艾司奥美拉唑镁肠溶片

1. 临床试验经验

发生频率 ≥ 1% 的不良反应：

在四项随机对照临床试验的中，对糜烂性食管炎治愈疗法的安全性进行评估，其中包括本品 20 mg 组 1，240 例患者，本品 40 mg 组 2，434 例患者，奥美拉唑 20 mg 组 3,008 例患者，均为每日一次给药。在所有三个治疗组中，发生频率最高的不良反应（ ≥ 1%）为：

神经系统：头痛

胃肠道：腹泻、恶心、胃肠胀气、腹痛、便秘和口干。

来源于其他报告的发生频率 1% 可能或很可能与本品有关的不良反应，按系统器官分类分别列出如下：

全身体系统：腹部膨大、过敏反应、乏力、背痛、胸痛、胸骨下疼痛、面部水肿、外周水肿、潮热、疲乏、发热、流感样症状、全身性水肿、腿部水肿、不适、疼痛、寒颤。

心血管：潮红、高血压、心动过速。

内分泌：甲状腺肿；

胃肠道：肠功能异常、便秘加重、消化不良、吞咽困难、胃肠道异型增生、上腹痛、嗳气、食管疾病、大便频繁、胃肠炎、胃肠道出血、胃肠道症状(非特异的)、打嗝、黑便、口腔疾病、咽病、直肠病、血清胃泌素增多、舌部疾病、舌水肿、溃疡性口腔炎、呕吐；

听力：耳痛、耳鸣；

血液学：贫血、血红蛋白减少性贫血、颈部淋巴结病、鼻衄、白细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症；

肝脏：胆红素血症、肝功能异常、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高；

代谢/营养：糖尿、高尿酸血症、低钠血症、碱性磷酸酶升高、口渴、维生素 B12 缺乏、体重增加、体重下降。

肌肉骨骼系统：关节痛、关节炎加重、关节病、痉挛、纤维肌痛综合征、疝气、风湿性多发性肌痛；

神经/精神系统：厌食、情感淡漠、食欲亢进、意识混乱、抑郁加重、头晕、张力亢进、紧张、感觉减退、性无能、失眠、偏头痛、偏头痛加重、感觉异常、睡眠障碍、嗜睡、震颤、眩晕、视野缺损；

生殖系统：痛经、月经失调、阴道炎；

呼吸系统：哮喘加重、咳嗽、呼吸困难、喉水肿、咽炎、鼻炎、鼻窦炎；

皮肤及其附件：痤疮、血管性水肿、皮炎、瘙痒、肛门瘙痒症、皮疹、红斑疹、斑丘疹、皮肤炎症、出汗增多、荨麻疹；

特殊感觉器官：中耳炎、嗅觉倒错、味觉丧失、味觉倒错；

泌尿生殖系统：尿异常、白蛋白尿、膀胱炎、排尿困难真菌感染、血尿、尿频、念珠菌病、生殖器念珠菌病、多尿；

视觉系统：结膜炎、视觉异常；

临床试验中， ≤ 1% 的具有潜在临床意义的实验检查指标变化(无论是否与本品相关)如下：肌酐、尿酸、总胆红素、碱性磷酸酶、ALT、AST、血红蛋白、白细胞计数、血小板、血清胃泌素、血钾浓度、血钠浓度和甲状腺素减少。

内窥镜检查发现的不良反应包括：十二指肠炎、食管炎、食道狭窄、食道溃疡、食道静脉曲张、胃溃疡、胃炎、疝气、良性息肉或结节、巴雷特(Barrett)食管和粘膜变色。

在 6 个月的维持治疗期间，治疗组中与治疗有关的不良反应发病率与安慰剂组相似。长达 12 个月的维持治疗组与短期治疗组在治疗中出现的相关不良反应类型之间无差异。

在治疗症状性胃食管反流病的 710 例患者中进行了两项安慰剂对照研究，在可能或很可能与本品有关的不良反应中，最常见的不良反应为腹泻(4.3%)、头痛(3.8%)和腹痛(3.8%)。

2. 与阿莫西林和克拉霉素联合用药治疗

在采用本品 + 阿莫西林和克拉霉素联合用药治疗的临床试验，联合用药的不良反应均为本品、阿莫西林或克拉霉素单一治疗的研究中出现的不良反应，未发现与这些药物联合治疗有关的其他不良反应。

对于接受三联疗法，连续治疗 10 天的患者，报告频率最高的与药物有关的不良反应腹泻(9.2%)、味觉倒错(6.6%)、和腹痛(3.7%)。三联疗法治疗组中出现不良反应应的发生频率并未高于本品单一治疗组。

在采用本品 + 阿莫西林和克拉霉素联合用药治疗的临床试验中，未出现与这些药物联合治疗有关的其他实验室检测异常情况的增加。

有关阿莫西林或克拉霉素不良反应和实验室变化更多的信息，详见其药品说明书。

3. 上市后经验

在本品获准上市后使用过程中，已确定以下不良反应。由于这些不良反应是由一组人数不确定的人群自发报告而来，因此并不总能准确地估算出不良反应的发生频率或确立不良反应与药物暴露之间的因果关系。按人体系统列出如下：

血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症，全血细胞减少症；

眼部：视物模糊；

胃肠道系统：胰腺炎、口炎、显微镜下结肠炎；

肝胆系统：肝功能衰竭、黄疸型肝炎或非黄疸性肝炎；

免疫系统：速发型过敏反应/休克；

感染与浸染性疾病：胃肠道念珠菌病、难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻；

代谢疾病和营养不良：低镁血症，伴随或不伴随低钙血症或低钾血症；

肌肉骨骼和结缔组织：肌无力、肌痛、骨折；

神经系统：肝性脑病，味觉异常；

精神性疾病：攻击行为、易激动、抑郁症、幻觉；

肾脏和泌尿系统疾病：间质性肾炎；

生殖系统和乳房疾病：男子乳腺发育；

呼吸系统、胸廓和纵膈：支气管痉挛；

皮肤和皮下组织：脱发、多型红斑、多汗症、光过敏、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症(某些可致命)。

警告与注意事项

1. 并发胃恶性肿瘤

当出现任何报警症状(如显著的非有意识的体重减轻、反复呕吐、吞咽困难、呕血或黑便)，怀疑有胃溃疡或已患有胃溃疡时，应排除恶性肿瘤，因为使用艾司美拉唑镁肠溶片治疗可减轻症状，延误诊断。

2. 萎缩性胃炎

对长期接受奥美拉唑(艾司美拉唑为其对映异构体)治疗的患者进行胃体病例活检，偶有发现萎缩性胃炎。

3. 难辨梭状芽孢杆菌(艰难梭菌)相关性腹泻

已发表的观察研究提示，质子泵抑制剂(PPI)治疗(如本品)可能会增加难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻(CDAD)的风险，尤其是在住院患者中。如果腹泻未见改善，则应考虑该诊断(见【不良反应】)。

患者应使用事宜与治疗情况的最低剂量和最短疗程的 PPI 治疗。

几乎所有抗菌药物在使用过程中均有难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻(CDAD)的报道。欲了解更多信息，特别是本品联合使用抗菌药物(如克拉霉素和阿莫西林)，请参见相关抗菌药物说明书中的“警告与注意事项”。

4. 与氯吡格雷的相互作用

应避免本品和氯吡格雷联合使用。氯吡格雷是一种前体药物。氯吡格雷产生的血小板凝集抑制作用可完全归因于其活性代谢产物。合并使用能够抑制 CYP2C19 活性的药物(如艾司美拉唑)会影响氯吡格雷转化为其活性代谢产物的代谢。联合使用氯吡格雷和 40 mg 艾司美拉唑会降低氯吡格雷的药理学活性。因此，在使用本品时应考虑其他抗血小板治疗(见【药物相互作用】)。

5. 骨折

几个已发表的观察性研究表明，质子泵抑制剂(PPI)的治疗可能使因骨质疏松而导致的髋、腕关节或脊柱等部位骨折的风险增加。

对于接受高剂量治疗(定义为每日多次服药)和长期(1 年或更久)PPI 治疗的患者，发生骨折的风险也会增加。患者应当根据病情接受最低剂量和最短疗程的 PPI 的治疗。对那些处于骨质疏松症相关的骨质风险中的患者，应当根据现有的指南对其进行治疗。

6. 当本品用于根除幽门螺杆菌的治疗时，应考虑三联疗法中所有成份间可能的药物相互作用。

7. 低镁血症

在接受至少 3 个月以及绝大多数在接受一年 PPI 治疗的患者中，极少有无症状和伴有症状的低镁血症病例报道。上述严重不良反应应包括手足抽搐，心律不齐和癫痫发作。对于绝大多数患者，纠正低镁血症，需补镁治疗及停用 PPI。

预期需延长 PPI 治疗或合并用药如地高辛或能导致低镁血症(如，利尿剂)的药物，医学专业人士可考虑在开始 PPI 治疗前及定期监测血镁浓度。

8. 合并使用贯叶连翘或利福平

诱导 CYP2C19 或 CYP3A4(例如贯叶连翘或利福平)的药物会极大地降低艾司美拉唑的血药浓度。本品应避免与贯叶连翘或利福平合并使用。

9. 本品与神经内分泌瘤检查药物的相互作用

血清嗜铭粒蛋白 A 水平的提高会继发降低胃部神经内分泌瘤的药物诱导。提供药物者在评估血清嗜铭粒蛋白 A 水平前应暂停使用艾司美拉唑以及在初始血清嗜铭粒蛋白 A 水平居高不下时应考虑复查该指标。由于不同实验室的正常参考值可能存在差异，如进行一系列检测(如，监测)应在同一商业实验室中进行。

10. 合并使用甲氨蝶呤

文献资料提示，PPIs 和甲氢蝶呤(主要是高剂量；参见甲氢蝶呤处方信息)合并使用可能会增加甲氢蝶呤和/或其代谢产物的血清浓度，延长高血清浓度的持续时间，可能导致甲氢蝶呤中毒。部分患者在使用高剂量甲氢蝶呤时可考虑暂时停用 PPI(见【药物相互作用】)。

11. 接受治疗的患者

在其症状体征显著改变时应与医生取得联系。在按需用药治疗时，应考虑由于艾司美拉唑血药浓度的波动而可能产生的药物相互作用(见【药物相互作用】)。

12. 本品含有蔗糖

伴有罕见的遗传性疾病，如果糖耐受不良，葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶不足的患者，不可服用本品。

13. 使用质子泵抑制剂治疗可导致消化道感染的危险轻微增加，如沙门菌和弯曲杆菌(见【药理毒理】)。

14. 不建议联合使用艾司美拉唑和阿扎那韦(见【药物相互作用】)。

如果经判断认为必须给予阿扎那韦与质子泵抑制剂联合治疗，应考虑进行密切的临床监测，如在阿扎那韦剂量增至 400 mg，利托那韦(常与阿扎那韦合用)增至 100 mg 时，艾司美拉唑的剂量不应超过 20 mg。

15. 长期使用该药治疗的患者(尤其是治疗 1 年以 上的)应定期进行监测。

16. 与所有抑制胃酸的药物一样，艾罚奥美拉睡可出现因青酸减少或肤乏商导致的维生素 B₁₂（氰钴胺）的吸收减少。因此在长期治疗中，对于体内扩藏减少或带有维生素 B₁₂吸收减少风险因素的患者，需要考虑此风险。

肾功能损害

肾功能损害的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全的患者，由于使用该药的经验有限，治疗时应慎重(见【药代动力学】)。

肝功能损害

轻到中度肝功能损害的患者无需调整剂量。对于严重肝功能损害的患者，本品的剂量不应超过 20 mg(见【药代动力学】)。

对驾驶和使用机器能力的影响

尚未观察到这方面的影响。

1.干扰逆转录抗病毒药物治疗

不建议联合使用质子泵抑制剂和阿扎那韦和奈非那韦。预期与质子泵抑制剂合用，可导致阿扎那韦血药浓度大幅下降，并且可能失去疗效，产生耐药性。预期与质子泵

抑制剂合用后，可能使沙奎那韦(常与阿扎那韦合用)浓度升高，导致其毒性增加，因此，需要减少用药剂量。

已有报告，奥美拉唑(艾司奥美拉唑为其对映异构体)可与一些逆转录抗病毒药物发生相互作用，但是，这些相互作用所具有的临床意义和作用机制并不完全清楚。在奥美拉唑治疗期间，胃 pH 值升高，可改变逆转录抗病毒药物的吸收。其它可能的相互作用机制为通过 CYP2C19 发挥作用。

降低阿扎那韦和奈非那韦浓度

据报告，对于一些逆转录抗病毒药物，如阿扎那韦和奈非那韦，在与奥美拉唑合用时，血药浓度呈现下降。多次给予奈非那韦(1250 mg，每日两次)和奥美拉唑(40 mg，每日一次)后，奈非那韦和其药理学活性代谢产物 M8 的 AUC 分别下降 36% 和 92%，C_max分别下降 37% 和 89%，C_min分别下降 39% 和 75%。多次给予阿扎那韦(400 mg，每日一次)和奥美拉唑(40 mg，每日一次，在给予阿扎那韦前 2 小时给药)后，阿扎那韦的 AUC 下降 94%，C_max下降 96%，C_min下降 95%。

因此，不建议联合使用奥美拉唑与此类药物(如阿扎那韦和奈非那韦)。由于奥美拉唑与艾司奥美拉唑具有相似的药效作用和药代动力学特征，因此不建议给予艾司奥美拉唑和阿扎那韦联合治疗，并且禁忌给予艾司奥美拉唑和奈非那韦联合治疗。

沙奎那韦浓度增加

据报告，对于其它逆转录抗病毒药物可出现血药浓度升高，如沙奎那韦。在多次给予沙奎那韦/利托那韦(1000/100 mg)，每日两次，连服 15 天，以及奥美拉唑 40 mg，

每日一次，连续联合用药治疗 11 至 15 天后，沙奎那韦 AUC 增加 82%，C_max增加 75%，C_min增加 106%。因此，在合用本品治疗期间，建议对沙奎那韦的毒性进行临床和实验室监测。出于安全性的考虑，应当根据患者的个体差异而减少沙奎那韦的用药剂量。

另据报告，也有一些逆转录抗病毒药物与奥美拉唑联合使用后，血药浓度并未发生变化。

2.生物利用度受胃 pH 值影响的药物

艾司奥美拉唑可抑制胃酸分泌，因此，对于生物利用度会受到胃 pH 值重大影响的药物(如酮康唑、依曲康唑、阿扎那韦、铁盐和地高辛)，艾司奥美拉唑可影响其吸收。

3.对肝脏代谢/细胞色素 P450 途径的影响

艾司奥美拉唑广泛地在肝脏中经 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢。体外和体内研究显示，艾司奥美拉唑不太可能抑制 CYP1A2、2A6、2C9、2D6、2E1 和 3A4，预期本品与经这些 CYP 酶代谢的药物之间的相互作用不具有临床相关性。药物相互作用研究显示，艾司奥美拉唑与苯妥英、华法林、奎尼丁、克拉霉素或阿莫西林等药物之间在临床上不具有显著的相互作用。

但是，上市后的报告显示，对于接受华法林和艾司奥美拉唑联合治疗的患者，其凝血酶原检测结果有变化。凝血酶原国际标准化比值(INR)和凝血酶原时间增加可导致患者出现异常出血，甚至发生死亡。因此，对于接受质子泵抑制剂和华法林联合治疗的患者，需要对其 INR 和凝血酶原时间增加的情况进行监测。

艾司奥美拉唑抑制 CYP2C19，后者为本品的主要代谢酶。因此，当艾司奥美拉唑与经 CYP2C19 代谢的药物(如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用时，这些药物的血浆浓度可被升高，可能需要降低剂量。特别是本品用于按需治疗时，更应考虑这一点。合用本品 30 mg 可使经 CYP2C19 代谢的地西泮的清除下降 45％。

合用本品 40 mg，可使癫痫患者的血浆苯妥英的谷浓度上升 13％。因此，苯妥英治疗期间，当合用或停用本品时，建议监测苯妥英的血药浓度。奥美拉唑 40 mg 每日一次分别增加了 voriconazole(伏立康唑：一种 CYP2C19 的底物)C_max和 AUCτ15％和 41％。艾司奥美拉唑经 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢。艾司奥美拉唑与 CYP3A4 抑制剂克

拉霉素(500 mg，每日二次)合用，可使机体对艾司奥美拉唑的暴露(AUC)加倍。艾司奥美拉唑与 CYP2C19，CYP3A4 共同抑制剂合用可使艾司奥美拉唑的暴露增加两倍以上。CYP2C19 和 CYP3A4 的抑制剂 voriconazole(伏立康唑)增加奥美拉唑 AUCτ280％。以

上两种情形艾司奥美拉唑的剂量不必作常规调整。然而对于严重肝损和需要长期治疗的患者应该考虑调整本品的剂量。

氯吡格雷

氯吡格雷部分经由 CYP2C19 酶代谢为其活性代谢产物。合并使用艾司奥美拉唑 40 mg 可降低氯吡格雷活性代谢产物的血浆浓度，进而降低血小板抑制作用。因此，应避免将本品与氯吡格雷合并使用。在使用本品时应考虑其他抗血小板治疗。

奥美拉唑是 CYP2C19 的抑制剂。在 20 名健康受试者中进行的奥美拉唑和西洛他唑的交叉研究表明，给予奥美拉唑 40 mg，每日一次，连续用药一周后，西洛他唑的 C_max和 AUC 分别增加 18% 和 26%，其活性代谢产物 3,4-二氢-西洛他唑(活性作用为西洛他唑的 4～7 倍)的 C_max和 AUC 分别增加 29% 和 69%。预期在西洛他唑与艾司奥美拉唑联合用药后，可增加西洛他唑及其上述活性代谢产物的浓度。因此，应当考虑将西洛他唑的剂量从 100 mg 一天两次降至 50 mg 一天两次。

CYP2C19 或 CYP3A4 诱导剂或这两种酶诱导剂(如利福平)会导致艾司奥美拉唑血药浓度降低。据报告，奥美拉唑(艾司奥美拉唑为其对映异构体)与 CYP3A4 诱导剂贯叶连翘之间存在相互作用。一项纳入 12 名健康男性受试者的交叉研究显示，贯叶连翘(300 mg，每日三次，治疗 14 天)在 CYP2C19 慢代谢者(C_max和 AUC 值分别降低 37.5% 和 37.9%)和快代谢者(C_max和 AUC 值分别降低 49.6% 和 43.9%)中使奥美拉唑全身暴露显著降低。因此，应避免本品与贯叶连翘或利福平合并用药。

短期评价艾司奥美拉唑和萘普生或罗非昔布合用的研究中未显示临床相关性的药代动力学相互作用。

4.本品与神经内分泌瘤检查药物的相互作用

药物引起的胃酸降低可导致肠嗜铬样细胞增生和嗜铬粒蛋白 A 水平增加，因此，对神经内分泌瘤的检查造成干扰。

5.他克莫司

本品与他克莫司合并用药可导致他克莫司血药浓度增加。

6.与克拉霉素联合治疗

艾司奥美拉唑、克拉霉素与阿莫西林联合用药治疗后，可导致艾司奥美拉唑和 14-羟基克拉霉素的血药浓度升高。

禁止联合使用克拉霉素与西沙必利、匹莫齐特、阿司咪唑、特非那定、麦角胺或二氢麦角胺等药物进行治疗。

7.甲氨喋呤

病例报告、已发表的群体药代动力学研究和回顾性分析提示，PPIs 和甲氨蝶呤(主要是高剂量；参见甲氨蝶呤处方信息)合并使用可能会增加甲氨蝶呤和/或其代谢产物的血清浓度，延长高血清浓度的持续时间。然而，尚未开展任何关于甲氨蝶呤和 PPIs 的正式药物相互作用研究。

在一些患者中有报道，当与 PPI 联合给药时，甲氨蝶呤水平会升高。当使用高剂量甲氨蝶呤治疗时，可考虑艾司奥美拉唑的暂时撤药。

药效学特性：

• 艾司奥美拉唑是奥美拉唑的 S-异构体，为胃粘膜壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，可减少胃酸分泌。奥美拉唑的 R-异构体和 S-异构体具有相似的药效学特性。

作用部位和机理：

• 艾司奥美拉唑为一弱碱性药物，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的 H + /K + -ATP 酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和受刺激后胃酸分泌均产生抑制。

对胃酸分泌的影响：

• 口服艾司奥美拉唑 20 mg 和 40 mg 后，在一小时内起效。重复给予 20 mg，每天一次连续 5 天，在第 5 天服药后 6～7 小时测量，五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低 90%。

• 症状性 GERD 患者每天口服艾司奥美拉唑 20 mg 和 40 mg，5 天后 24 小时胃内 pH>4 的时间平均值分别为 13 小时和 17 小时。维持胃内 pH>4 的时间至少 8 小时、12 小时和 16 小时的患者比例在服用艾司奥美拉唑 20 mg 时分别为 76%、54% 和 24%；服用 40 mg 时分别为 97%、92% 和 56%。

• 用 AUC(血药浓度-时间曲线下面积)作为另一个参数，也可以显示胃酸分泌抑制与药物暴露之间的关系。

• 抑制胃酸的治疗效果：反流性食管炎患者服用艾司奥美拉唑 40 mg，4 周的愈合率约为 78%，8 周后为 93%。

• 艾司奥美拉唑 20 mg 一日二次与适当的抗菌药物联用治疗一周后，幽门螺杆菌的根除率约为 90%。一周根除治疗后，对没有并发症的十二指肠溃疡患者无需再单用抑酸剂作愈合溃疡和消除症状的后续治疗。

抑制胃酸相关的其他效应：

• 使用抗酸药物治疗期间，胃酸分泌减少会导致血清胃泌素增高。因胃酸减少，CgA 也增加，增加的 CgA 水平可能会干扰神经内分泌瘤的研究。参考文献报告在进行 CgA 测量前，必须要停止质子泵抑制剂治疗至少 14 天。在初始 CgA 水平居高不下时应考虑复查该指标。

• 在一些长期使用艾司奥美拉唑治疗的患者中，观察到肠嗜铬样(ECL)细胞的增多可能与血清胃泌素水平的增加相关。

• 在长期使用抗酸药物治疗期间，有报道胃腺囊肿的发生率有一定程度的增多。这些反应是显著地抑制泌酸后的生理性反应，其性质为良性，并视为可逆性的。

• 包括质子泵抑制剂在内的降低胃酸的任何方法，通常会引起消化道正常菌群在胃内细菌数的增加。质子泵抑制剂治疗可导致消化道感染的危险轻微增加，如沙门氏菌和弯曲杆菌感染。住院患者还可能出现难辨梭菌感染。

• 在以雷尼替丁作为活性对照药物的两项研究中，对于使用 NSAID(包括 COX-2 选择性 NSAID)治疗的患者，耐信显示对治愈胃溃疡的效果更佳。

• 在安慰剂作为对照药的两个研究中，对于使用 NSAIDs 包括 COX-2 选择性 NSAIDs 的患者(60 岁以上和/或有溃疡史)，本品治疗组使患者胃溃疡的发生率明显减少。