甲磺酸仑伐替尼胶囊

由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。本说明书中提及的所有不良反应均为临床研究治疗中出现的不良事件。
安全性特征总结
    仑伐替尼的安全性特征是基于496例肝细胞癌患者的数据，仅描述了肝细胞癌患者中的常见药物不良反应。
    最常报告的不良反应(发生率≥30%)为高血压(44.0%)、腹泻(38.1%)、食欲下降(34.9%)、疲乏(30.6%)、体重减轻(30.4%)。
    最重要的严重不良反应为肝衰竭(2.8%)、肝性脑病(4.6%)、食管静脉曲张出血(1.4%)、脑出血(0.6%)、动脉血栓栓塞事件(2.0%)(包括心肌梗死(0.8%)、脑梗塞(0.4%)和脑血管意外(0.4%))以及肾衰竭/肾功能不全事件(1.4%)。肝细胞癌患者中性粒细胞计数降低的发生率较高(经仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者发生率为8.7%，其他非肝细胞癌肿瘤类型为1.4%)，与感染、脓毒症或细菌性腹膜炎不相关。
    在496例肝细胞癌患者中，分别有62.3%和20.2%的患者因不良反应采取了剂量调整(暂停给药或减量)和停药措施。最常导致剂量调整的不良反应(≥5%患者)为食欲下降、腹泻、蛋白尿、高血压、疲乏、掌跖红肿综合征(PPE)和血小板计数降低。最常导致仑伐替尼停药的不良反应为肝性脑病、疲乏、血胆红素升高、蛋白尿和肝衰竭。
不良反应列表
    在肝细胞癌的临床试验中观察到相似的不良反应。
    下表列出了在肝细胞癌临床试验中观察到的以及上市后使用仑伐替尼报告的不良反应。不良反应频率类别为2个不同人群的最保守频率估计。
频率类别的定义如下：
·十分常见   (≥1/10)
·常见       (≥1/100且＜1/10)
·偶见       (≥1/1000且＜1/100)
·不详       (根据现有数据无法估计)
在各频率类别内，按严重性降序列出不良反应。^†‡
表3  接受仑伐替尼治疗的患者报告的不良反应

系统器官分类 (MedDRA术语*)	十分常见	常见	偶见	不详
感染及侵染类疾病	尿路感染		会阴脓肿
血液及淋巴系统疾病	血小板减少症a 白细胞减少症a 中性粒细胞减少症a	淋巴细胞减少症a	脾梗死
内分泌系统疾病	甲状腺功能减退症	血促甲状腺激素升高‡
代谢及营养类疾病	低钙血症‡ 低钾血症 体重减轻 食欲下降	脱水 低镁血症b 高胆固醇血症b
精神疾病	失眠
各类神经系统疾病	头晕 头痛 味觉障碍	脑血管意外†	可逆性后部脑病综合征 单肢轻瘫 短暂性脑缺血发作
心脏疾病		心肌梗死c，† 心力衰竭 心电图QT间期延长 射血分数降低
血管性疾病	出血d，†，‡ 高血压e，‡ 低血压			动脉瘤和动脉夹层
呼吸系统、胸部及纵膈疾病	发音困难	肺栓塞†，	气胸
胃肠道疾病	腹泻 胃肠痛和腹痛f 呕吐 恶心 口腔炎症g 口腔疼痛h 便秘 消化不良 口干	肛瘘 肠胃气胀 脂肪酶升高 淀粉酶升高	胰腺炎i，†
肝胆系统疾病	血胆红素升高j，‡ 低白蛋白血症j，‡ 丙氨酸氨基转移酶升高 天门冬氨酸氨基转移酶升高‡	肝衰竭k，‡，† 肝性脑病l，‡，† 血碱性磷酸酶升高 肝脏功能异常 γ-谷氨酰转移酶升高 胆囊炎	肝细胞损害/肝炎m
皮肤及皮下组织疾病	掌跖红肿综合征 皮疹 脱发	皮肤角化症
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	背痛 关节痛 肌痛 肢体疼痛 骨骼肌肉疼痛		颌骨骨坏死
肾脏及泌尿系统疾病	蛋白尿‡	肾衰竭病例n，† 肾功能不全 血肌酐升高 血尿素升高	肾病综合征
全身性疾病及给药部位各种反应	疲乏 乏力 外周水肿	难受	愈合不良*	非胃肠瘘o

^*从仑伐替尼上市后用药中发现。
^†包括具有致死性结局的病例。
^‡关于进一步的描述，参见[不良反应]特定不良反应的描述。
合并了以下术语：
a 血小板减少症包括血小板减少症和血小板计数降低。中性粒细胞减少症包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。白细胞减少症包括白细胞减少症和白细胞计数降低。淋巴细胞减少症包括淋巴细胞减少症和淋巴细胞计数降低。
b 低镁血症包括低镁血症和血镁降低。高胆固醇血症包括高胆固醇血症和血胆固醇升高。
c 心肌梗死包括心肌梗死和急性心肌梗死。
d 包括所有出血术语。
发生在5例或以上肝细胞癌受试者中的出血术语为：
鼻衄、血尿、牙龈出血、咯血、食管静脉曲张出血、痔疮出血、口腔出血、直肠出血和上消化道出血。
发生在5例或以上分化型甲状腺癌受试者中的出血术语为：
鼻衄、咯血、血尿、挫伤、便血、牙龈出血、瘀点、肺出血、直肠出血、尿中带血、血肿和阴道出血。
e 高血压包括：高血压、高血压危象、舒张压升高、直立性高血压和血压升高。
f 胃肠痛和腹痛包括：腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部触痛、中上腹部不适和胃肠痛。
g 口腔炎症包括：阿弗他性口腔黏膜炎、阿弗他溃疡、牙龈糜烂、牙龈溃疡、口腔粘膜起疱、口气黏膜炎、舌炎、口腔溃疡和粘膜炎症。
h 口腔疼痛包括：口腔疼痛、舌痛、牙龈疼痛、口咽不适感、口咽疼痛和舌部不适。
i 胰腺炎包括：胰腺炎和急性胰腺炎。
j 高胆红素血症包括：高胆红素血症、血胆红素升高、黄疸和结合胆红素升高。低白蛋白血症包括低白蛋白血症和血白蛋白降低。
k 肝衰竭包括：肝衰竭、急性肝衰竭和慢性肝衰竭。
l 肝性脑病包括：肝性脑病、肝昏迷、代谢性脑病和脑病。
m 肝细胞损害和肝炎包括：药物诱导的肝损伤、肝脂肪变性和胆汁淤积性肝损伤。
n 肾衰竭病例包括：急性肾前性肾衰竭、肾衰竭、急性肾衰竭、急性肾损伤和肾小管坏死。
o 非胃肠瘘包括发生在胃和肠以外的瘘，如气管瘘、气管食管瘘、食管瘘、女性生殖道瘘和皮肤瘘。
特定不良反应的描述
高血压
    在肝细胞癌Ⅲ期临床试验中，有44.5%的仑伐替尼治疗患者出现了高血压(包括舒张压升高、血压升高、高血压和直立性高血压)，23.5%的患者发生3级高血压。从用药至高血压出现的中位时间为26天。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为3.6%，需要减量的患者为3.4%。1例患者(0.2%)由于高血压而停用仑伐替尼。
蛋白尿
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT试验中，有26.3%的仑伐替尼治疗患者出现蛋白尿，3级反应发生率为5.9%。从用药至蛋白尿出现的中位时间为6.1个星期。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为6.9%，需要减量的患者为2.5%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停药。
肾衰竭和肾功能不全
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT临床试验中，有7.1%的仑伐替尼治疗患者发生肾衰竭/肾功能不全事件。1.9%的仑伐替尼治疗患者发生3级或以上不良反应。
心脏功能障碍
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT临床试验中，0.6%的仑伐替尼治疗患者发生了心脏功能障碍(包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭)(0.4%为≥3级)。
可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT临床试验中，仑伐替尼治疗组发生了1例PRES事件(2级)。
    在临床试验中接受仑伐替尼单药治疗的1823例患者中，报告了5例(0.3%)PRES(0.2%为3级或4级)，所有这些在治疗和/或暂停给药或永久停药后缓解。
肝脏毒性
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT试验中，最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高(14.9%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(13.7%)、丙氨酸氨基转移酶升高(11.1%)、低白蛋白血症(9.2%)、肝性脑病(8.0%)、γ-谷氨酰转移酶升高(7.8%)和血碱性磷酸酶升高(6.7%)。从开始用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为6.4周。26.1%的仑伐替尼治疗患者发生了≥3级的肝脏毒性反应。3.6%的患者发生肝衰竭(包括12例患者的致命性事件)(所有均≥3级)。8.4%的患者发生肝性脑病(包括4例患者中的致命性事件)(5.5%的患者≥3级)。仑伐替尼组肝脏毒性事件导致了17例死亡(3.6%)，索拉非尼组中有4例死亡(0.8%)。分别在12.2%和7.4%的仑伐替尼治疗患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应；在5%的患者中，发生导致永久停药的肝脏毒性不良反应。
    在临床试验(1327例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症)中，4例患者(0.3%)出现肝衰竭(包括致死性事件)，2例患者(0.2%)出现肝损伤，2例患者(0.2%)出现急性肝炎，1例患者(0.1%)出现肝细胞损伤。
动脉血栓栓塞
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT试验中，2.3%的仑伐替尼治疗患者出现了动脉血栓栓塞事件。
    在临床研究中接受仑伐替尼单药治疗的1823例患者中，有10例(0.5%)动脉血栓栓塞患者(5例心肌梗死，5例脑血管事件)产生致命性结局。
出血
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT临床试验中，24.6%的患者报告了出血，其中5.0%为≥3级。3级反应的发生率为3.4%，4级反应的发生率为0.2%，7例患者(1.5%)发生5级反应，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从开始用药至出血首次发生的中位时间为11.9周。出血事件导致3.2%的患者暂停给药，0.8%的患者减量，1.7%的患者停药。
    在临床试验(1327例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症)中2%的患者报告了≥3级出血，3例患者(0.2%)报告了4级出血，8例患者(0.6%)报告了5级反应，包括动脉出血、出血性卒中、颅内出血、颅内肿瘤出血、呕血、黑便、咯血和肿瘤出血。
低钙血症
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT试验中，1.1%的患者报告了低钙血症，其中0.4%为3级不良反应。1例患者(0.2%)由于低钙血症暂停给药，未发生减量或停药。
胃肠穿孔和胃肠瘘形成
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT试验中，1.9%的仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。
非胃肠瘘
    仑伐替尼用药与瘘病例相关，包括导致死亡的反应。在各种适应症中都观察到涉及胃或肠道以外的身体部位的瘘。在治疗期间的不同时间点报告了该反应，范围从仑伐替尼开始治疗后2周到大于1年，中位延迟约3个月。
QT间期延长
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT试验中，6.9%的仑伐替尼治疗患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500ms的发生率为2.4%。
血促甲状腺激素(TSH)升高
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT临床试验中，89.6%的患者具有小于正常基线上限的TSH水平。在69.6%的仑伐替尼治疗患者中观察到TSH水平高于基线正常上限。
腹泻
    在肝细胞癌Ⅲ期REFLECT试验中，38.7%的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻(4.2%为≥3级)。

高血压
    仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期(参见[不良反应])。在接受仑伐替尼治疗之前，血压(BP)应得到良好控制。如果已知患者患高血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周。已有高血压控制不良的严重并发症(包括主动脉夹层)的报告。早期检出高血压并予以有效管理对减少仑伐替尼给药暂停和减量很重要。血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。在仑伐替尼治疗1周后应监测血压，之后两个月内每2周监测一次，其后每月监测一次。应根据患者的临床状况个性化选择降压治疗方案，并遵循标准治疗。对于既往血压正常的患者应当在观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗。对于已经接受降压药治疗的患者，如果适当，可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药。必要时，按表4中的建议管理高血压。
表4.高血压管理推荐

血压(BP)水平	建议的措施
140mmHg≤收缩压＜160mmHg或90mmHg≤舒张压＜100mmHg	继续仑伐替尼治疗并开始降压治疗(之前未给予降压治疗)，或继续仑伐替尼治疗并增加当前降压药的剂量或开始增加其他的降压治疗
在给予最佳降压疗法后，收缩压仍≥160mmHg或舒张压仍≥100mmHg	1.暂停服用仑伐替尼 2.如果收缩压≤150mmHg，舒张压≤95mmHg，并且患者已接受稳定剂量的降压治疗达48小时以上，则降低剂量，重新开始仑伐替尼治疗(参见[用法用量])
危及生命的高血压(恶性高血压、神经功能障碍或高血压危象)	需要采取紧急干预措施。 停止仑伐替尼治疗并予以适当的治疗。

动脉瘤和动脉夹层
    在有或无高血压的患者中使用VEGF通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成.对于有高血压或动脉瘤病史等风险因素的患者，在开始使用仑伐替尼之前，应慎重考虑这种风险。
蛋白尿
    仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期(参见[不良反应])。应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2+，则可能需要暂停给药或调整剂量或停药(参见[用法用量])。使用仑伐替尼的患者中已有肾病综合征的报道。如果发生肾病综合征，应停用仑伐替尼。
肾衰竭和肾功能不全
    仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告(参见[不良反应])。确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量减少。应当积极治疗胃肠毒性，以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药(参见[用法用量])。
心脏功能障碍
    仑伐替尼治疗患者中已有发生心力衰竭(＜1%)和左心室射血分数降低的报告(参见[不良反应])。应监测患者的心脏失代偿相关临床症状或体征，必要时暂停给药、调整剂量或停药。(参见[用法用量])。
可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)
    仑伐替尼治疗患者中已有PRES(也称为RPLS)的报告(＜1%；参见[不良反应])。PRES是一种神经系统疾病，表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、精神功能改变、失明和其他视力或神经系统紊乱。可能存在轻度至重度高血压。有必要进行磁共振成像以确定PRES的诊断。应采取适当措施控制血压(参见[注意事项])。有PRES体征或症状的患者可能有必要暂停给药、调整剂量或停药(参见[用法用量])。
肝脏毒性
    在REFLECT试验中接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者中，与索拉非尼治疗的患者相比，肝脏相关不良反应包括肝性脑病和肝衰竭(包括致死反应)的报告频率更高(参见[不良反应])。更严重的肝功能不全的患者和/或基线时更大肝脏肿瘤负荷的患者发生肝性脑病和肝衰竭的风险更高。75岁及以上患者也更频繁发生肝性脑病。在发生疾病进展的患者中报告了大约半数的肝衰竭事件和三分之一的肝性脑病事件。
    中度肝功能不全(Child-Pugh B)的肝细胞癌患者中的数据非常有限，目前尚无重度肝功能不全(Child-Pugh C)的肝细胞癌患者的数据。由于仑伐替尼主要通过肝代谢消除，因此预期中度至重度肝功能不全患者中的暴露预期增加。
    在轻度或中度肝功能不全患者中推荐进行总体安全性的密切监测(参见[用法用量]和[不良反应])。开始治疗前应监测肝功能，之后治疗期间最初2个月每2周监测一次，随后每月监测一次。肝细胞癌患者应监测其肝功能是否恶化(包括肝性脑病)。若发生肝脏毒性，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药(参见[用法用量])。
动脉血栓栓塞
    仑伐替尼治疗患者中已有动脉血栓栓塞(脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死)的报告(参见[不良反应])。尚未有在过去6个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中进行仑伐替尼研究，因此此类患者应谨慎用药。应根据个体患者的获益/风险评估，采取治疗决定。动脉血栓事件后应停用仑伐替尼。
出血
    临床试验中发生了严重的肿瘤相关出血，包括致死性出血事件(参见[不良反应])。由于仑伐替尼治疗后有肿瘤皱缩/坏死相关重度出血的潜在风险，因此应考虑大血管(如颈动脉)的肿瘤侵袭/浸润程度。一些出血病例继发于肿瘤收缩和瘘形成，例如气管食管瘘。一些有或无脑转移的患者中已经报告了致死性颅内出血病例。也报告了除脑以外部位的出血(例如气管、腹内、肺)。报告了1名肝细胞癌患者发生1例肝脏肿瘤出血致死性病例。
    肝硬化患者中食管静脉类曲张的筛查和随后治疗应在开始使用仑伐替尼治疗前按照标准治疗进行。
    若发生出血，可能需要暂停给药、调整剂量或停药(参见[用法用量])。
胃肠穿孔和胃肠瘘形成
    仑伐替尼治疗患者中已有胃肠穿孔或胃肠瘘的报告(参见[不良反应])。大多数情况下，胃肠穿孔和胃肠瘘发生于有风险因素的患者中，例如既往接受过手术或放疗的患者。若发生胃肠穿孔或胃肠瘘，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药(参见[用法用量])。
非胃肠瘘
    接受仑伐替尼治疗的患者中，瘘发生风险可能增加。在临床试验和上市后经验中观察到涉及胃或肠以外的身体部位的瘘形成或扩大病例(例如气管瘘、气管-食管瘘、食管瘘、皮肤瘘、女性生殖道瘘)。此外，有或没有明确证据证明为支气管胸膜瘘的气胸已有报告。一些关于发生瘘和气胸的报道与肿瘤消退或坏死有关。既往手术和放疗可能是促成风险因素。肺转移也可能增加气胸的风险。瘘患者中不应开始仑伐替尼治疗，以免恶化。食管瘘或气管支气管瘘及任何4级瘘患者应永久停用仑伐替尼(参见[用法用量])；有关采用暂停给药或减小剂量来管理其他事件的信息有限，但在某些情况下观察到恶化，应谨慎。与同类别的其他药物一样，仑伐替尼可能对伤口愈合过程产生不利影响。
QT间期延长
    与安慰剂治疗患者相比，仑伐替尼治疗患者中报告的QT/QTc间期延长发生率更高(参见[不良反应])。应当在基线时和治疗期间定期监测所有患者的心电图，并特别关注有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常的患者，以及接受已知延长QT间期的药物包括Ⅰa和Ⅲ类抗心律失常药的患者。若QT间期延长大于500ms，则应暂停仑伐替尼。当QTc间期延长缓解至≤480ms或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。
    电解质紊乱(例如低钾血症、低钙血症或低镁血症)可增加QT间期延长的风险，因此在开始治疗之前应对所有患者的电解质异常进行监测和纠正。治疗期间应考虑定期监测心电图和电解质(镁、钾和钙)。应至少每月监测血钙水平，并在仑伐替尼治疗期间根据需要更换钙剂。应根据严重程度、是否存在心电图变化和低钙血症的持续性按需进行仑伐替尼的暂停给药或剂量调整。
腹泻
    仑伐替尼治疗患者频繁报告了腹泻，该事件通常发生在治疗早期(参见[不良反应])。应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水。如果在进行了治疗的情况下4级腹泻仍持续存在，则应停用仑伐替尼。
促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍
    仑伐替尼治疗患者中已有甲状腺功能减退症的报告(参见[不良反应])。应在仑伐替尼治疗开始前及治疗期间定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。
    仑伐替尼会损害外源性甲状腺抑制(参见[不良反应])。应定期监测促甲状腺激素(TSH)水平，并根据患者的治疗目标调整甲状腺激素给药以达到适当的TSH水平。
伤口愈合并发症
    尚未实施仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究。接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。接受大型外科手术的患者应考虑暂停仑伐替尼治疗。关于大型外科手术后仑伐替尼再次用药的时机，临床经验有限。因此，应基于对伤口愈合良好的临床判断，以决定是否在大型外科手术后重新使用仑伐替尼。
颌骨骨环死(ONJ)
    在接受仑伐替尼治疗的患者中报告了ONJ病例。其中一些病例报告了既往或者同时接受了骨吸收抑制药和/或其他血管生成抑制剂(例如贝伐珠单抗、TKI、mTOR抑制剂)治疗。因此，当仑伐替尼与骨吸收抑制药和/或其他血管生成抑制剂同时或序贯使用时应谨慎。
    侵入性牙科手术是ONJ的风险因素。在仑伐替尼治疗前，应考虑进行牙科检查和适当的牙科保护措施。对于既往接受过或正在接受静脉注射双膦酸盐治疗的患者，如有可能，应避免进行侵入性牙科手术(参见[不良反应])。
胚胎-胎儿毒性
    根据其作用机制和动物生殖研究毒性数据，妊娠女性服用仑伐替尼时可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成时期经口给予剂量低于推荐临床剂量的仑伐替尼可导致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。
    应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在仑伐替尼治疗期间和末次剂量后至少30天内采取有效的避孕措施。(参见[药理毒理])。
特殊人群
    对除高加索人或亚洲人以外种族的患者以及≥75岁患者的研究有限。考虑到亚洲人、老年患者、女性患者、肝肾功能受损患者对仑伐替尼的耐受性降低，这些患者中应谨慎使用仑伐替尼。
    没有关于索拉非尼或其他抗癌治疗后立即使用仑伐替尼的数据，除非治疗之间有足够的洗脱期，否则可能存在累加毒性的潜在风险。临床试验中的最短洗脱期为4周。
对驾驶和操作机器能力的影响
    由于有副作用(例如疲乏和头晕)，仑伐替尼对驾驶和操作机器能力有轻微影响。出现上述症状的患者在驾驶或操作机器时应谨慎。