德谷胰岛素注射液

安全性特征总结

治疗期间最常报告的不良反应为低血糖（参见下文的“部分不良反应的描述”）。

不良反应列表

下列不良反应基于临床试验数据，依照 MedDRA 系统器官分类进行分类。频率类别依照下列惯例进行定义：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100-＜1/10）；偶见（ ≥ 1/1000-＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10000-＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）以及未知（不能根据现有数据予以估计）。

在成人 2 型糖尿病患者中开展的为期 26 周和 52 周临床试验中（n = 2713），本品给药后 > 5% 受试者出现的不良反应包括鼻咽炎（12.9%）、头痛（8.8%）、上呼吸道感染（8.4%）和腹泻（6.3%）。

部分不良反应的描述

• 免疫系统异常

胰岛素制剂可能会引发变态反应。胰岛素本身或其辅料引起的速发型变态反应可能危及生命。

本品治疗很少报告超敏反应（表现为唇舌肿胀、腹泻、恶心、疲劳和瘙痒）和荨麻疹。

• 低血糖

如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。严重低血糖可能会引起意识丧失和/或惊厥，并且可能会导致大脑功能暂时或永久性受损，甚至造成死亡。低血糖症状通常突然发生，包括冷汗、皮肤冰凉和苍白、疲劳、紧张不安或颤抖、焦虑、异常疲倦或虚弱、意识错乱、难以集中注意力、嗜睡、极度饥饿、视力变化、头痛、恶心和心悸。

表 1：成人 2 型糖尿病试验中的低血糖发生率

1. 每日一次给药方案 + 二甲双胍±DPP-4 抑制剂

2. 每日一次给药方案 + 门冬胰岛素（以满足餐时胰岛素的需要）±二甲双胍±吡格列酮

3. 每日一次给药方案土二甲双胍磺脲类/格列奈类±吡格列酮

4. 每日一次给药方案（晚餐主餐） + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或 DPP-4 抑制剂

5. 灵活的每日一次给药方案（两次给药间隔约 8-40 小时） + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或 DPP-4 抑制剂

6. 每日一次给药方案 + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或 DPP-4 抑制剂

7. 成人患者严重低血糖是指需要他人协助给予碳水化合物、胰高糖素或进行其他血糖恢复措施的低血糖事件。

8. 确证的低血糖事件是指经血浆血糖<3.1 mmoL/L 证实或患者需第三方协助的低血糖事件。确证的夜间低血糖是指午夜到早上 6 点期间的事件。

9. 比值为德谷胰岛素灵活给药/德谷胰岛素固定给药

脂肪代谢障碍

注射部位可能会发生脂肪代谢障碍（包括脂肪增生和脂肪萎缩）。在特定注射区域持续轮换注射部位有助于降低这些反应的风险。

注射部位反应

已有接受本品治疗的患者发生注射部位反应（包括注射部位血肿、疼痛、出血、红斑、结节、肿胀、变色、瘙痒、热感和注射部位肿块）。这些反应通常为轻度和一过性，并且通常在继续治疗期间消退。

体重增加

使用本品在内的胰岛素产品治疗，可发生胰岛素合成代谢作用所致的体重增加。在 2 型糖尿病患者的全球临床试验中，本品治疗 52 周后，患者体重平均增加 3.3%（患者平均基线体重 91.0 kg，体重平均增加 3.0 kg）。

免疫原性

与其他治疗用蛋白类产品一样，胰岛素治疗可能引起抗胰岛素抗体形成。如果出现影响疗效的抗体，可能需要调整胰岛素剂量以纠正发生高血糖或低血糖的倾向。在 2 型糖尿病患者的临床试验中，接受德谷胰岛素每日一次注射的患者，基线时抗胰岛素抗体检测结果为阳性的比率为 14.5%；而在试验期间至少有一次抗胰岛素抗体检测结果为阳性的比率为 31.5%。抗体形成检测高度依赖于分析方法的灵敏度和特异度，可能受若干因素影响，例如分析方法学、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。出于上述原因，本品抗体阳性率与其他研究中的抗体阳性率或其他产品抗体阳性率之间的对比可能会引起误解。由于 2 型糖尿病患者样本中的内源性胰岛素可能干扰分析结果，抗体阳性率可能被低估。

其他特殊人群

根据临床试验获得的结果，未提示在老年患者及肾功能和肝功能损害患者中观察到的不良反应类型和严重程度与一般人群的广泛用药经验存在差异。

低血糖

漏餐或无计划的剧烈体育运动可能会引起低血糖。

如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量，则可能会发生低血糖。

胰岛素剂量（特别是基础-餐时胰岛素给药方案）应与食物摄入和体力活动相匹配，以尽可能降低低血糖风险。

如患者的血糖控制有极大改善（例如：通过胰岛素强化治疗），其低血糖的常见先兆征象可能会改变，需相应告知这些患者。长期糖尿病患者的常见先兆征象可能会消失。

伴随疾病，特别是感染和发热，通常会增加患者的胰岛素需要量。肾脏、肝脏的伴随疾病或累及肾上腺、垂体或甲状腺的疾病可能需要改变胰岛素的剂量。

与其他基础胰岛素药品一样，本品作用时间长，可能会延迟低血糖的恢复。

高血糖

重度高血糖建议给予速效胰岛素。

需使用胰岛素的患者如给药剂量不足和/或终止治疗可能会引起高血糖，并且可能会引起糖尿病酮症酸中毒。此外，伴随疾病（特别是感染）可能会引起高血糖，从而使胰岛素的需要量增加。

通常，高血糖的最初症状在数小时或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干燥潮红、口干、食欲减退以及呼气丙酮味。在某些情况下，未经治疗的高血糖事件可能会引起糖尿病酮症酸中毒，这可能危及生命。

从其他胰岛素药品改用本品

患者改用其他类型、品牌或生产商的胰岛素必须在严密的医疗监测下进行，可能需要更改剂量。

噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合治疗

当噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合使用时，已有心力衰竭事件的报告，特别是具有心力衰竭风险因素的患者。如果考虑噻唑烷二酮类药物与本品联合使用，应予以注意。如采用联合用药，应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的体征及症状。如发生心脏症状的加重，应停止使用噻唑烷二酮类药物。

眼部异常

胰岛素强化治疔后，血糖控制突然改善可能会引发糖尿病视网膜病变暂时恶化，而血糖控制的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。

避免用药错误

务必指导患者在每次注射前检查胰岛素标签，以免不慎将本品与其他胰岛素药品相互混淆。

患者必须确认注射笔的剂量计数器上调定的单位。因此，自行注射的患者必须能阅读注射笔上的剂量计数器。务必指导盲人或视力不佳的患者向其他视力良好并接受过胰岛素装置使用培训的人员获取帮助。

低钾血症

包括本品在内的所有胰岛素药品均会引起钾离子从细胞外转移至细胞内，可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能引起呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如果提示患者有低钾血症的风险（例如使用可降低血钾的药物，使用对血清钾离子浓度敏感药物的患者），应监测钾离子水平。

运动员慎用

对驾驶和操作机械能力的影响

患者的注意力和反应能力可能会受到低血糖的影响。在这些能力特别重要的情况下（如驾驶汽车或操作机器时），可能会存在风险。

应告知患者采取预防措施，以免在驾驶时发生低血糖。这对于低血糖先兆征象已减少或对于先兆征象的感知缺失或者低血糖频繁发作的患者来说尤为重要。这些情况下应考虑是否适合驾驶。

不相容性

添加到本品的物质可能会导致德谷胰岛素降解。

本品不得加到输注液中。

本品不得与任何其他药品混合。

许多药品己知与血糖代谢产生相互作用。

下列物质可能会降低胰岛素的需要量

口服抗糖尿病药物、GLP－1 受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、水杨酸盐类、合成类固醇以及磺胺类药物。

下列物质可能会增加胰岛素的需要量

口服避孕药、噻嗪类、糖皮质激素、甲状腺激素、拟交感神经药、生长激素和达那唑。

β-受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。

奧曲肽/兰瑞肽可能会增加或降低胰岛素的需要量。

酒精可能会增强或减弱胰岛素的降糖作用。

临床有效性和安全性

开展了 11 项为期 26 周或 52 周的多国临床试验，这些试验为对照、开放性、随机、平行、治疗一达标的试验，有 4275 名患者暴露于德谷胰岛素。

在未接受过胰岛素治疗的患者（2 型糖尿病患者起始胰岛素治疗，表 2）以及已接受胰岛素治疗的患者（2 型糖尿病患者胰岛素强化治疗，表 3）中验证了德谷胰岛素的作用，并对于固定给药和灵活给药（表 4）进行了研究；所有试验均证实，从基线到试验结束期间，HbA_1c的降低非劣效于对照药（甘精胰岛素）。在 HbA_1c的改善方面非劣效于其他胰岛素药品的同时，德谷胰岛素在降低 HbA_1c方面优效于西格列汀，差异具有统计学意义（表 3）。

德谷胰岛素长期治疗后，未形成对临床方面有影响的胰岛素抗体。

表 2：在未使用过胰岛素的 2 型糖尿病患者（起始胰岛素治疗）中开展的临床试验的结果

1. 每日一次给药方案 + 二甲双胍±DPP4 抑制剂

表 3：在 2 型糖尿病患者中开展的临床试验的结果：左栏-既往已使用基础胰岛素；右栏一未使用过胰岛素

1. 每日一次给药方案 + 门冬胰岛素（以满足餐时胰岛素的需要）±二甲双胍±吡格列酮

2. 每日一次给药方案±二甲双胍磺脲类/格列奈类±吡格列酮

表 4：在 2 型糖尿病患者中开展的一项有关德谷胰岛素灵活给药的临床试验的结果

1. 每日一次给药方案（晚餐主餐） + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或 DPP-4 抑制剂

2. 灵活的每日一次给药方案（两次给药间隔约 8-40 小 时） + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或 DPP-4 抑制剂

3. 每日一次给药方案 + 下列一种或两种口服抗糖药：磺脲类、二甲双胍或 DPP-4 抑制剂

4. 差值为德谷胰岛素灵活给药/德谷胰岛素固定给药

基于在糖尿病患者中开展的 7 项治疗-达标的确证试验而进行的一项前瞻性、预先计划的荟萃分析显示，德谷胰岛素治疗期间的确证的低血糖事件（参见表 5）以及确证的夜间低血糖事件次数低于甘精胰岛素（按说明书给药），本品优效于甘精胰岛素。本品在平均空腹血糖水平低于甘精胰岛素的同时，低血糖事件次数减少。

表 5：低血糖荟萃分析结果

• 统计学显著性^a确证的低血糖事件是指经血浆血糖 ＜ 3.1 mmol/L 证实或患者需第三方协助的低血糖事件。确证的夜间低血糖事件是指午夜到早上 6 点期间的事件。^b从第 16 周起发生的事件。

吸收

皮下注射后，形成可溶、稳定的多六聚体，从而在皮下组织内形成胰岛素储存库。德谷胰岛素单体逐渐从多六聚体中解离，从而使德谷胰岛素、缓慢地进入循环系统。

本品每日给药 2－3 天后达到稳态血清药物浓度。

每日一次治疗的 24 小时期间，德谷胰岛素在前后 12 小时之间的暴露量呈均匀分布。AUC_{GIR，0-12 h，SS}与 AUC_{GIR，ζ，SS}的比值为 0.5。

分布

德谷胰岛素对血清白蛋白的亲和力，相当于在人血浆中血浆蛋白结合率 ＞ 99％。

生物转化

德谷胰岛素的降解与人胰岛素相似；形成的所有代谢产物均无活性。

消除

本品皮下注射后的半衰期由皮下组织的吸收速率决定。德谷胰岛素的半衰期约为 25 小时，与剂量不相关。

线性

在治疗剂量范围内进行皮下注射后观察到，剂量与总暴露量呈比例关系。

性别

本品的药代动力学特征未见性别差异。

老年患者、种族、肾功能和肝功能损害

德谷胰岛素的药代动力学在老年患者与较年轻的成人患者之间，不同种族之间或健康受试者与肾功能或肝功能损害之间末见任何差异。