马西替坦片

临床显著不良反应包括：

• 胚胎-胎儿毒性（见【注意事项】部分）

• 肝毒性（见【注意事项】部分）

• 体液潴留（见【注意事项】部分）

• 血红蛋白降低（见【注意事项】部分）

临床试验经验

因为临床试验是在差异很大的条件下开展的，不能将在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率与在临床试验中观察到的另一种药物的发生率进行直接比较，也不能反映出临床实践中所观察到的发生率。

本品的安全性数据主要来自一项在 742 例肺动脉高压患者中进行的安慰剂对照临床研究（SERAPHIN 研究）（见【临床试验】部分）。在该试验中，本品暴露最长达 3.6 年，暴露时间中位数约为 2 年（1 年：N = 542；2 年：N = 429；＞3 年：N = 98）。接受马昔腾坦 10 mg 治疗组和安慰剂组间因不良事件停止治疗的总体发生率相似（约为 11%）。表 1 显示了接受马昔腾坦治疗组比安慰剂组发生频率高于 3% 的不良反应。

上市后经验

在批准后使用本品期间发现了下列不良反应。由于这些反应是由样本量未知的人群自发报告，因此并不可能始终可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。

各类免疫系统疾病：超敏反应（血管性水肿、瘙痒和皮疹）

呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻塞

胃肠系统疾病：本品用药期间报告了肝脏转氨酶（ALT，AST）升高和肝损伤；大多数病例中可确定备择病因（心力衰竭、肝淤血、自身免疫性肝炎）。已知转氨酶升高、肝脏毒性以及肝功能衰竭病例与内皮素受体拮抗剂（ERA）有关（见【注意事项】部分）。

全身性疾病及给药部位各种反应：水肿/体液潴留。在使用本品几周内出现水肿和体液潴留的不良反应，一些需要通过利尿剂、体液管理或住院以治疗失代偿性心力衰竭（见【注意事项】部分）。

心脏疾病：症状性低血压

胚胎-胎儿毒性

妊娠期间应用本品可对胎儿产生损害，故本品禁用于妊娠女性。在育龄期女性中，治疗开始前应排除妊娠，确保其使用可靠的避孕措施并在治疗期间每月进行一次妊娠试验（见【用法用量】和【孕妇及哺乳期妇女用药】部分）。

肝毒性

肝脏转氨酶（AST、ALT）增高已经被认为与 PAH 和内皮素受体拮抗剂（ERA）相关。应用内皮素受体拮抗剂（ERAs）会引起转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。马昔腾坦治疗肺动脉高压的研究中患者转氨酶升高的发生率见表 2。

在马昔腾坦的安慰剂对照研究中，马昔腾坦 10 mg 组中因肝脏不良事件停药的有 3.3%，安慰剂组为 1.6%。在开始使用本品前应进行肝酶检查，并在治疗期间依据临床情况复查（见【不良反应】部分）。

在重度肝功能损伤或肝脏转氨酶增高（高于正常上限 3 倍）的患者中不可启动本品治疗，不推荐在中度肝功能损伤患者中使用本品。建议在开始本品治疗前应进行肝酶检查。

需告知患者应报告提示有肝损伤的症状（恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、黑尿、发热或瘙痒）。如果发生临床相关的转氨酶升高，或转氨酶升高伴有胆红素升高大于 2 倍正常上限，或伴有临床肝损伤症状，应停用本品。当未发生临床肝损伤症状的患者肝酶水平恢复正常时，可以考虑再次开始使用本品。

体液潴留

外周水肿和体液潴留是 PAH 的已知临床后果，同时也是内皮素受体拮抗剂（ERA）的已知不良反应。在 PAH 患者中开展的马昔腾坦安慰剂对照研究中，马昔腾坦 10 mg 组水肿的发生率为 21.9%，安慰剂组为 20.5%。

患有基础性左心室功能障碍的患者开始内皮素受体拮抗剂（ERA）治疗后有发生显著体液潴留的特定风险。在因左心室功能障碍导致肺动脉高压的患者中开展了一项小型研究，结果表明与安慰剂组的患者相比，马昔腾坦组有更多的患者发生显著体液潴留且因心力衰竭恶化而住院治疗。上市后有报告指出开始马昔腾坦治疗数周内发生了水肿和体液潴留，某些患者需要利尿剂干预或住院治疗失代偿性心力衰竭（见【不良反应】部分）。

开始马昔腾坦治疗后应监测体液潴留体征。如发生具有临床意义的体液潴留事件，应对患者进行评估以明确病因，例如是否可归因于本品或基础性心力衰竭，以及是否需要停用本品。

血红蛋白降低

在应用其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）后会出现血红蛋白浓度和红细胞比容的下降，在马昔腾坦的研究中也观察到了相似的情况。这些下降在用药早期发生，随后稳定。在肺动脉高压患者中进行的安慰剂对照研究中，马昔腾坦 10 mg 治疗组中血红蛋白自基线到 18 个月平均降低了约 1.0 g/dL，安慰剂组没有变化。马昔腾坦 10 mg 治疗组中有 8.7% 的患者报告血红蛋白下降至 10.0 g/dL 以下，安慰剂组中有 3.4%。这些血红蛋白降低的患者很少需要输血。不推荐严重贫血的患者启用本品治疗。在开始使用本品前应检测血红蛋白，并在治疗期间依据临床情况重复检查（见【不良反应】部分）。

伴有肺静脉闭塞性疾病（PVOD）的肺水肿

如果使用本品时发生肺水肿体征，需考虑相关 PVOD 的可能性。如确定，应停用本品。

精子计数下降

其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）可以对精子生成产生不良效应。应告知男性患者本品对生育力的潜在影响（见【孕妇及哺乳期妇女】和【药理毒理】部分）。

CYP3A4 强效诱导剂

CYP3A4 强效诱导剂，如利福平可显著降低马昔腾坦的暴露。应避免本品与 CYP3A4 强效诱导剂（如利福平、圣约翰草、卡马西平、苯妥英）合用。

CYP3A4 强效抑制剂

与 CYP3A4 强效抑制剂，如酮康唑合用几乎使得马昔腾坦的暴露加倍。很多 HIV 药物，如利托那韦是 CYP3A4 强效抑制剂。应避免本品与 CYP3A4 强效抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦和沙奎那韦）合用。当 HIV 治疗必需使用到 CYP3A4 强效抑制剂时，需选择其它肺动脉高压治疗药物。

体外研究

在马昔腾坦 10 mg，每日一次给药所获得血浆浓度下，马昔腾坦对 CYP 酶没有相关的抑制或诱导作用，既不是多药耐药蛋白（P-gp，MDR-1）的底物也不是其抑制剂。马昔腾坦及其活性代谢产物既不是有机阴离子转运多肽（OATP1B1 和 OATP1B3）的底物也不是其抑制剂，与参与肝胆盐转运的蛋白，即胆盐输出泵（BSEP）和钠依赖性牛磺胆酸共转运多肽（NTCP））之间没有明显的相互作用。

体内研究

其它药物对马昔腾坦的作用：在健康受试者中研究的其它药物对马昔腾坦及其代谢产物的作用如图 1 所示。

其它强效 CYP3A4 抑制剂，如利托那韦对马昔腾坦的作用尚未研究，但与在酮康唑中观察到的作用相似，可能会导致马昔腾坦达稳态时暴露量增加。

马昔腾坦对其他药物的作用

华法林：马昔腾坦每日一次没有改变 R-华法林和 S-华法林的暴露或它们对国际标准化比率（INR）的作用。

西地那非：合用马昔腾坦 10 mg、每日一次与西地那非 20 mg、每日三次，达稳态时，西地那非的暴露量增加了 15%。并不认为这一改变具有临床意义。

内皮素-1（ET-1）及其受体（ETA 和 ETB）介导了多种不良效应，如血管收缩、纤维化、增生、肥大和炎症，在如肺动脉高压（PAH）等的疾病状态下，可见局部 ET 系统的上调并参与了血管肥大和器官损伤。

马昔腾坦为内皮素受体拮抗剂（ERAs），可阻止 ET-1 与 ET_A和 ET_B受体结合。在人肺动脉平滑肌细胞中，马昔腾坦对 ET 受体有较高亲和力且可持久地结合。马昔腾坦的一个代谢产物也表现出了对 ET 受体的药理活性，体外试验估计其效价约为母体药物的 20%。

肺血液动力学：在肺动脉高压患者中进行的临床疗效研究评价了患者亚组治疗 6 个月后的血液动力学参数。马昔腾坦 10 mg 治疗组（N = 57）与安慰剂组（N = 67）相比肺血管阻力降低了 37%（中位数）（95%CI 22-49），心脏指数增加 0.6 L/min/m²（95%CI 0.3-0.9）。

心脏电生理：一项在健康受试者中实施的随机、安慰剂对照、四相交叉研究中，多次给予马昔腾坦 10 mg 和 30 mg（推荐剂量的 3 倍）没有对 QTc 间期产生显著影响。