGA评分为清除(0)或极轻度(1)的患者比例为77.3%。早在第4周首次基线后访视时就观察到疗效(定义为PGA 0或1)，第16周时达到PGA 0或1分的受试者比例增加，之后至第52周保持相对稳定。
PGA、PASI、CDLQI的改善持续到第52周(表6)。
表6：第12周和第52周时主要和次要终点总结
a CDLQI：CDLQI是在儿童人群中评价皮肤问题对健康相关生活质量的影响的皮肤科工具。CDLQI评分为0或1表示对儿童的生活质量无影响。
克罗恩病(国外数据)
在三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中评估乌司奴单抗治疗中重度活动性克罗恩病(克罗恩病活动指数［CDAI］评分≥220且≤450)成人患者中的安全性和疗效。根据临床研发计划，先进行两项8周的静脉输注诱导治疗研究(UNITI-1和UNITI-2)，再进行一项44周的皮下注射随机退出维持研究(IM-UNITI)，共计治疗52周。
两项诱导治疗研究共纳入1409例患者(UNITI-1，n=769；UNITI-2，n=640)。两项研究的主要终点均为第6周获得临床应答(定义为CDAI评分降低≥100)的受试者比例。收集并分析两项研究截至第8周的疗效数据。研究允许患者合并使用口服糖皮质激素、免疫调节剂、氨基水杨酸和抗生素治疗，75%的患者继续使用至少一种上述治疗。在两项研究中，患者在第0周随机分配接受单次静脉内输注推荐的分层剂量约6mg/kg(见表1)、固定剂量130mg乌司奴单抗，或者安慰剂。
UNITI-1的患者既往对抗TNFα治疗失败或对该治疗无法耐受。大约48%的患者既往对1种抗TNFα治疗失败，52%的患者既往对2或3种抗TNFα治疗失败。在该研究中，29.1%的患者初始治疗应答不足(原发无应答者)，69.4%的患者有应答但之后失去应答(继发失应答者)，36.4%的患者对抗TNFα治疗不耐受。
UNITI-2的患者至少既往对一种传统治疗(包括糖皮质激素或免疫调节剂)失败，而且为抗TNFα治疗初治(68.6%)或既往接受过抗TNFα治疗而未失败(31.4%)。
UNITI-1和UNITI-2这两项研究中，乌司奴单抗治疗组获得临床应答和缓解的患者比例显著大于安慰剂组(表7)。乌司奴单抗治疗患者在第3周就已获得显著的临床应答和缓解，并且持续改善直至第8周。在这些诱导研究中，相比130mg剂量组，分层剂量组的疗效更佳且维持得更好，所以将分层给药作为推荐的静脉输注诱导治疗剂量。
表7：UNITI-1和UNITI-2的诱导临床应答和缓解的结果
临床缓解的定义为CDAI评分＜150；临床应答的定义为CDAI评分至少下降100分，或已获得临床缓解
70分应答的定义为CDAI评分至少下降70分
* 抗TNFα治疗失败
** 传统治疗失败
a p＜0.001
b p＜0.01
维持研究(IM-UNITI)评价了在研究UNITI-1和UNITI-2的乌司奴单抗诱导治疗第8周时获得100分临床应答的388例患者。患者随机分配接受皮下维持方案90mg乌司奴单抗每8周一次，90mg乌司奴单抗每12周一次或者安慰剂共44周。
第44周时，乌司奴单抗治疗组维持临床缓解和应答的患者比例显著高于安慰剂组(见表8)。
表8：IM-UNITI中维持临床应答和缓解(第44周；即距离启动诱导治疗52周)
临床缓解的定义为CDAI评分＜150；临床应答的定义为CDAI至少下降100分，或已获得临床缓解。
* 安慰剂组包括对乌司奴单抗产生应答的患者，以及在维持治疗开始时随机接受安慰剂的患者。
† 在维持治疗开始时对乌司奴单抗的临床应答为100分的患者。
‡ 传统治疗(不是抗TNFα治疗)失败的患者。
§ 抗TNFα治疗难治/不耐受的患者。
a p＜0.01
b p＜0.05
C 名义上显著(p＜0.05)
在IM-UNITI中，29/129例患者在接受每12周1次治疗时，未能维持对乌司奴单抗产生的应答，因此将剂量调整为每8周1次乌司奴单抗治疗。失应答的定义为CDAI评分≥220分且较基线CDAI评分升高≥100分。在上述患者中，41.4%的患者在剂量调整后16周获得临床缓解。
在UNITI-1和UNITI-2诱导研究中第8周时未对乌司奴单抗诱导治疗产生临床应答的患者(476例患者)进入维持研究(IM-UNITI)的非随机化部分，并在当时接受90mg乌司奴单抗皮下注射。8周后，50.5%的患者获得临床应答并继续接受每8周一次的维持给药；继续接受维持给药的患者大部分可以在第44周时维持应答(68.1%)并获得缓解(50.2%)，这个比例与最初对乌司奴单抗诱导治疗产生应答的患者比例类似。
在对乌司奴单抗诱导治疗产生应答且在维持研究开始时随机化至安慰剂组的131例患者中，51例患者之后失去应答，并接受90mg乌司奴单抗皮下注射每8周1次。在失应答并恢复乌司奴单抗治疗的患者中，大部分是在诱导输注的24周内恢复治疗。在51例患者中，70.6%的患者在接受乌司奴单抗首次皮下注射后16周获得临床应答，39.2%获得临床缓解。
在IM-UNITI中，完成研究(直至第44周)的患者有资格参加研究的延长期继续接受治疗。在参加延长期的患者中，TNF治疗失败的患者和传统治疗失败的患者一般可以维持临床缓解和应答直至第252周。
在研究延长期内(截至治疗5年后)，未在克罗恩病患者中发现新的安全性问题。
内镜检查：
在一项子研究中评估了基线时内镜疾病活动度符合标准的252例患者的内镜下黏膜表现。主要终点为克罗恩病简化内镜评分(SES-CD)较基线的变化，该评分是5个回结肠肠段内镜下表现的总分，包括溃疡是否存在/大小、溃疡覆盖黏膜表面的比例、受其他病灶影响的黏膜表面比例，以及狭窄是否存在/类型。第8周时，单次静脉内输注诱导剂量后，乌司奴单抗组(n=155，变化均值=-2.8)的SES-CD评分变化高于安慰剂组(n=97，变化均值=-0.7，p=0.012)。
瘘管应答：
在基线时出现引流性瘘管的患者亚组(8.8%；n=26)中，12/15例(80%)乌司奴单抗治疗的患者在44周后获得瘘管应答(定义为引流性瘘管的数量较诱导研究基线时减少≥50%)，而安慰剂组有45.5%(5/11)的患者。
健康相关生活质量：
使用炎症性肠病问卷(IBDQ)和SF-36问卷评估健康相关生活质量。第8周时，研究UNITI-1和UNITI-2中接受乌司奴单抗治疗的患者的IBDQ总分和SF-36精神方面总分以及研究UNITI-2中SF-36身体方面总分均在统计学上显著性地高于安慰剂组，并且表现出具有临床意义的改善。至第44周时，IM-UNITI研究中接受乌司奴单抗治疗的患者的上述改善的维持情况通常优于安慰剂组。通常可以在延长期直至第252周时，维持健康相关生活质量改善。
本品尚未在中国开展用于克罗恩病的临床研究。
2项随机、双盲、安慰剂对照研究在1,996例中重度斑块状银屑病、并适合接受光疗或系统治疗的患者中进行，评价了乌司奴单抗的安全性及疗效。此外，1项随机、对评价者设盲、活性药物对照研究在对环孢素、MTX或PUVA应答不足、无法耐受或有禁忌的中重度斑块状银屑病患者中开展，比较了乌司奴单抗和依那西普的疗效和安全性。
银屑病研究1(PHOENIX 1)评价了766例患者。其中53%的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg剂量，之后每12周接受相同剂量的药物。随机化至安慰剂组的患者在第0周和第4周接受安慰剂，在第12周和第16周交叉接受乌司奴单抗给药(45mg或90mg)，之后每12周给药1次。最初被随机化至乌司奴单抗组且在第28周和第40周均获得银屑病面积与严重程度指数(PASI)75应答(PASI较基线改善至少75%)的患者，将再次被随机化，每12周接受1剂乌司奴单抗或者安慰剂(即撤药)。第40周时再次随机化至安慰剂组的患者，如果之后较其第40周已获得的PASI改善程度降低至少50%，将会按最初的治疗方案重新接受乌司奴单抗给药。所有的患者随访至首次研究治疗给药后76周。
银屑病研究2(PHOENIX 2)评价了1,230例患者。其中61%的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg剂量，在第16周时再接受1剂药物。随机化至安慰剂组的患者在第0周和第4周接受安慰剂，在第12周和第16周交叉接受乌司奴单抗给药(45mg或90mg)。所有的患者随访至首次研究治疗给药后52周。
银屑病研究3(ACCEPT)评价了903例对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌的中重度银屑病患者，此项研究比较、评价了乌司奴单抗与依那西普的疗效及安全性。在本研究为期12周的阳性对照阶段，患者随机接受依那西普(每周2次，每次50mg)，或者在第0周和第4周接受乌司奴单抗(45mg或90mg)。
银屑病研究1和研究2中各治疗组的基线疾病特征基本相似，基线PASI评分的中位值为17-18，基线体表受累面积(BSA)中位值≥20，皮肤病生活质量指数(DLQI)中位值为10-12。约1/3(银屑病研究1)和1/4(银屑病研究2)的受试者患有银屑病关节炎(PsA)。银屑病研究3的疾病严重程度也与此相似。
这些研究的主要终点为第12周较基线获得PASI 75应答的患者比例(见表3和表4)。
表3：银屑病研究1(PHOENIX 1)和研究2(PHOENIX 2)的临床应答总结
| 第12周 2次给药(第0周和第4周) | 第28周 3次给药(第0周、第4周和第16周) | ||||
| 安慰剂 | 45mg | 90mg | 45mg | 90mg | |
| 银屑病研究1 | |||||
| 随机化患者人数 | 255 | 255 | 256 | 250 | 243 |
| PASI 50应答人数(%) | 26(10%) | 213(84%)a | 220(86%)a | 228(91%) | 234(96%) |
| PASI 75应答人数(%) | 8(3%) | 171(67%)a | 170(66%)a | 178(71%) | 191(79%) |
| PASI 90应答人数(%) | 5(2%) | 106(42%)a | 94(37%)a | 123(49%) | 135(56%) |
| PGAb评分为清除或极轻度人数(%) | 10(4%) | 151(59%)a | 156(61%)a | 146(58%) | 160(66%) |
| ≤100kg的患者人数 | 166 | 168 | 164 | 164 | 153 |
| PASI 75应答人数(%) | 6(4%) | 124(74%) | 107(65%) | 130(79%) | 124(81%) |
| ＞100kg的患者人数 | 89 | 87 | 92 | 86 | 90 |
| PASI 75应答人数(%) | 2(2%) | 47(54%) | 63(68%) | 48(56%) | 67(74%) |
| 银屑病研究2 | |||||
| 随机化患者人数 | 410 | 409 | 411 | 397 | 400 |
| PASI 50应答人数(%) | 41(10%) | 342(84%)a | 367(89%)a | 369(93%) | 380(95%) |
| PASI 75应答人数(%) | 15(4%) | 273(67%)a | 311(76%)a | 276(70%) | 314(79%) |
| PASI 90应答人数(%) | 3(1%) | 173(42%)a | 209(51%)a | 178(45%) | 217(54%) |
| PGAb评分为清除或极轻度人数(%) | 18(4%) | 277(68%)a | 300(73%)a | 241(61%) | 279(70%) |
| ≤100kg的患者人数 | 290 | 297 | 289 | 287 | 280 |
| PASI 75应答人数(%) | 12(4%) | 218(73%) | 225(78%) | 217(76%) | 226(81%) |
| ＞100kg的患者人数 | 120 | 112 | 121 | 110 | 119 |
| PASI 75应答人数(%) | 3(3%) | 55(49%) | 86(71%) | 59(54%) | 88(74%) |
b PGA=医师总体评价
表4：银屑病研究3(ACCEPT)第12周临床应答总结
| 银屑病研究3 | |||
| 依那西普 24次给药 (每周2次，每次50mg) | 乌司奴单抗 2次给药(第0周和第4周) | ||
| 45mg | 90mg | ||
| 随机化患者人数 | 347 | 209 | 347 |
| PASI 50应答人数(%) | 286(82%) | 181(87%) | 320(92%)a |
| PASI 75应答人数(%) | 197(57%) | 141(67%)b | 256(74%)a |
| PASI 90应答人数(%) | 80(23%) | 76(36%)a | 155(45%)a |
| PGA评分为清除或极轻度人数(%) | 170(49%) | 136(65%)a | 245(71%)a |
| ≤100kg的患者人数 | 251 | 151 | 244 |
| PASI 75应答人数(%) | 154(61%) | 109(72%) | 189(77%) |
| ＞100kg的患者人数 | 96 | 58 | 103 |
| PASI 75应答人数(%) | 43(45%) | 32(55%) | 67(65%) |
b 乌司奴单抗45mg与依那西普对照，p=0.012。
在银屑病研究1中，继续治疗组在保持PASI 75评分方面显著优于退出治疗组(p＜0.001)。每剂乌司奴单抗给药后观察到的结果相似。在1年(第52周)时，再次随机化至维持治疗组的患者中PASI 75应答的比例为89%，而再次随机化至安慰剂组(撤药组)的患者中的比例则为63%(p＜0.001)。在第18个月(第76周)时，再次随机化至维持治疗组的患者中PASI 75应答的比例为84%，而再次随机化至安慰剂组(撤药组)的患者中的比例则为19%。3年(第148周)时，再次随机化至维持治疗组的患者中PASI 75应答的比例为82%。5年(第244周)时，再次随机化至维持治疗组的患者中PASI 75应答的比例为80%。
再次随机化至安慰剂组的患者，PASI改善程度降低至少50%后恢复最初乌司奴单抗治疗方案，其中85%的患者在恢复治疗后12周内再次获得了PASI 75应答。
在银屑病研究1中，第2周及第12周时，每个乌司奴单抗治疗组DLQI自基线的改善程度均显著大于安慰剂组。这种改善持续到第28周。同样，在银屑病研究2中，第4周和第12周观察到显著改善，这种改善持续到第24周。在银屑病研究1中，每个乌司奴单抗治疗组在甲银屑病(甲银屑病严重程度指数)、SF-36的生理和精神方面总评分及瘙痒视觉模拟量表(VAS)评价方面较安慰剂组均有显著改善。在银屑病研究2中，每个乌司奴单抗治疗组的医院焦虑抑郁量表(HADS)和工作限制问卷(WLQ)评价也较安慰剂组显著改善。
斑块状银屑病(儿童)
已经显示乌司奴单抗可以改善年龄≥6岁的斑块状银屑病儿童患者的体征、症状以及健康相关生活质量。
青少年患者(12-17岁)
一项多中心、Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究(CADMUS)研究了乌司奴单抗在110例12-17岁中重度斑块状银屑病儿童患者中的疗效。患者随机分配在第0周和第4周接受皮下注射安慰剂(n=37)或推荐剂量的乌司奴单抗(n=36)或推荐剂量一半的乌司奴单抗(n=37)治疗，此后每隔12周(q12w)给药1次。在第12周，安慰剂组的患者交叉接受乌司奴单抗治疗。
适合接受系统性治疗或光疗且PASI≥12、PGA≥3和受累的BSA至少为10%的患者可以参加此项研究。约有60%的患者既往接受过常规的系统性治疗或光疗。约有11%的患者既往接受过生物制剂治疗。
研究的主要终点是第12周时达到PGA评分为清除(0)或极轻度(1)的患者比例。次要终点包括第12周的PASI 75、PASI 90、儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)较基线的变化值和PedsQL(儿童生存质量测定量表)总量表评分较基线的变化值。第12周，乌司奴单抗治疗组受试者银屑病和健康相关生活质量的改善显著大于安慰剂组(表5)。
所有患者随访疗效至首次研究给药后52周。在第4周进行首次基线后访视时，乌司奴单抗治疗组和安慰剂组之间PGA评分为清除(0)或极轻度(1)的患者比例和达到PASI 75的患者比例出现分离，并在第12周达到最大差值。PGA、PASI、CDLQI和PedsQL的改善持续到第52周(表5)。
表5：第12周和第52周时主要和次要终点总结
| 儿童银屑病研究(CADMUS)(12-17岁) | |||
| 第12周 | 第52周 | ||
| 安慰剂 | 乌司奴单抗推荐剂量 | 乌司奴单抗推荐剂量 | |
| N(%) | N(%) | N(%) | |
| 随机化的患者 | 37 | 36 | 35 |
| PGA | |||
| PGA评分为清除(0)或极轻度(1) | 2(5.4%) | 25(69.4%)a | 20(57.1%) |
| PGA评分为清除(0) | 1(2.7%) | 17(47.2%)a | 13(37.1%) |
| PASI | |||
| PASI 75应答者 | 4(10.8%) | 29(80.6%)a | 28(80.0%) |
| PASI 90应答者 | 2(5.4%) | 22(61.1%)a | 23(65.7%) |
| PASI 100应答者 | 1(2.7%) | 14(38.9%)a | 13(37.1%) |
| CDLQI | |||
| CDLQI是0或1 b | 6(16.2%) | 18(50.0%)c | 20(57.1%) |
| PedsQL | |||
| 较基线变化值均值(SD)d | 3.35(10.04) | 8.03(10.44)e | 7.26(10.92) |
b CDLQI：CDLQI是在儿童人群中评价皮肤问题对健康相关生活质量的影响的皮肤科工具。CDLQI评分为0或1表示对儿童的生活质量无影响。
c p=0.002
d PedsQL：PedsQL总量表评分是专为儿童和青少年人群开发的一般健康相关生活质量量表。安慰剂组第12周时，N=36
e p=0.028
在直至第12周的安慰剂对照阶段内，从主要终点来看，推荐剂量和半数推荐剂量获得的疗效总体相当(分别为69.4%和67.6%)，不过有证据表明如果从更高水平的疗效标准(例如，PGA为清除[0]、PASI 90)来看，疗效存在剂量反应关系。第12周后，和半数推荐剂量组相比，推荐剂量组的疗效在总体上更高，维持得更持久；表现为在每个12周给药间隔的末尾，更常在半数推荐剂量组观察到中等程度的疗效丧失。推荐剂量和半数推荐剂量的安全性特征相当。
儿童(6-11岁)
一项开放性、单臂、多中心、Ⅲ期研究(CADMUS Jr.)研究了乌司奴单抗在44例6-11岁中重度斑块状银屑病儿童患者中的疗效。患者在第0周和第4周接受推荐剂量的乌司奴单抗(n=44)皮下注射给药，之后每12周给药一次(q12w)。
适合接受系统性治疗或光疗且PASI≥12、PGA≥3和受累的BSA至少为10%的患者可以参加此项研究。约有43%的患者既往接受过常规的系统性治疗或光疗。约有5%的患者既往接受过生物制剂治疗。
研究的主要终点是第12周时达到PGA评分为清除(0)或极轻度(1)的患者比例。次要终点包括第12周时的PASI 75、PASI 90和儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)较基线的变化。第12周时，乌司奴单抗治疗组受试者银屑病和健康相关生活质量显示出有临床意义的改善(表6)。
所有患者随访疗效至首次研究给药后52周。第12周时达到PGA评分为清除(0)或极轻度(1)的患者比例为77.3%。早在第4周首次基线后访视时就观察到疗效(定义为PGA 0或1)，第16周时达到PGA 0或1分的受试者比例增加，之后至第52周保持相对稳定。
PGA、PASI、CDLQI的改善持续到第52周(表6)。
表6：第12周和第52周时主要和次要终点总结
| 儿童银屑病研究(CADMUS Jr.)(6-11岁) | ||
| 第12周 | 第52周 | |
| 乌司奴单抗推荐剂量 | 乌司奴单抗推荐剂量 | |
| N(%) | N(%) | |
| 入组的患者 | 44 | 41 |
| PGA | ||
| PGA评分为清除(0)或极轻度(1) | 34(77.3%) | 31(75.6%) |
| PGA评分为清除(0) | 17(38.6%) | 23(56.1%) |
| PASI | ||
| PASI 75应答者 | 37(84.1%) | 36(87.8%) |
| PASI 90应答者 | 28(63.6%) | 29(70.7%) |
| PASI 100应答者 | 15(34.1%) | 22(53.7%) |
| CDLQIa | ||
| 基线时CDLQI＞1的患者 | (N=39) | (N=36) |
| CDLQI评分为0或1 | 24(61.5%) | 21(58.3%) |
克罗恩病(国外数据)
在三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中评估乌司奴单抗治疗中重度活动性克罗恩病(克罗恩病活动指数［CDAI］评分≥220且≤450)成人患者中的安全性和疗效。根据临床研发计划，先进行两项8周的静脉输注诱导治疗研究(UNITI-1和UNITI-2)，再进行一项44周的皮下注射随机退出维持研究(IM-UNITI)，共计治疗52周。
两项诱导治疗研究共纳入1409例患者(UNITI-1，n=769；UNITI-2，n=640)。两项研究的主要终点均为第6周获得临床应答(定义为CDAI评分降低≥100)的受试者比例。收集并分析两项研究截至第8周的疗效数据。研究允许患者合并使用口服糖皮质激素、免疫调节剂、氨基水杨酸和抗生素治疗，75%的患者继续使用至少一种上述治疗。在两项研究中，患者在第0周随机分配接受单次静脉内输注推荐的分层剂量约6mg/kg(见表1)、固定剂量130mg乌司奴单抗，或者安慰剂。
UNITI-1的患者既往对抗TNFα治疗失败或对该治疗无法耐受。大约48%的患者既往对1种抗TNFα治疗失败，52%的患者既往对2或3种抗TNFα治疗失败。在该研究中，29.1%的患者初始治疗应答不足(原发无应答者)，69.4%的患者有应答但之后失去应答(继发失应答者)，36.4%的患者对抗TNFα治疗不耐受。
UNITI-2的患者至少既往对一种传统治疗(包括糖皮质激素或免疫调节剂)失败，而且为抗TNFα治疗初治(68.6%)或既往接受过抗TNFα治疗而未失败(31.4%)。
UNITI-1和UNITI-2这两项研究中，乌司奴单抗治疗组获得临床应答和缓解的患者比例显著大于安慰剂组(表7)。乌司奴单抗治疗患者在第3周就已获得显著的临床应答和缓解，并且持续改善直至第8周。在这些诱导研究中，相比130mg剂量组，分层剂量组的疗效更佳且维持得更好，所以将分层给药作为推荐的静脉输注诱导治疗剂量。
表7：UNITI-1和UNITI-2的诱导临床应答和缓解的结果
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| 安慰剂 N=247 | 乌司奴单抗推荐剂量 N=249 | 安慰剂 N=209 | 乌司奴单抗推荐剂量 N=209 | |
| 临床缓解，第8周 | 18(7.3%) | 52(20.9%)a | 41(19.6%) | 84(40.2%)a |
| 临床应答(100分)，第6周 | 53(21.5%) | 84(33.7%)b | 60(28.7%) | 116(55.5%)a |
| 临床应答(100分)，第8周 | 50(20.2%) | 94(37.8%)a | 67(32.1%) | 121(57.9%)a |
| 70分应答，第3周 | 67(27.1%) | 101(40.6%)b | 66(31.6%) | 106(50.7%)a |
| 70分应答，第6周 | 75(30.4%) | 109(43.8%)b | 81(38.8%) | 135(64.6%)a |
70分应答的定义为CDAI评分至少下降70分
* 抗TNFα治疗失败
** 传统治疗失败
a p＜0.001
b p＜0.01
维持研究(IM-UNITI)评价了在研究UNITI-1和UNITI-2的乌司奴单抗诱导治疗第8周时获得100分临床应答的388例患者。患者随机分配接受皮下维持方案90mg乌司奴单抗每8周一次，90mg乌司奴单抗每12周一次或者安慰剂共44周。
第44周时，乌司奴单抗治疗组维持临床缓解和应答的患者比例显著高于安慰剂组(见表8)。
表8：IM-UNITI中维持临床应答和缓解(第44周；即距离启动诱导治疗52周)
| 安慰剂* N=131† | 90mg乌司奴单抗每8周1次 N=128† | 90mg乌司奴单抗每12周1次 N=129† | |
| 临床缓解 | 36% | 53%a | 49%b |
| 临床应答 | 44% | 59%b | 58%b |
| 无激素临床缓解 | 30% | 47%a | 43%c |
| 以下患者获得的临床缓解： | |||
| 在维持治疗开始时已缓解 | 46%(36/79) | 67%(52/78)a | 56%(44/78) |
| 来自研究CRD3002的患者‡ | 44%(31/70) | 63%(45/72)c | 57%(41/72) |
| 抗TNFα初治的患者 | 49%(25/51) | 65%(34/52)c | 57%(30/53) |
| 来自研究CRD3001的患者§ | 26%(16/61) | 41%(23/56) | 39%(22/57) |
* 安慰剂组包括对乌司奴单抗产生应答的患者，以及在维持治疗开始时随机接受安慰剂的患者。
† 在维持治疗开始时对乌司奴单抗的临床应答为100分的患者。
‡ 传统治疗(不是抗TNFα治疗)失败的患者。
§ 抗TNFα治疗难治/不耐受的患者。
a p＜0.01
b p＜0.05
C 名义上显著(p＜0.05)
在IM-UNITI中，29/129例患者在接受每12周1次治疗时，未能维持对乌司奴单抗产生的应答，因此将剂量调整为每8周1次乌司奴单抗治疗。失应答的定义为CDAI评分≥220分且较基线CDAI评分升高≥100分。在上述患者中，41.4%的患者在剂量调整后16周获得临床缓解。
在UNITI-1和UNITI-2诱导研究中第8周时未对乌司奴单抗诱导治疗产生临床应答的患者(476例患者)进入维持研究(IM-UNITI)的非随机化部分，并在当时接受90mg乌司奴单抗皮下注射。8周后，50.5%的患者获得临床应答并继续接受每8周一次的维持给药；继续接受维持给药的患者大部分可以在第44周时维持应答(68.1%)并获得缓解(50.2%)，这个比例与最初对乌司奴单抗诱导治疗产生应答的患者比例类似。
在对乌司奴单抗诱导治疗产生应答且在维持研究开始时随机化至安慰剂组的131例患者中，51例患者之后失去应答，并接受90mg乌司奴单抗皮下注射每8周1次。在失应答并恢复乌司奴单抗治疗的患者中，大部分是在诱导输注的24周内恢复治疗。在51例患者中，70.6%的患者在接受乌司奴单抗首次皮下注射后16周获得临床应答，39.2%获得临床缓解。
在IM-UNITI中，完成研究(直至第44周)的患者有资格参加研究的延长期继续接受治疗。在参加延长期的患者中，TNF治疗失败的患者和传统治疗失败的患者一般可以维持临床缓解和应答直至第252周。
在研究延长期内(截至治疗5年后)，未在克罗恩病患者中发现新的安全性问题。
内镜检查：
在一项子研究中评估了基线时内镜疾病活动度符合标准的252例患者的内镜下黏膜表现。主要终点为克罗恩病简化内镜评分(SES-CD)较基线的变化，该评分是5个回结肠肠段内镜下表现的总分，包括溃疡是否存在/大小、溃疡覆盖黏膜表面的比例、受其他病灶影响的黏膜表面比例，以及狭窄是否存在/类型。第8周时，单次静脉内输注诱导剂量后，乌司奴单抗组(n=155，变化均值=-2.8)的SES-CD评分变化高于安慰剂组(n=97，变化均值=-0.7，p=0.012)。
瘘管应答：
在基线时出现引流性瘘管的患者亚组(8.8%；n=26)中，12/15例(80%)乌司奴单抗治疗的患者在44周后获得瘘管应答(定义为引流性瘘管的数量较诱导研究基线时减少≥50%)，而安慰剂组有45.5%(5/11)的患者。
健康相关生活质量：
使用炎症性肠病问卷(IBDQ)和SF-36问卷评估健康相关生活质量。第8周时，研究UNITI-1和UNITI-2中接受乌司奴单抗治疗的患者的IBDQ总分和SF-36精神方面总分以及研究UNITI-2中SF-36身体方面总分均在统计学上显著性地高于安慰剂组，并且表现出具有临床意义的改善。至第44周时，IM-UNITI研究中接受乌司奴单抗治疗的患者的上述改善的维持情况通常优于安慰剂组。通常可以在延长期直至第252周时，维持健康相关生活质量改善。
本品尚未在中国开展用于克罗恩病的临床研究。
【药理毒理】 药理作用
乌司奴单抗是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，可与人白细胞介素IL-12和IL-23的p40蛋白亚单位高亲和力和特异性结合。IL-12和IL-23是天然产生的细胞因子，参与炎症和免疫应答过程，例如自然杀伤细胞的活化和CD4+T细胞的分化和激活。体外模型显示，乌司奴单抗可通过阻断与细胞表面受体链IL-12R β1的相互作用，从而破坏IL-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子的级联反应。IL-12和IL-23对慢性炎症有重要贡献，而慢性炎症是克罗恩病的标志。在大肠炎动物模型中，乌司奴单抗的靶点IL-12和IL-23的p40蛋白亚单位的遗传学缺失或抗体阻断，显示出保护作用。
毒理研究
遗传毒性
尚未开展乌司奴单抗的遗传毒性试验。
生殖毒性
在雄猴生育力试验中，雄性食蟹猴在交配前和交配期间皮下注射、每周2次给予乌司奴单抗，最高剂量为45mg/kg(按mg/kg折算，相当于人最大推荐剂量的45倍)，未见对雄性生育力的影响，但是未对与之交配的雌猴生育力和妊娠结果进行评估。
在雌性小鼠生育力试验中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周2次给予IL-12/IL-23p40抗体类似物，最高剂量为50mg/kg，未见对雌性生育力的影响。
在猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周2次或静脉注射、每周1次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的100倍以上，未见胎仔畸形或其他发育不良影响。妊娠猴的乌司奴单抗血清浓度为患者皮下注射90mg、每周一次共4周的血清浓度的100倍以上。
在猴胚胎-胎仔发育毒性和围产期毒性联合试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期开始直至分娩后33天，皮下注射、每周2次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的100倍以上，22.5mg/kg剂量组1只、45mg/kg剂量组1只猴发生新生幼仔死亡，幼仔从出生至6月龄期间，对功能、形态或免疫发育未见与给药相关的影响。
致癌性
尚未进行乌司奴单抗致癌性试验。已发表的文献显示，在移植瘤小鼠中鼠IL-12有抗肿瘤作用；在IL-12/IL-23 p40基因敲除的小鼠或给予抗IL-12/IL-23 p40抗体的小鼠中，宿主对肿瘤的防御反应降低。与野生型小鼠相比，在遗传学处理造成IL-12和IL-23缺陷或单独IL-12缺陷的小鼠中，紫外线诱导皮肤癌的发生时间更早且频率更高。但是，这些小鼠模型所获得的试验结果与人类恶性肿瘤风险的相关性尚不明确。
其他
在一项26周毒理学试验中，10只猴皮下注射、每周两次共26周给予乌司奴单抗45mg/kg，有1只猴发生细菌感染。
乌司奴单抗是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，可与人白细胞介素IL-12和IL-23的p40蛋白亚单位高亲和力和特异性结合。IL-12和IL-23是天然产生的细胞因子，参与炎症和免疫应答过程，例如自然杀伤细胞的活化和CD4+T细胞的分化和激活。体外模型显示，乌司奴单抗可通过阻断与细胞表面受体链IL-12R β1的相互作用，从而破坏IL-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子的级联反应。IL-12和IL-23对慢性炎症有重要贡献，而慢性炎症是克罗恩病的标志。在大肠炎动物模型中，乌司奴单抗的靶点IL-12和IL-23的p40蛋白亚单位的遗传学缺失或抗体阻断，显示出保护作用。
毒理研究
遗传毒性
尚未开展乌司奴单抗的遗传毒性试验。
生殖毒性
在雄猴生育力试验中，雄性食蟹猴在交配前和交配期间皮下注射、每周2次给予乌司奴单抗，最高剂量为45mg/kg(按mg/kg折算，相当于人最大推荐剂量的45倍)，未见对雄性生育力的影响，但是未对与之交配的雌猴生育力和妊娠结果进行评估。
在雌性小鼠生育力试验中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周2次给予IL-12/IL-23p40抗体类似物，最高剂量为50mg/kg，未见对雌性生育力的影响。
在猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周2次或静脉注射、每周1次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的100倍以上，未见胎仔畸形或其他发育不良影响。妊娠猴的乌司奴单抗血清浓度为患者皮下注射90mg、每周一次共4周的血清浓度的100倍以上。
在猴胚胎-胎仔发育毒性和围产期毒性联合试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期开始直至分娩后33天，皮下注射、每周2次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的100倍以上，22.5mg/kg剂量组1只、45mg/kg剂量组1只猴发生新生幼仔死亡，幼仔从出生至6月龄期间，对功能、形态或免疫发育未见与给药相关的影响。
致癌性
尚未进行乌司奴单抗致癌性试验。已发表的文献显示，在移植瘤小鼠中鼠IL-12有抗肿瘤作用；在IL-12/IL-23 p40基因敲除的小鼠或给予抗IL-12/IL-23 p40抗体的小鼠中，宿主对肿瘤的防御反应降低。与野生型小鼠相比，在遗传学处理造成IL-12和IL-23缺陷或单独IL-12缺陷的小鼠中，紫外线诱导皮肤癌的发生时间更早且频率更高。但是，这些小鼠模型所获得的试验结果与人类恶性肿瘤风险的相关性尚不明确。
其他
在一项26周毒理学试验中，10只猴皮下注射、每周两次共26周给予乌司奴单抗45mg/kg，有1只猴发生细菌感染。
【贮藏】 2～8℃避光保存。使用前在原包装中保存。请勿冷冻。禁止振摇。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
