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奥布替尼片
核准日期： 2020-12-25
修改日期： 2021-07-26;2022-06-02
通用名称: 奥布替尼片
英文名称: Orelabrutinib Tablets
商品名称: 宜诺凯
【成分】 本品活性成份为奥布替尼
化学名称：2-(4-苯氧基苯基)-6-[1-(丙-2-烯酰)哌啶-4-基]吡啶-3-甲酰胺
化学结构式：
分子式：C26H25N3O3
分子量：427.50
辅料：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁。
化学名称：2-(4-苯氧基苯基)-6-[1-(丙-2-烯酰)哌啶-4-基]吡啶-3-甲酰胺
化学结构式：
分子式：C26H25N3O3
分子量：427.50
辅料：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁。
【性状】 本品为白色或类白色片。
【适应症】 本品适用于单药治疗：
1)既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者。
2)既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。
3)既往至少接受过一种治疗的成人边缘区淋巴瘤(MZL)患者。
分别基于一项单臂临床试验的总体缓解率结果附条件批准上述适应症，完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。
1)既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者。
2)既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。
3)既往至少接受过一种治疗的成人边缘区淋巴瘤(MZL)患者。
分别基于一项单臂临床试验的总体缓解率结果附条件批准上述适应症，完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。
本品应口服给药，每天的用药时间尽量固定。应用水送服整片药片，不可掰开、压碎或咀嚼药片。可在饭前或饭后服用。
推荐剂量为每次150mg(3片50mg的片剂)，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
漏服剂量
如果未在计划时间服用本品，应在距下次用药至少8小时的前提下尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。
出现不良反应时的剂量调整
剂量调整建议见表1。
表1：建议按如下所述进行剂量调整
*通过口服药物得到充分控制的高血压或无症状的实验室检查异常除外；提示存在肝或肾功能障碍的实验室检查异常不视为无症状的实验室检查异常。
无症状的淋巴细胞增多通常不应视为不良反应，出现此事件的患者可在医师指导下继续服用本品。
与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整
避免同时使用强效或中效CYP3A诱导剂。
与CYP3A抑制剂联合用药时会增加本品的暴露量，应避免与强效或中效CYP3A抑制剂联用，参见[药物相互作用]和[临床药理]。
特殊人群用药
肝功能不全
轻度肝功能不全患者不建议进行剂量调整。中度肝功能不全患者需在医师指导下慎用本品并严密监测肝功能及相关不良反应，重度肝功能不全患者禁用(参见[禁忌]、[注意事项]和[临床药理])。
肾功能不全
轻、中度肾功能不全患者不建议进行剂量调整。重度肾功能不全患者必须在医师指导下慎用本品并监测不良反应(参见[注意事项]和[临床药理])。
老年用药
老年患者无需进行剂量调整(参见[老年用药])。
儿童用药
本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。
本品应口服给药，每天的用药时间尽量固定。应用水送服整片药片，不可掰开、压碎或咀嚼药片。可在饭前或饭后服用。
推荐剂量为每次150mg(3片50mg的片剂)，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
漏服剂量
如果未在计划时间服用本品，应在距下次用药至少8小时的前提下尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。
出现不良反应时的剂量调整
剂量调整建议见表1。
表1：建议按如下所述进行剂量调整
| 不良反应 | 不良反应发生次数 | 剂量调整 (起始剂量=每次150mg，每日一次) |
| ·3级及以上非血液学毒性* ·3级及以上发热性中性粒细胞减少症 ·3级血小板减少症伴显著出血 ·4级中性粒细胞减少症 ·4级血小板减少症 | 第1次 | 中断本品治疗 ·当毒性在14天内恢复至1级或基线水平，以每次150mg，每日一次的剂量重新开始用药 ·如14天之后恢复至1级或基线水平，建议在医师指导下确定继续150mg或调整至100mg，每日一次的剂量 |
| 第2次 | 中断本品治疗 ·当毒性在14天内恢复至1级或基线水平，以每次100mg，每日一次的剂量重新开始用药 ·如14天之后恢复至1级或基线水平，建议在医师指导下确定继续100mg或调整至50mg，每日一次的剂量 | |
| 第3次 | 中断本品治疗 ·当毒性在14天内恢复至1级或基线水平，以每次50mg，每日一次的剂量重新开始用药 ·如14天之后恢复至1级或基线水平，建议在医师指导下确定继续50mg，每日一次的剂量或终止治疗 | |
| 第4次 | 终止本品治疗 |
无症状的淋巴细胞增多通常不应视为不良反应，出现此事件的患者可在医师指导下继续服用本品。
与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给药时的剂量调整
避免同时使用强效或中效CYP3A诱导剂。
与CYP3A抑制剂联合用药时会增加本品的暴露量，应避免与强效或中效CYP3A抑制剂联用，参见[药物相互作用]和[临床药理]。
特殊人群用药
肝功能不全
轻度肝功能不全患者不建议进行剂量调整。中度肝功能不全患者需在医师指导下慎用本品并严密监测肝功能及相关不良反应，重度肝功能不全患者禁用(参见[禁忌]、[注意事项]和[临床药理])。
肾功能不全
轻、中度肾功能不全患者不建议进行剂量调整。重度肾功能不全患者必须在医师指导下慎用本品并监测不良反应(参见[注意事项]和[临床药理])。
老年用药
老年患者无需进行剂量调整(参见[老年用药])。
儿童用药
本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。
【不良反应】
以下不良反应的详细内容请参见说明书[注意事项]。
·出血
·感染
·血细胞减少症
·乙型肝炎再激活
·第二原发恶性肿瘤
·高血压
·心律失常
临床试验经验
由于各项临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良反应发生率。
安全性特征总结
奥布替尼的安全性总结来自六项单药治疗B细胞恶性肿瘤的临床试验：ICP-CL-00102，ICP-CL-00103，ICP-CL-00104，ICP-CL-00105，ICP-CL-00106，ICP-CL-00111共有440例患者接受本品每日150mg及以上剂量连续给药治疗。本品的中位治疗时间为14.0个月(范围：0.1-40.3月)。上述六项试验中常见的不良反应(≥10%)为中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、血尿、贫血、上呼吸道感染、皮疹、出血、感染性肺炎、肺部炎症、丙氨酸氨基转移酶升高和血胆红素升高。3级或以上不良反应发生率为32.7%。常见不良反应和其中3级或以上不良反应参见表2。
表2：接受奥布替尼治疗的B细胞恶性肿瘤患者中常见不良反应(≥5%)和其中≥3级不良反应
1.血尿包括：尿中带血、尿红细胞阳性、血尿症
2.上呼吸道感染包括：上呼吸道感染、鼻窦炎、副流感病毒感染、呼吸道感染、扁桃体炎、鼻咽炎、咽炎、流行性感冒
3.感染性肺炎包括：感染性肺炎、支气管炎、气管炎、细菌性肺炎、气管支气管炎
4.疱疹病毒感染包括：带状疱疹、疱疹病毒感染、单纯疱疹、口腔疱疹
5.皮疹包括：皮疹、斑丘疹、丘疹、斑状皮疹、斑疹
6.青肿包括：瘀点、外伤后点状表皮内出血、挫伤、瘀癍
7.紫癜包括：紫癜、过敏性紫癜
8.出血包括：皮下出血、皮肤出血、表皮下出血、黏膜与皮肤出血、尿道出血、鼻衄、咯血、支气管出血、口腔出血、咽部出血、齿龈出血、出血性水泡性咽峡炎、大脑出血、小脑出血、耳出血、胃肠出血、结膜出血、血肿、皮下血肿
9.心律失常包括：心电图QT间期延长、室性期外收缩、一度房室传导阻滞、二度房室阻滞、右束支阻滞、传导障碍、房室阻滞、房扑、房颤、室性心律失常
10.肺部炎症包括：肺部炎症、间质性肺疾病、肉芽肿性肺炎
11.血胆红素升高包括：血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高
严重不良反应发生率为16.1%，常见(≥2%)为感染性肺炎(5.5%)。17.3%的患者因为不良反应暂停给药，常见(≥2%)为感染性肺炎(2.7%)、中性粒细胞减少症(2.7%)、血小板减少症(2.3%)和肺部炎症(2.0%)。6.6%患者因为不良反应导致剂量降低。3.2%患者因不良反应永久终止本品治疗。
·出血
·感染
·血细胞减少症
·乙型肝炎再激活
·第二原发恶性肿瘤
·高血压
·心律失常
临床试验经验
由于各项临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良反应发生率。
安全性特征总结
奥布替尼的安全性总结来自六项单药治疗B细胞恶性肿瘤的临床试验：ICP-CL-00102，ICP-CL-00103，ICP-CL-00104，ICP-CL-00105，ICP-CL-00106，ICP-CL-00111共有440例患者接受本品每日150mg及以上剂量连续给药治疗。本品的中位治疗时间为14.0个月(范围：0.1-40.3月)。上述六项试验中常见的不良反应(≥10%)为中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、血尿、贫血、上呼吸道感染、皮疹、出血、感染性肺炎、肺部炎症、丙氨酸氨基转移酶升高和血胆红素升高。3级或以上不良反应发生率为32.7%。常见不良反应和其中3级或以上不良反应参见表2。
表2：接受奥布替尼治疗的B细胞恶性肿瘤患者中常见不良反应(≥5%)和其中≥3级不良反应
| 接受奥布替尼治疗的患者(N=440) | ||
| 身体系统/不良反应 | 所有级别n(%) | ≥3级n(%) |
| 血液及淋巴系统疾病 | ||
| 中性粒细胞减少症 | 115(26.1) | 54(12.3) |
| 血小板减少症 | 110(25.0) | 28(6.4) |
| 白细胞减少症 | 79(18.0) | 15(3.4) |
| 贫血 | 68(15.5) | 18(4.1) |
| 肾脏及泌尿系统疾病 | ||
| 血尿1 | 75(17.0) | 0 |
| 感染及侵染类疾病 | ||
| 上呼吸道感染2 | 63(14.3) | 6(1.4) |
| 感染性肺炎3 | 50(11.4) | 24(5.5) |
| 疱疹病毒感染4 | 29(6.6) | 2(0.5) |
| 尿路感染 | 23(5.2) | 1(0.2) |
| 皮肤及皮下组织类疾病 | ||
| 皮疹5 | 60(13.6) | 0 |
| 青肿6 | 31(7.0) | 0 |
| 紫癜7 | 28(6.4) | 0 |
| 循环系统疾病 | ||
| 出血8 | 57(13.0) | 6(1.4) |
| 心律失常9 | 41(9.3) | 0 |
| 高血压 | 29(6.6) | 9(2.0) |
| 呼吸系统、胸及纵隔疾病 | ||
| 肺部炎症10 | 49(11.1) | 9(2.0) |
| 咳嗽 | 30(6.8) | 0 |
| 各类检查 | ||
| 丙氨酸氨基转移酶升高 | 46(10.5) | 3(0.7) |
| 血胆红素升高11 | 45(10.2) | 1(0.2) |
| 天门冬氨酸氨基转移酶升高 | 33(7.5) | 1(0.2) |
| 淋巴细胞计数降低 | 30(6.8) | 6(1.4) |
| 代谢及营养类疾病 | ||
| 高血糖症 | 33(7.5) | 1(0.2) |
| 高尿酸血症 | 31(7.0) | 1(0.2) |
| 高脂血症 | 30(6.8) | 0 |
| 低钾血症 | 28(6.4) | 6(1.4) |
| 全身性疾病及给药部位各种反应 | ||
| 乏力 | 23(5.2) | 2(0.5) |
| 外周水肿 | 22(5.0) | 1(0.2) |
2.上呼吸道感染包括：上呼吸道感染、鼻窦炎、副流感病毒感染、呼吸道感染、扁桃体炎、鼻咽炎、咽炎、流行性感冒
3.感染性肺炎包括：感染性肺炎、支气管炎、气管炎、细菌性肺炎、气管支气管炎
4.疱疹病毒感染包括：带状疱疹、疱疹病毒感染、单纯疱疹、口腔疱疹
5.皮疹包括：皮疹、斑丘疹、丘疹、斑状皮疹、斑疹
6.青肿包括：瘀点、外伤后点状表皮内出血、挫伤、瘀癍
7.紫癜包括：紫癜、过敏性紫癜
8.出血包括：皮下出血、皮肤出血、表皮下出血、黏膜与皮肤出血、尿道出血、鼻衄、咯血、支气管出血、口腔出血、咽部出血、齿龈出血、出血性水泡性咽峡炎、大脑出血、小脑出血、耳出血、胃肠出血、结膜出血、血肿、皮下血肿
9.心律失常包括：心电图QT间期延长、室性期外收缩、一度房室传导阻滞、二度房室阻滞、右束支阻滞、传导障碍、房室阻滞、房扑、房颤、室性心律失常
10.肺部炎症包括：肺部炎症、间质性肺疾病、肉芽肿性肺炎
11.血胆红素升高包括：血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高
严重不良反应发生率为16.1%，常见(≥2%)为感染性肺炎(5.5%)。17.3%的患者因为不良反应暂停给药，常见(≥2%)为感染性肺炎(2.7%)、中性粒细胞减少症(2.7%)、血小板减少症(2.3%)和肺部炎症(2.0%)。6.6%患者因为不良反应导致剂量降低。3.2%患者因不良反应永久终止本品治疗。
【禁忌】 本品禁用于：
·重度肝功能不全患者；
·已知对奥布替尼或辅料(参见[成份])超敏(如速发过敏或类速发过敏反应)的患者。
·重度肝功能不全患者；
·已知对奥布替尼或辅料(参见[成份])超敏(如速发过敏或类速发过敏反应)的患者。
【注意事项】 出血
在接受同类产品和本品治疗的患者中，均报道过致死性出血事件。1.4%的患者发生了≥3级的出血事件，包括皮下出血3例(0.7%)、大脑出血1例(0.2%)、小脑出血1例(0.2%)和鼻衄1例(0.2%)。32.7%的患者发生了不同级别的出血事件，以血尿、出血、青肿、紫癜常见(≥5%)。分别有1.4%、2.0%和0.5%的患者因出血导致剂量降低、暂停和终止治疗。
临床医生用药时应密切关注出血风险，存在严重活动性出血的患者不建议使用本品。在治疗期间需要接受抗凝治疗和抗血小板治疗的患者，应监测患者出血症状。出现≥3级的出血或任何级别的颅内出血，应终止治疗。
服药期间需要手术的患者，应根据手术类型和出血风险对风险获益进行评估；应在术前至少3天和术后至少7天暂停本品。
感染
临床研究中观察到本品在B细胞恶性肿瘤患者长期治疗过程中可能增加感染的风险，最常见的是上呼吸道感染和感染性肺炎，并有机会性感染的报告。10.2%的患者发生了3级或以上级别的感染，其中最常见的是感染性肺炎(5.5%)。分别有1.1%、5.0%和1.1%的患者因感染导致剂量降低、暂停和终止治疗。
对于本品用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本品。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。在治疗期间应监测和评估患者是否出现发热或其他感染的症状和体征，并给予相应治疗。当发生3级及以上的感染时，应暂停本品直至感染得到有效控制。
血细胞减少症
在接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，血细胞减少十分常见。治疗期间18.6%的患者曾发生≥3级的血细胞减少症，其中常见(≥2%)的是中性粒细胞减少症(12.3%)、血小板减少症(6.4%)、贫血(4.1%)和白细胞减少症(3.4%)(参见[不良反应])。分别有2.5%、5.5%、0.5%的患者因血细胞减少症而导致剂量降低、暂停和终止治疗。
在治疗期间建议密切监测全血细胞计数，如发生血细胞减少，应根据临床需求给予对症治疗；必要时暂停用药，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药(详见[用法用量])。
乙型肝炎再激活
接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，0.7%的患者发生乙型肝炎再激活，0.5%患者曾发生≥3级的乙型肝炎再激活。在临床试验中，活动性乙型肝炎患者被排除在外。应在开始本品治疗前确定乙型肝炎的状态。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建议在开始本品治疗前咨询肝炎专科医生，并依据当地医疗常规进行监测，防止乙型肝炎复发。
第二原发恶性肿瘤
在同类产品中观察到该类事件。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，有0.7%的患者发生第二原发恶性肿瘤，包括胃腺癌(0.2%)、膀胱癌(0.2%)和急性髓系白血病(0.2%)。
高血压
同类产品的临床试验和上市后观察中报道过高血压的不良事件。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，6.6%的患者报道了高血压，2.0%的患者发生3级及以上的高血压。
接受本品治疗期间，如果患者出现血压升高，建议密切监测，并咨询治疗领域具有专业经验的医生。对于合并有高血压病史的患者，在接受本品治疗时，应密切监测血压，严格遵医嘱接受或调整抗高血压治疗。
心律失常
同类产品的临床试验和上市后观察中均报道过房颤、房扑及室性心动过速。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，9.3%的患者报告了心律失常(见[不良反应])，常见为心电图QT间期延长、室性期外收缩、一度房室传导阻滞。未报道3级及以上房颤、房扑及其他心律失常的不良反应。
在接受本品治疗期间，对于有心脏风险因素、高血压、急性感染和既往心律失常病史的患者，应根据临床表现监测患者是否发生心律失常。如果患者有心律失常的症状或体征(如心悸、头晕、昏厥、胸部不适、新发呼吸困难等)，应根据指征进行心电图(ECG)检查，并咨询治疗领域具有专业经验的医生。对于发生QT间期延长的患者，应加强心电图监测，并避免与可能导致QT/QTc间期延长药物合并使用；当QTc间期≥500ms时，应及时暂停和调整剂量(见[用法用量])。
肿瘤溶解综合征
同类产品有报道“肿瘤溶解综合征”。在奥布替尼各项临床试验中尚未报道该不良反应。应评估基线风险(如高肿瘤负荷)并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。
特殊人群
肝功能不全
奥布替尼主要在肝脏中代谢。轻度肝功能不全患者不建议进行剂量调整。临床研究中排除了中、重度肝功能不全的患者，因此尚无本品中、重度肝功能不全患者用药的临床数据。中度肝功能不全患者需在医师指导下慎用本品并严密监测肝功能及相关不良反应，重度肝功能不全患者禁用(参见[用法用量]、[禁忌]、[临床药理])。
肾功能不全
肾脏不是奥布替尼原形药清除的主要途径(参见[临床药理])。基于群体药代动力学分析结果，奥布替尼在轻度和中度肾功能不全患者(基线肌酐清除率≥30mL/min)的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。未在重度肾功能不全患者或需要透析的肾功能不全患者中评估奥布替尼的药代动力学特征。因此，轻、中度肾功能不全患者不建议进行剂量调整(参见[用法用量])。重度肾功能不全患者需在医师指导下慎用本品并监测不良反应(参见[临床药理])。
育龄女性和男性
妊娠试验
开始本品治疗前，应对有生育能力的女性进行妊娠状态检查。
避孕
女性：建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后至少1个月内避免怀孕。
尚无妊娠妇女服用本品的研究数据。有生育能力的女性使用本品期间及治疗结束后1个月内必须采取高效的避孕措施，使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。
男性：建议男性在服用本品期间以及结束治疗后至少3个月内采取高效的避孕措施。
对驾驶及操作机械能力的影响
尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机械能力的影响。
其他
请置于儿童不易拿到处。
在接受同类产品和本品治疗的患者中，均报道过致死性出血事件。1.4%的患者发生了≥3级的出血事件，包括皮下出血3例(0.7%)、大脑出血1例(0.2%)、小脑出血1例(0.2%)和鼻衄1例(0.2%)。32.7%的患者发生了不同级别的出血事件，以血尿、出血、青肿、紫癜常见(≥5%)。分别有1.4%、2.0%和0.5%的患者因出血导致剂量降低、暂停和终止治疗。
临床医生用药时应密切关注出血风险，存在严重活动性出血的患者不建议使用本品。在治疗期间需要接受抗凝治疗和抗血小板治疗的患者，应监测患者出血症状。出现≥3级的出血或任何级别的颅内出血，应终止治疗。
服药期间需要手术的患者，应根据手术类型和出血风险对风险获益进行评估；应在术前至少3天和术后至少7天暂停本品。
感染
临床研究中观察到本品在B细胞恶性肿瘤患者长期治疗过程中可能增加感染的风险，最常见的是上呼吸道感染和感染性肺炎，并有机会性感染的报告。10.2%的患者发生了3级或以上级别的感染，其中最常见的是感染性肺炎(5.5%)。分别有1.1%、5.0%和1.1%的患者因感染导致剂量降低、暂停和终止治疗。
对于本品用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本品。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。在治疗期间应监测和评估患者是否出现发热或其他感染的症状和体征，并给予相应治疗。当发生3级及以上的感染时，应暂停本品直至感染得到有效控制。
血细胞减少症
在接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，血细胞减少十分常见。治疗期间18.6%的患者曾发生≥3级的血细胞减少症，其中常见(≥2%)的是中性粒细胞减少症(12.3%)、血小板减少症(6.4%)、贫血(4.1%)和白细胞减少症(3.4%)(参见[不良反应])。分别有2.5%、5.5%、0.5%的患者因血细胞减少症而导致剂量降低、暂停和终止治疗。
在治疗期间建议密切监测全血细胞计数，如发生血细胞减少，应根据临床需求给予对症治疗；必要时暂停用药，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药(详见[用法用量])。
乙型肝炎再激活
接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，0.7%的患者发生乙型肝炎再激活，0.5%患者曾发生≥3级的乙型肝炎再激活。在临床试验中，活动性乙型肝炎患者被排除在外。应在开始本品治疗前确定乙型肝炎的状态。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建议在开始本品治疗前咨询肝炎专科医生，并依据当地医疗常规进行监测，防止乙型肝炎复发。
第二原发恶性肿瘤
在同类产品中观察到该类事件。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，有0.7%的患者发生第二原发恶性肿瘤，包括胃腺癌(0.2%)、膀胱癌(0.2%)和急性髓系白血病(0.2%)。
高血压
同类产品的临床试验和上市后观察中报道过高血压的不良事件。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，6.6%的患者报道了高血压，2.0%的患者发生3级及以上的高血压。
接受本品治疗期间，如果患者出现血压升高，建议密切监测，并咨询治疗领域具有专业经验的医生。对于合并有高血压病史的患者，在接受本品治疗时，应密切监测血压，严格遵医嘱接受或调整抗高血压治疗。
心律失常
同类产品的临床试验和上市后观察中均报道过房颤、房扑及室性心动过速。接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，9.3%的患者报告了心律失常(见[不良反应])，常见为心电图QT间期延长、室性期外收缩、一度房室传导阻滞。未报道3级及以上房颤、房扑及其他心律失常的不良反应。
在接受本品治疗期间，对于有心脏风险因素、高血压、急性感染和既往心律失常病史的患者，应根据临床表现监测患者是否发生心律失常。如果患者有心律失常的症状或体征(如心悸、头晕、昏厥、胸部不适、新发呼吸困难等)，应根据指征进行心电图(ECG)检查，并咨询治疗领域具有专业经验的医生。对于发生QT间期延长的患者，应加强心电图监测，并避免与可能导致QT/QTc间期延长药物合并使用；当QTc间期≥500ms时，应及时暂停和调整剂量(见[用法用量])。
肿瘤溶解综合征
同类产品有报道“肿瘤溶解综合征”。在奥布替尼各项临床试验中尚未报道该不良反应。应评估基线风险(如高肿瘤负荷)并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。
特殊人群
肝功能不全
奥布替尼主要在肝脏中代谢。轻度肝功能不全患者不建议进行剂量调整。临床研究中排除了中、重度肝功能不全的患者，因此尚无本品中、重度肝功能不全患者用药的临床数据。中度肝功能不全患者需在医师指导下慎用本品并严密监测肝功能及相关不良反应，重度肝功能不全患者禁用(参见[用法用量]、[禁忌]、[临床药理])。
肾功能不全
肾脏不是奥布替尼原形药清除的主要途径(参见[临床药理])。基于群体药代动力学分析结果，奥布替尼在轻度和中度肾功能不全患者(基线肌酐清除率≥30mL/min)的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。未在重度肾功能不全患者或需要透析的肾功能不全患者中评估奥布替尼的药代动力学特征。因此，轻、中度肾功能不全患者不建议进行剂量调整(参见[用法用量])。重度肾功能不全患者需在医师指导下慎用本品并监测不良反应(参见[临床药理])。
育龄女性和男性
妊娠试验
开始本品治疗前，应对有生育能力的女性进行妊娠状态检查。
避孕
女性：建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后至少1个月内避免怀孕。
尚无妊娠妇女服用本品的研究数据。有生育能力的女性使用本品期间及治疗结束后1个月内必须采取高效的避孕措施，使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。
男性：建议男性在服用本品期间以及结束治疗后至少3个月内采取高效的避孕措施。
对驾驶及操作机械能力的影响
尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机械能力的影响。
其他
请置于儿童不易拿到处。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇
建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后至少1个月内避免妊娠。如果在妊娠期间服用本品或服用本品期间妊娠，应明确告知患者本品对胎儿的潜在危害(见[注意事项])。
哺乳
围产期毒理实验尚未开展，也无哺乳期妇女服用本品的研究资料，缺乏本品及其代谢物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。建议在使用本品的过程中及末次给药后两周内停止母乳喂养。
建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后至少1个月内避免妊娠。如果在妊娠期间服用本品或服用本品期间妊娠，应明确告知患者本品对胎儿的潜在危害(见[注意事项])。
哺乳
围产期毒理实验尚未开展，也无哺乳期妇女服用本品的研究资料，缺乏本品及其代谢物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。建议在使用本品的过程中及末次给药后两周内停止母乳喂养。
【儿童用药】 尚未确立本品在儿童患者中的安全性和疗效。
【老年用药】 接受本品治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，年龄≥65岁的患者占36.4%。在年轻患者和老年患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。
【药物相互作用】 奥布替尼在人体内主要由CYP3A代谢。
CYP3A抑制剂对奥布替尼的影响
奥布替尼与强效CYP3A抑制剂伊曲康唑联合用药时，可导致奥布替尼血浆暴露量显著增加，Cmax升高约1.6倍，AUC升高约2倍。应避免奥布替尼与强效或中效CYP3A抑制剂联合用药。
CYP3A诱导剂对奥布替尼的影响
奥布替尼与强效CYP3A诱导剂利福平联合用药时，可导致奥布替尼血浆暴露量明显降低，Cmax几何均数降低约75%，AUC几何均数降低约87%。应避免奥布替尼与强效或中效CYP3A诱导剂联合用药。
CYP3A抑制剂对奥布替尼的影响
奥布替尼与强效CYP3A抑制剂伊曲康唑联合用药时，可导致奥布替尼血浆暴露量显著增加，Cmax升高约1.6倍，AUC升高约2倍。应避免奥布替尼与强效或中效CYP3A抑制剂联合用药。
CYP3A诱导剂对奥布替尼的影响
奥布替尼与强效CYP3A诱导剂利福平联合用药时，可导致奥布替尼血浆暴露量明显降低，Cmax几何均数降低约75%，AUC几何均数降低约87%。应避免奥布替尼与强效或中效CYP3A诱导剂联合用药。
【药物过量】 在本品用药过量的处理方面尚无具体经验。本品无特定解毒剂。如疑似药物过量，应对患者进行密切观察并提供适当的支持治疗。
在本品的早期耐受性研究中健康受试者单次用药400mg未观察到剂量限制性毒性。在临床研究中1例患者连续8天意外服用本品450mg/天的剂量，复查肝肾功能等指标，未发现异常。
在本品的早期耐受性研究中健康受试者单次用药400mg未观察到剂量限制性毒性。在临床研究中1例患者连续8天意外服用本品450mg/天的剂量，复查肝肾功能等指标，未发现异常。
【临床试验】
慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)
ICP-CL-00103
在一项开放性、多中心Ⅱ期临床试验(ICP-CL-00103)中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL患者的安全性和疗效。共纳入80例复发或难治CLL/SLL患者(70例CLL/10例SLL)，中位年龄为60岁(范围：36-78岁)，63.8%是男性。87.5%患者被诊断为CLL，12.5%为SLL，46.3%的受试者接受过二线及二线以上治疗。CLL患者均为Binet B或C期，70%为Rai Ⅲ/Ⅳ期；SLL患者均为Ann-Arbor Ⅲ/Ⅳ期。42.5%患者淋巴结长径超过5cm，13.8%患者超过10cm。23.8%的患者存在11q缺失，15.0%的患者存在17p缺失，22.5%的患者存在TP53突变，41.3%的患者伴有未突变的IGHV。
入组患者接受本品每次150mg，每日一次口服。中位随访时间为14.3个月(范围：0.4-21.6个月)。由独立审查委员会(IRC)根据IWCLL(国际慢性淋巴细胞白血病工作组)2008标准和非霍奇金淋巴瘤2014国际工作组标准评估CLL和SLL患者的肿瘤缓解。服用奥布替尼后的缓解情况见表3。
表3：试验ICP-CL-00103中复发或难治性CLL/SLL患者的疗效结果
另有17.5%的患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解。
基于上述单臂研究获得的总体缓解率附条件批准本品用于治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL患者，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
套细胞淋巴瘤(MCL)
ICP-CL-00102
一项在中国开展的开放性、多中心Ⅱ期临床试验(ICP-CL-00102)中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的MCL患者的安全性和疗效。本试验共纳入86例患者接受临床推荐剂量(150mg，每日一次)。中位随访时间为15.0个月(范围：0.5-24.3个月)。
患者的中位年龄为62岁(范围：37-73岁)，其中79.1%是男性。18.6%的患者为Ⅲ期，75.6%为Ⅳ期；30.2%的患者淋巴结最长直径≥5cm但＜10cm，10.5%的患者≥10cm，41.9%的患者为骨髓侵犯阳性。53.5%的患者接受过二线及以上治疗。
IRC基于CT/MRI根据非霍奇金淋巴瘤2014国际工作组标准对MCL患者进行肿瘤缓解评估的疗效结果见表4。
表4：试验ICP-CL-00102中复发或难治性MCL患者的疗效结果
基于上述单臂研究获得的总体缓解率附条件批准本品用于治疗既往至少接受过一种治疗的MCL患者，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
边缘区淋巴瘤(MZL)
ICP-CL-00104
一项在中国开展的开放性、多中心Ⅱ期临床试验(ICP-CL-00104)中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的MZL患者的安全性和疗效。本试验共纳入83例经中心病理复核确诊且既往接受过抗CD20单抗充分治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤患者，接受临床推荐剂量(150mg，每日一次)，中位随访时间为22.3个月(范围：1.0-39.4个月)。
患者的中位年龄为63岁(范围：23-77岁)，其中55.4%是男性，43.4%的患者≥65岁。初次诊断MZL至首次使用奥布替尼治疗的中位时间为40.6个月(范围：3.3-194.1个月)。75.9%患者淋巴瘤分期为Ⅳ期，中位既往末线治疗线数为1(范围：1-3)。
IRC根据非霍奇金淋巴瘤2014年国际工作组标准(LUGANO 2014)，对MZL患者进行疗效缓解评估的疗效结果见表5。
表5：试验ICP-CL-00104中复发或难治性MZL患者的疗效结果
基于上述单臂研究获得的结果附条件批准本品用于治疗既往至少接受过一种治疗的MZL患者，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
ICP-CL-00103
在一项开放性、多中心Ⅱ期临床试验(ICP-CL-00103)中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL患者的安全性和疗效。共纳入80例复发或难治CLL/SLL患者(70例CLL/10例SLL)，中位年龄为60岁(范围：36-78岁)，63.8%是男性。87.5%患者被诊断为CLL，12.5%为SLL，46.3%的受试者接受过二线及二线以上治疗。CLL患者均为Binet B或C期，70%为Rai Ⅲ/Ⅳ期；SLL患者均为Ann-Arbor Ⅲ/Ⅳ期。42.5%患者淋巴结长径超过5cm，13.8%患者超过10cm。23.8%的患者存在11q缺失，15.0%的患者存在17p缺失，22.5%的患者存在TP53突变，41.3%的患者伴有未突变的IGHV。
入组患者接受本品每次150mg，每日一次口服。中位随访时间为14.3个月(范围：0.4-21.6个月)。由独立审查委员会(IRC)根据IWCLL(国际慢性淋巴细胞白血病工作组)2008标准和非霍奇金淋巴瘤2014国际工作组标准评估CLL和SLL患者的肿瘤缓解。服用奥布替尼后的缓解情况见表3。
表3：试验ICP-CL-00103中复发或难治性CLL/SLL患者的疗效结果
| 终点 | 总计(N=80) |
| 总体缓解率(%) | 73.8 |
| 95%置信区间(%) | (62.7,83.0) |
| 完全缓解(%) | 10.0 |
| 部分缓解(%) | 63.8 |
| 中位缓解持续时间(月) | 未达到 |
基于上述单臂研究获得的总体缓解率附条件批准本品用于治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL患者，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
套细胞淋巴瘤(MCL)
ICP-CL-00102
一项在中国开展的开放性、多中心Ⅱ期临床试验(ICP-CL-00102)中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的MCL患者的安全性和疗效。本试验共纳入86例患者接受临床推荐剂量(150mg，每日一次)。中位随访时间为15.0个月(范围：0.5-24.3个月)。
患者的中位年龄为62岁(范围：37-73岁)，其中79.1%是男性。18.6%的患者为Ⅲ期，75.6%为Ⅳ期；30.2%的患者淋巴结最长直径≥5cm但＜10cm，10.5%的患者≥10cm，41.9%的患者为骨髓侵犯阳性。53.5%的患者接受过二线及以上治疗。
IRC基于CT/MRI根据非霍奇金淋巴瘤2014国际工作组标准对MCL患者进行肿瘤缓解评估的疗效结果见表4。
表4：试验ICP-CL-00102中复发或难治性MCL患者的疗效结果
| 终点 | 总计(N=86) |
| 总体缓解率(%) | 77.9 |
| 95%置信区间(%) | (67.7,86.1) |
| 完全缓解(%) | 25.6 |
| 部分缓解(%) | 52.3 |
| 中位缓解持续时间(月) | 未达到 |
边缘区淋巴瘤(MZL)
ICP-CL-00104
一项在中国开展的开放性、多中心Ⅱ期临床试验(ICP-CL-00104)中评价了奥布替尼治疗既往至少接受过一种治疗的MZL患者的安全性和疗效。本试验共纳入83例经中心病理复核确诊且既往接受过抗CD20单抗充分治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤患者，接受临床推荐剂量(150mg，每日一次)，中位随访时间为22.3个月(范围：1.0-39.4个月)。
患者的中位年龄为63岁(范围：23-77岁)，其中55.4%是男性，43.4%的患者≥65岁。初次诊断MZL至首次使用奥布替尼治疗的中位时间为40.6个月(范围：3.3-194.1个月)。75.9%患者淋巴瘤分期为Ⅳ期，中位既往末线治疗线数为1(范围：1-3)。
IRC根据非霍奇金淋巴瘤2014年国际工作组标准(LUGANO 2014)，对MZL患者进行疗效缓解评估的疗效结果见表5。
表5：试验ICP-CL-00104中复发或难治性MZL患者的疗效结果
| 终点 | 总计(N=83) |
| 总体缓解率(%) | 57.8 |
| 95%置信区间(%) | (46.5,68.6) |
| 完全缓解(%) | 12.0 |
| 部分缓解(%) | 45.8 |
| 中位缓解持续时间(月) | 34.3 |
【药理毒理】 药理作用
奥布替尼为选择性Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，对BTK抑制作用的IC50为1.6nM。BTK为B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子，通过B细胞表面受体活化的信号通路为B细胞迁徙、趋化和黏附的必需途径。本品可抑制BTK相关信号通路的激活，抑制B细胞的过度活化和增殖。
毒理研究
遗传毒性
奥布替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验的结果均为阴性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予奥布替尼25(雌)/50(雄)、100、400mg/kg(以体表面积计，分别相当于人推荐剂量150mg/天的1.6/3.2、6.5、26倍)，对雄性和雌性大鼠的生育力及早期胚胎发育均未见明显不良影响。
胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予奥布替尼50、150、400mg/kg(以AUC计，分别相当于人推荐剂量150mg/天暴露量的5、15、37倍)，未见明显的母体和胚胎-胎仔发育毒性；妊娠兔于器官发生期经口给予奥布替尼10、30、100mg/kg，100mg/kg剂量组可见母体摄食量减少，兔母体和胚胎-胎仔的未见明显影响剂量分别为30mg/kg和100mg/kg(以AUC计，分别相当于人推荐剂量150mg/天暴露量的3倍和13倍)。
致癌性
尚未开展奥布替尼致癌性研究。
奥布替尼为选择性Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，对BTK抑制作用的IC50为1.6nM。BTK为B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子，通过B细胞表面受体活化的信号通路为B细胞迁徙、趋化和黏附的必需途径。本品可抑制BTK相关信号通路的激活，抑制B细胞的过度活化和增殖。
毒理研究
遗传毒性
奥布替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验的结果均为阴性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予奥布替尼25(雌)/50(雄)、100、400mg/kg(以体表面积计，分别相当于人推荐剂量150mg/天的1.6/3.2、6.5、26倍)，对雄性和雌性大鼠的生育力及早期胚胎发育均未见明显不良影响。
胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予奥布替尼50、150、400mg/kg(以AUC计，分别相当于人推荐剂量150mg/天暴露量的5、15、37倍)，未见明显的母体和胚胎-胎仔发育毒性；妊娠兔于器官发生期经口给予奥布替尼10、30、100mg/kg，100mg/kg剂量组可见母体摄食量减少，兔母体和胚胎-胎仔的未见明显影响剂量分别为30mg/kg和100mg/kg(以AUC计，分别相当于人推荐剂量150mg/天暴露量的3倍和13倍)。
致癌性
尚未开展奥布替尼致癌性研究。
【贮藏】 避光，密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月。
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
