尼洛替尼胶囊

安全性特征摘要
尼洛替尼的安全性基于一项随机化、开放标签、活性对照剂、Ш期试验中的新诊断的Ph+CML慢性期患者和另一项研究中的耐药或不耐受的Ph+CML慢性期和加速期患者的数据，这些数据是收载适应症的基础。还给出了来自两项尼洛替尼治疗终止研究以及来自一项在伊马替尼疗效欠佳的慢性期Ph+CML患者中进行的Ⅲ期研究的安全性信息。
新诊断的Ph+CML慢性期患者
以下所报告的数据反应了一项Ⅲ期随机临床研究中的本品暴露情况，该研究以新诊断的慢性期Ph+CML患者为对象，研究中这些患者接受推荐的300mg每日两次剂量(n=279)。治疗中位时间为60.5个月(范围0.1–70.8个月)。
最常见报告的(≥10%)非血液学药品不良反应为皮疹、瘙痒、头痛、恶心、疲劳、脱发、肌肉疼痛和上腹部疼痛。大多数药品不良反应为轻度或中度(1级或2级)。据观察，不常见(＜10%且≥5%)不良反应有：便秘、腹泻、皮肤干燥、肌肉痉挛、关节痛、腹部疼痛、周围水肿、呕吐和虚弱，这些不良反应都为轻度至中度，易控制且一般都不需要降低剂量。在接受本品300mg每日两次治疗的患者中，不论因果关系如何，分别有2%和＜1%的患者出现胸腔和心包积液。3%的患者出现胃肠道出血。
在接受本品300mg每日两次的推荐剂量组中观察到，稳态下的一段时间内的QTcF间期平均值与基线时相比发生变化为6毫秒。在本品400mg每日两次组及伊马替尼400mg每日一次组中，稳态下的一段时间内的QTcF间期平均值变化分别为6毫秒和3毫秒。在任何治疗组中，无患者的绝对QTcF＞500毫秒，且未观察到尖端扭转型室性心动过速。在5位患者中观察到使用研究药物时与基线时相比QTcF间期变化为60毫秒(1例在300mg每日两次治疗组，4例在400mg每日两次治疗组)。
在治疗过程中，任何治疗组中都没有患者出现LVEF＜45%。同时，所有患者的LVEF与基线时相比降低程度都低于15%。
任何治疗组都没有报告有猝死。
在本品300mg每日两次组，血液学药物不良反应包括骨髓抑制：血小板减少症(18%)、中性粒细胞减少(15%)、及贫血(8%)。生化不良反应包括丙氨酸氨基转移酶升高(24%)，高胆红素血症(16%)，天门冬氨酸氨基转移酶升高(12%)，脂肪酶升高(11%)，血胆红素升高(10%)，高血糖症(4%)，高胆固醇血症(3%)以及高甘油三酯血症(<1%)。3/4级实验室异常见表4。
观察到10%的患者由于药物不良反应导致治疗终止。
耐药或不耐受的Ph+CML-CP和CML-AP的患者
以下数据来自于一项458例慢性髓性白血病慢性期(321例)或加速期(137例)患者接受尼洛替尼治疗的开放、多中心研究。这些患者对包括伊马替尼在内的既往至少一种治疗耐药或不耐受。不论因果关系怎样，因不良事件而导致试验终止的患者在慢性期组中为16%，在加速期组中为10%。
最常见的(在慢性髓性白血病慢性期和加速期两个群组中共≥10%)与药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒症、恶心、疲劳、头痛、便秘、腹泻、呕吐、肌肉痛。大多数不良反应为轻度至中度。脱发、肌肉痉挛、食欲减退、关节痛、骨痛、腹痛、外周性水肿及乏力相对较少见(＜10%且≥5%)，为轻度至中度(1级或2级)。
接受尼洛替尼治疗的患者中有＜1%的患者出现了胸膜和心包渗出以及体液潴留并发症。有＜1%的患者发生了心脏衰竭。分别有1%和＜1%的患者报告了胃肠道和中枢神经系统出血。
此次研究中观察到有4例患者(＜1%)的QTcF超过了500毫秒。没有观察到尖端扭转型室性心动过速发作(暂时的或持续的)。
血液学不良反应包括骨髓抑制：血小板减少症(31%)、中性粒细胞减少症(17%)和贫血(14%)。3/4级的实验室检查异常见表格4。
该研究观察到16%的慢性期患者和10%的加速期患者由于药物不良反应而导致治疗终止。
伊马替尼治疗后未获得大于或等于4.5个对数级下降的的分子学反应的Ph+CML-CP患者中
下文报告数据来自一项随机、开放性、Ⅲ期研究，诊断为Ph+CML-CP的成年男性和女性患者在经过2年的伊马替尼治疗之后接受了48个月的尼洛替尼400mg每日一次给药或者伊马替尼400mg或600mg每日一次给药治疗。随机分配至伊马替尼组的患者接受了与随机分组之前一致的伊马替尼剂量。尼洛替尼组以及伊马替尼组400mg和600mg组的中位暴露时间分别为47.2个月、37.0个月和26.7个月。
在尼洛替尼组至少20%的患者报告的不良反应并且比伊马替尼组患者更多报告的药物不良反应为头痛、皮疹和瘙痒。与伊马替尼组患者相比，更高比例的尼洛替尼组患者报告了导致停药的AE和需要调整剂量/中断给药的AE。尼洛替尼治疗后常报告胆红素和转氨酶升高。至48个月的截止日期为止，已经观察到了3起治疗中死亡事件(尼洛替尼组2起、伊马替尼组1起)。3名患者在停用研究药物后28天之外死亡(尼洛替尼组1名、伊马替尼组2名)。
在第8天，在4名接受尼洛替尼治疗的患者中观察到QTc间期＞450毫秒。无患者QTc间期＞480毫秒。8名患者(7.9%)报告了QTc间期相对于基线延长＞30毫秒。尼洛替尼组患者没有出现QTc间期延长＞60毫秒。
表3显示了在尼洛替尼的任何临床研究中至少有5%的患者报告的非血液学不良反应(不包括实验室异常)。按发生频率排序，最常见的在先。各频率组内，药物不良反应按严重性降序分布。此外，各药物不良反应相应的频率分类使用下述定义(CIOMSⅢ)：很常见(≥1/10)或常见(≥1/100，＜1/10)。频率以研究中所有尼洛替尼组最高的发生率为依据，精确到百分比的小数点后一位。
表3非血液学不良反应(≥5%全部病人)

1.也包括首选术语厌食
表中的百分比四舍五入为整数。但是精确到百分比的小数点后一位以确定发生频率至少为5%的术语，并根据频率类别将术语分类
来自临床研究的其它资料
以下是在尼洛替尼临床研究患者中报告的发生频率小于5%的不良反应(常见：≥1/100～＜1/10；不常见：≥1/1000～＜1/100；单发事件以发生频率未知报告)。对于实验室异常，也报告了未包括在表2中的非常常见事件(≥1/10)。根据临床相关关系将这些不良反应包括在每个分类中，并以其严重性的降序排列。不良反应来自于两项临床研究：1、对新诊断的Ph+CML慢性期的60个月分析。2、对耐药或不耐受的Ph+CML慢性期或加速期的24个月分析。
感染和侵染
常见：毛囊炎、上呼吸道感染(包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎)
不常见：肺炎、支气管炎、尿路感染、疱疹病毒感染、念珠菌病(口腔念珠菌病)、胃肠炎
发生频率未知：脓血症、皮下脓肿、肛门脓肿、疔、足癣、乙肝病毒再激活
良性、恶性肿瘤及性质未明肿瘤
常见：皮肤乳头状瘤
发生频率未知：口腔乳头状瘤、副蛋白血症
血液和淋巴系统异常
常见：白细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多、发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少、淋巴细胞减少症
发生频率未知：血小板增多、白细胞增多
免疫系统异常
发生频率未知：超敏反应
内分泌异常
不常见：甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退
发生频率未知：继发性甲状旁腺机能亢进、甲状腺炎
代谢和营养失衡
很常见：低磷血症(包括血磷下降)
常见：电解质紊乱(包括低镁、高钾、低钾、低钠、低钙、高钙、高磷酸盐)、糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症
不常见：痛风、脱水、食欲增加、血脂异常
发生频率未知：高尿酸血症、低血糖症
精神异常
常见：抑郁、失眠、焦虑
发生频率未知：定向障碍、意识模糊状态、健忘、烦躁
神经系统异常
常见：头晕、周围神经病变、感觉减退、感觉异常
不常见：颅内出血、缺血性中风、短暂性脑缺血发作、脑梗死、偏头痛、意识丧失(包括晕厥)、震颤、注意力不集中、感觉过敏
发生频率未知：脑血管意外、基底部动脉狭窄、脑水肿、视觉神经炎、嗜睡、感觉迟钝、不宁腿综合征
眼异常
常见：眼睛出血、眶周水肿、眼瘙痒、结膜炎、眼干(包括干眼病)
不常见：视觉障碍、视力模糊、视敏度下降、眼睑水肿、幻视、充血(巩膜、结膜、眼部)、眼刺激、结膜出血
发生频率未知：视神经乳头水肿、复视、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛、脉络膜视网膜炎、结膜过敏、眼表疾病
耳和迷路异常
常见：眩晕
发生频率未知：听觉损伤、耳痛、耳鸣
心脏异常
常见：心绞痛、心律不齐(包括房室传导阻滞、心脏扑动、期前收缩、心房纤颤、心动过速、心动过缓)、心悸、QT间期延长
不常见：心衰、心肌梗死、冠状动脉疾病、心杂音、心包积液、发绀
发生频率未知：心室功能异常、心包炎、射血分数降低
血管异常
常见：高血压、潮红
不常见：高血压危象、周围动脉闭塞性疾病、间歇性跛行、肢体动脉狭窄、血肿、动脉硬化
发生频率未知：出血性休克、低血压、血栓形成、周围动脉狭窄
呼吸道异常
常见：呼吸困难、劳力性呼吸困难、鼻衄、咳嗽、发声困难
不常见：肺水肿、胸膜积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、咽喉疼痛、咽喉刺激
发生频率未知：肺动脉高压、喘鸣、口咽痛
消化系统异常
常见：胰腺炎、腹部不适、腹胀、消化不良、味觉障碍、胃肠胀气
不常见：胃肠道出血、黑便、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、食管痛、口干、胃炎、牙齿敏感
发生频率未知：胃十二指肠溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食管炎、肠梗阻、小肠结肠炎、痔疮、食管裂孔疝、直肠出血、牙龈炎
肝胆系统异常
很常见：高胆红素血症(包括血胆红素升高)
常见：肝功能异常
不常见：肝毒性、中毒性肝炎、黄疸
发生频率未知：胆汁淤积、肝肿大
皮肤和皮下组织异常
常见：夜汗、湿疹、风疹、多汗、挫伤、痤疮、皮炎(包括过敏性、剥脱性的和痤疮样的)
不常见：剥脱性皮疹、药疹、皮肤疼痛、瘀斑、面部水肿
发生频率未知：银屑病、多形性红斑、结节性红斑、皮肤溃疡、手足口病、瘀点、光过敏、水泡、皮肤囊肿、皮脂腺增生、皮肤萎缩、皮肤褪色、皮肤剥脱、皮肤色素沉着、皮肤增生、角化过度
肌肉骨骼系统
常见：肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、颈痛、胁腹部痛、肌无力
不常见：肌肉骨骼僵硬、关节肿胀
发生频率未知：关节炎
肾和泌尿系统异常
常见：尿频
不常见：排尿困难、尿急、遗尿
发生频率未知：肾衰、血尿、尿失禁、色素尿
生殖系统和乳腺异常
不常见：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍
发生频率未知：乳腺硬化、月经过多、乳头肿胀
全身性异常
常见：发热、胸痛(包括非心源性胸痛)、疼痛、胸部不适、不适
不常见：面部水肿、重力性水肿、流感样症状、寒战、体温感觉异常(包括感觉热、感觉冷)
发生频率未知：局部水肿
检查(3/4级实验室检查异常)
很常见：丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，脂肪酶升高，脂蛋白胆固醇升高(包括极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白)，总胆固醇升高，血甘油三酯升高。
常见：血红蛋白降低、血淀粉酶升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、血胰岛素升高、体重降低、体重增加、球蛋白降低
不常见：乳酸脱氢酶升高、血尿素增加。
发生频率未知：肌钙蛋白增加、血未结合胆红素增加、血胰岛素降低、胰岛素C-肽降低、血甲状腺旁素升高
临床相关的或严重的常规血液学或生化学实验室检测值的异常，见表4。
表4 3/4级实验室检查异常

百分比精确到小数点后一位，本表展示时取整数。
*未收集该参数。
取得持续深度分子学反应的Ph+CML-CP患者中的治疗终止
在尝试无治疗缓解(TFR)范围内的尼洛替尼治疗终止之后，患者可能会出现相较于治疗终止之前更为频繁的肌肉骨骼症状，如肌痛、四肢疼痛、关节痛、骨痛、脊柱疼痛或肌肉骨骼疼痛。
在一项新诊断的Ph+CML-CP患者的Ⅱ期临床研究(N=190)中，有24.7%的患者在停用尼洛替尼的一年内报告了肌肉骨骼症状，而16.3%的患者在停用尼洛替尼之前应用其治疗的一年内报告了肌肉骨骼症状。
在一项尼洛替尼治疗既往接受过伊马替尼的Ph+CML-CP患者的Ⅱ期临床研究(N=126)中，有42.1%的患者在停用尼洛替尼的一年内报告了肌肉骨骼症状，而14.3%的患者在停用尼洛替尼之前应用其治疗的一年内报告了肌肉骨骼症状。
来源于自发性报告及文献病例的药物不良反应
下列不良反应通过自发性病例报告、文献病例、扩大用药项目(EAP)和全球注册试验以外的其他临床试验等上市后经验获得。因为不确定这些不良反应自发报告的人群大小，所以不能准确地估算不良反应的发生率或者确定不良反应与尼洛替尼暴露之间的因果关系。
发生率不明：接受本品治疗的患者中有溶瘤综合征的病例报告。

·新诊断的Ph+CML慢性期
·研究CAMN107A2303全球数据
展开了一项开放性、多中心、随机Ⅲ期研究(CAMN107A2303)，目的是在通过细胞遗传学证实的新诊断Ph+CML慢性期成年患者中确定本品与伊马替尼相比的有效性。这些患者都在诊断六个月内，之前除羟基脲和/或阿那格雷外没有接受过CML-CP治疗。此外，在诊断时根据Sokal风险评分对患·者进行了分层。
疗效评价以846例患者为基础，283例在伊马替尼400mg每日一次组，282例在尼洛替尼300mg每日两次组，281例在尼洛替尼400mg每日两次组。
三个组的基线特征均衡。在伊马替尼组的中位年龄为46岁，在两个尼洛替尼组中为47岁；在伊马替尼组、尼洛替尼300mg每日两次组和尼洛替尼400mg每日两次组中，分别有12.4%、12.8%和10.0%的患者≥65岁。在所有组中，男性略多于女性(在伊马替尼组、尼洛替尼300mg每日两次组和尼洛替尼400mg每日两次组中，男性所占比例分别为55.8%、56.0%和62.3%)。60%以上的患者为白种人，25%为亚洲人。
所有846例患者完成(或提前终止)为期12个月的治疗时进行了主要数据分析。后续分析在患者完成24，36，48和60个月的治疗(或提前终止)时进行。在三个治疗组中，中位治疗持续时间大约为60个月。在伊马替尼组中，实际剂量强度中位数为400mg/天，在尼洛替尼300mg每日两次组中为593mg/天，在尼洛替尼400mg每日两次组中为773mg/天。该项研究正在进行中。
主要分子学反应(MMR)
主要疗效变量是指研究给药开始后12个月时的主要分子学反应(MMR)。主要分子学反应(MMR)被定义为以RQ-PCR测量的国际化量表为标准BCR-ABL/ABL%≤0.1%，，相当于BCR-ABL转录本水平从标准化基线降低≥3个对数级。
与伊马替尼400mg每日一次组相比较，尼洛替尼300mg每日两次组中12个月时的主要疗效终点，即主要分子学反应率显著较高(44.3%vs22.3%，p＜0.0001)。与伊马替尼400mg每日一次组相比较，尼洛替尼400mg每日两次组中12个月时的MMR率仍然较高(42.7%vs22.3%，p＜0.0001)，见表4。
在尼洛替尼推荐剂量300mg每日两次时，3个月、6个月、9个月和12个月的MMR率分别为8.9%、33.0%、43.3%和44.3%。在尼洛替尼400mg每日两次组中，3个月、6个月、9个月和12个月的MMR率分别为5.0%、29.5%、38.1%和42.7%。在伊马替尼400mg每日一次组中，3个月、6个月、9个月和12个月的MMR率分别为0.7%、12.0%、18.0%和22.3%。
12个月、24个月、36个月、48个月和60个月的MMR率见表5。
表5 MMR率

1.CMH检验反应率的p值(对比伊马替尼400mg)＜0.0001.
2.仅考虑某一特定时间点获得MMR的患者为该时间点的反应者。由于缺失/无法评价的PCR评估(n=17)、基线时非典型的转录产物(n=7)或者在36个月时间点前中断治疗(n=175),在36个月时共有199名(35.2%)患者的MMR无法评价(在尼洛替尼300mg每日两次组87名，在伊马替尼组112名)。
3.仅考虑某一特定时间点获得MMR的患者为该时间点的反应者。由于缺失/无法评价的PCR评估(n=18)、基线时非典型的转录产物(n=8)或者在48个月时间点前中断治疗(n=279),在48个月时共有305名(36.1%)患者的MMR无法评价(在尼洛替尼300mg每日两次组98名，在尼洛替尼400mg每日两次组88名,在伊马替尼组119名)。
4.仅考虑某一特定时间点获得MMR的患者为该时间点的反应者。由于缺失/无法评价的PCR评估(n=9)、基线时非典型的转录产物(n=8)或者在60个月时间点前中断治疗(n=305)在60个月时，共322例(38.1%)患者的MMR无法评价(在尼洛替尼300mg每日两次组共99例，在尼洛替尼400mg每日两次组组共93例，在伊马替尼组共130例)。
不同时间点的MMR率(包括在这些时间点或这些时间点之前获得MMR的患者均视为反应者)按MMR的累计发生率显示，见图1。
图1        MMR的累积发生率

所有的Sokal风险分组中，所有时间点的MMR率对比结果均是两个尼洛替尼组高于伊马替尼组。
回顾分析发现，在治疗第3个月时，尼洛替尼300mg每日两次组有91%(234/258)的患者的BCR-ABL水平≤10%，相比之下，伊马替尼400mg每日一次组有67%(176/264)的患者的BCR-ABL水平≤10%。在治疗第3个月时BCR-ABL水平≤10%的患者在第60个月的总生存率高于那些未达到这一分子学反应水平的患者(分别为97%vs.82%[p=0.0116])。
基于至首次获得MMR的时间的Kaplan-Meier分析，在不同时间点获得MMR的患者比例在尼洛替尼300mg每日两次组和400mg每日两次组均高于伊马替尼400mg每日一次组(尼洛替尼300mg每日两次组vs.伊马替尼400mg每日一次组，HR=2.20，分层时序检验p＜0.0001；尼洛替尼400mg每日两次组vs.伊马替尼400mg每日一次组，HR=1.90，分层时序检验p＜0.0001)。
在不同时间点分子学反应(按国际单位制)达到≤0.01%和≤0.0032%的患者比例见表5，至不同时间点分子学反应(按国际单位制)达到≤0.01%和≤0.0032%的患者比例见图2和图3。BCR-ABL转录水平与标准化的基线水平相比，分子学反应(按国际单位制)达到≤0.01%和≤0.0032%分别相当于降低≥4个对数级和降低≥4.5个对数级。
表6  分子学反应≤0.01%(下降4个对数级)和≤0.0032%(下降4.5个对数级)的患者比例

图2 分子学反应≤0.01%的累积发生率(下降4个对数级)

图3 分子学反应≤0.0032%的累积发生率(降低4.5个对数级)

MMR的持续时间
根据首次获得的MMR的持续时间Kaplan-Meier估算值，60个月后仍维持反应的患者在获得MMR的患者中的占比在尼洛替尼300mg每日两次组为93.4%(95%CI：89.9%–96.9%)、尼洛替尼400mg每日两次组为92.40%(95%CI：88.2%-95.8%)和伊马替尼400mg每日一次组为89.1%(95%CI：84.2%-94.0%)。
·完全细胞遗传学反应(CCyR)
完全细胞遗传学反应(CCyR)被定义为骨髓中Ph+中期分裂相细胞为0%(至少评估20个中期分裂相细胞)。至第12个月获得最佳CCyR(包括在第12个月或第12个月之前获得CCyR的患者均视为反应者)的患者比例在尼洛替尼300mg每日两次组和400mg每日两次组均显著高于伊马替尼400mg每日一次组，见表7。
至第24个月获得CCyR(包括在第24个月或第24个月之前获得CCyR的患者均视为反应者)的患者比例在尼洛替尼300mg每日两次组和400mg每日两次组均显著高于伊马替尼400mg每日一次组。
表7 12个月时的CCyR率

·CCyR的持续时间
基于Kaplan-Meier的估算值，获得CCyR并且60个月后仍维持反应的患者在获得CCyR的患者中的占比在尼洛替尼300mg每日两次组为99.1%(95% CI:97.9-100%)，在尼洛替尼400mg每日两次组为98.7%(95% CI:97.1-100%)，在伊马替尼400mg每日一次组为97.0%(95% CI:94.7-99.4%)。
·治疗中进展为AP/BC
治疗中进展至加速期(AP)或急变期(BC)定义为从随机化至首次证实疾病进展至加速期或急变期或CML相关的死亡的时间。观察到共有17例患者在治疗期间疾病进展为加速期或急变期：尼洛替尼300mg每日两次组2例，尼洛替尼400mg每日两次组3例，伊马替尼400mg每日一次组12例。出现病情进展的患者都没有达到MMR。然而，4例患者达到完全细胞遗传学反应(CCyR)，这些患者都在伊马替尼组。在60个月时没有进展至加速期或急变期的估计患者比例分别为99.3%、98.7%和95.2%(尼洛替尼300mg每日两次组vs.伊马替尼组的HR=0.1599，时序检验p=0.0059，尼洛替尼400mg每日两次vs.伊马替尼组HR=0.2457，时序检验p=0.0185)。自2年分析后,治疗中未见进展至加速期或急变期的新报告。
如果将克隆演变也作为疾病进展，截至数据截止日期，治疗期间疾病进展至加速期或急变期的患者共有25例(尼洛替尼300mg每日两次组中3例、尼洛替尼400mg每日两次组5例、伊马替尼400mg每日一次组17例)。在第60个月时没有进展至加速期或急变期(包括克隆进展)的患者比例估计值分别为98.7%、97.9%和93.2%(尼洛替尼300mg每日两次组vs.伊马替尼400mg每日一次组，HR=0.1626，分层时序检验p=0.0009；尼洛替尼400mg每日两次组vs.伊马替尼400mg每日一次组，HR=0.2848，分层时序检验p=0.0085)。
·总生存期(OS)
共有50例患者在治疗期间或是终止治疗后的随访期内死亡(尼洛替尼300mg每日两次组18例，尼洛替尼400mg每日两次组10例，伊马替尼400mg每日一次组22例)。这50例死亡中，26例死亡与CML有关(尼洛替尼300mg每日两次组6例，尼洛替尼400mg每日两次组4例，伊马替尼400mg每日一次组16例)。在第60个月时存活患者的估计比例分别为93.7%、96.2%和91.7%(尼洛替尼300mg每日两次组vs.伊马替尼400mg每日一次组，HR=0.8026，分层时序检验p=0.4881；尼洛替尼400mg每日两次组vs.伊马替尼400mg每日一次组，HR=0.4395，分层时序检验p=0.0266)。如果只考虑CML相关死亡事件，在第60个月时的估计总生存率分别为97.7%、98.5%和93.8%(尼洛替尼300mg每日两次组vs.伊马替尼400mg每日一次组，HR=0.3673，分层时序检验p=0.0292；尼洛替尼400mg每日两次组vs.伊马替尼400mg每日一次组，HR=0.2411，分层时序检验p=0.0057)
伊马替尼治疗后未取得大于或等于4.5个对数级下降的分子学反应的Ph+CML-CP成年患者换用尼洛替尼
在一项开放性、多中心、随机、Ⅲ期研究中，入组了207名接受伊马替尼治疗至少两年的Ph+CML-CP成年患者，这些患者在进入研究之前的6个月内未进行永久性的伊马替尼剂量调整，并且在进入研究之前的3个月内没有出现主要毒性。按1:1的比例将患者随机分配至接受本品400mg每日两次给药(n=104)或者继续接受与随机前相同剂量(400mg或600mg，每日一次)的伊马替尼治疗(n=103)。按照先前伊马替尼治疗的持续时间以及先前干扰素使用的持续时间对随机分组患者进行分层。在截止日期时，尼洛替尼治疗组、伊马替尼400mg和600mg治疗队列的中位治疗时间(从治疗的第一天到随机化治疗的最后一天)分别为47.2个月、37.0个月和26.7个月。
两个治疗组的人口统计学和基线特征均衡(包括入组时的BCR-ABL转录本水平)。尼洛替尼组和伊马替尼组患者的中位年龄分别为46岁和52岁，这两组分别有13.5%和13.6%的患者年龄≥65岁。男性患者多于女性患者(尼洛替尼组和伊马替尼组的男性患者比例分别为68.3%和63.1%)。超过80%的患者为白种人。至截止日期为止，尼洛替尼治疗组的中位实际剂量强度为775.7 mg/天，伊马替尼治疗组两个剂量队列则分别为400mg/天和600mg/天。
该研究的主要终点为尼洛替尼或伊马替尼治疗1年内确认最佳累积完全分子学反应(CMR)率。在第一个12个月期间，尼洛替尼组和伊马替尼组确认最佳累积CMR率分别为12.5%和5.8%。在头12个月时间点时，主要终点没有统计学意义(p=0.1083)，比值比(OR)为2.096，对尼洛替尼有利。
48个月的主要结局变量长期随访为次要终点。评估基线时无相应反应患者转换治疗后所取得的不同分子学反应水平的分析表明，从伊马替尼转换至尼洛替尼之后，在第48个月时，随机治疗下取得MMR、MR4.5和CMR的患者数量会出现有临床意义的升高(见表8)。
表8  按基线分子学反应状态总结转换治疗后取得最佳累积分子学反应的患者比例

·研究CAMN107ECN02中国数据
CAMN107ECN02为尼洛替尼在在新诊断的、既往未治疗过的Ph+CML-CP中国成人患者中进行的开放性、多中心、随机Ⅲ期注册研究，研究目的为比较伊马替尼400mg每日一次与尼洛替尼300mg每日两次的有效性。
研究共入选了267例患者，患者在诊断6个月内，除了羟基脲、阿那格雷和不超过3个月的干扰素或不超过14天的伊马替尼，患者既往未接受过Ph+CML-CP的其他治疗。按照Sokal评分和既往是否接受了干扰素(IFN)治疗进行分层随机，133名患者随机分入伊马替尼400mg每日一次组，134名患者随机分入尼洛替尼300mg每日两次组。允许在疗效不佳或治疗失败的情况下进行伊马替尼组(400mg/天到600mg/天)的剂量递增(优化)。尼洛替尼组不允许剂量增加。
两组的基线特征均衡。伊马替尼组的中位年龄为39岁，尼洛替尼组的中位年龄为41岁，伊马替尼组和尼洛替尼组分别有3.0%和5.2%的患者年龄≥65岁。两治疗组均为男性患者多于女性患者(伊马替尼和尼洛替尼组分别为60.9%和67.9%)。整体上，16%的患者为Solak高风险，52%的患者为Sokal低风险。
所有267例患者完成约12个月(12个周期，每周期28天)治疗或提前退出研究时进行主要数据分析。至分析的数据截止日，两组的中位治疗持续时间均为11.6个月。伊马替尼400mg每日一次组的中位实际剂量强度为392.7mg/日，尼洛替尼300mg每日两次组为565.2mg/日。
主要分子学反应(MMR)
研究的主要终点是治疗12个月后的MMR率。MMR定义为在开始首次研究药物治疗后12个月时通过以RQ-PCR测得的国际化量表为标准的BCR-ABL/ABL≤0.1%。
在12个月时，尼洛替尼300mg每日两次组的MMR率较伊马替尼400mg每日一次组显著更高(52.2%vs27.8%，p＜0.0001)高。尼洛替尼300mg每日两次组在3个月、6个月、9个月时的MMR率分别为13.4%，44.8%和47.8%，伊马替尼400mg每日一次组在3个月、6个月、9个月时的MMR率分别为3.0%，18.0%和21.1%。在不同sokal评分的患者中，尼洛替尼300mg每日两次组的MMR率也均高于伊马替尼400mg每日一次组，详见表9。
表9 各Sokal风险组12个月时的MMR率

12个月累积MMR发生率为以Kaplan-Meier(K-M)分析标示以在12个月时或之前获得MMR的患者(如图4)，伊马替尼400mg每日一次组的累积MMR发生率为30.8%，尼洛替尼300mg每日两次组累积MMR发生率为56.0%。伊马替尼组至首次MMR的平均时间为7.10个月，尼洛替尼组为5.59个月。不同时间点时达到MMR的概率在尼洛替尼组中高于伊马替尼组(尼洛替尼和伊马替尼之间HR=2.4218，分层时序检验p＜0.0001)。
图4  MMR累积发生率

完全细胞遗传学反应(CCyR)
CCyR定义为分析至少20个骨髓分裂中期细胞Ph+细胞比例为0%，12个月时最佳CCyR率将在12个月时间点时或之前达到CCyR的患者作为有疗效者。尼洛替尼300mg每日两次组的6个月时最佳CCyR率(66.4%)高于伊马替尼组(57.1%)。在12个月时两个治疗组的最佳CCyR率均为77%。
疾病进展、事件和总生存
不将克隆演变计为进展，每个治疗组至截止日期每个治疗组有2名患者进展至AP/BC，按Kaplan-Meier(K-M)法分析，伊马替尼400mg每日一次组和尼洛替尼300mg每日两次组12个月时未进展至AP/BC患者的估计比例分别为98.5%和98.4%。此外，每个治疗组有1名患者证实丧失CCyR，两组中12个月的估计无事件生存率均为97.7%。
在将克隆演变患者也考虑为进展至AP/BC时，至截止日伊马替尼组另1名患者和尼洛替尼组另2名患者考虑为进展至AP/BC。12个月时未进展至AP/BC患者的估计比例分别为96.8%和96.9%。
伊马替尼组中1名患者和尼洛替尼组中2名患者死亡。所有死亡均发生于停药28天后的生存随访期，其中仅1例发生在尼洛替尼组的死亡为CML相关死亡。各治疗组中12个月时存活患者的估计百分率分别为99.2%和98.5%。
安全性
尼洛替尼组的总体安全性与伊马替尼组相当。尼洛替尼组发生率≥10%的不良事件为皮疹、血小板减少症、血胆红素升高、脂肪酶升高、高胆红素血症、白细胞减少症、ALT升高、血小板计数减少、肌痛、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少。这些不良事件大多为1级和2级，其中发生率≥5%的3级或4级不良事件为血小板减少症(20.3%)、脂肪酶升高(12.0%)、白细胞减少症(6.0%)和中性粒细胞计数减少(10.5%)，这些事件通常在短暂停药后缓解。4名患者(3.0%)发生QT间期延长＞450毫秒，未见QT间期延长＞480毫秒，也无尖端扭转综合症和及猝死病例。1名患者发生因血小板减少导致的脑出血，没有其他的心脑血管相关事件报告。
耐药或不耐受的Ph+CML慢性期或加速期
用于全球注册的一项开放、无对照的Ⅱ期关键性研究(CAMN107A2101)
这项研究是在321例处于慢性期以及137例处于加速期的Ph+CML患者中进行的开放多中心II期研究，以确定尼洛替尼在伊马替尼耐药或不耐受的处于慢性髓性白血病慢性期和加速期两组患者的有效性。中位治疗时间分别为561天和264天(见表10)。除非缺乏疗效或疾病进展，持续给予尼洛替尼，患者接受每日2次每次400mg尼洛替尼治疗。允许将剂量增加至600mg每日2次。
表10尼洛替尼胶囊治疗时间

对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学反应、6个月未能达到细胞遗传学反应或12个月未能达到主要细胞遗传学反应，或者先前达到完全血液学反应或细胞遗传学反应后疾病进展，或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。
伊马替尼不耐受包括因为毒性反应停止使用伊马替尼、而且在进入研究时没有达到主要细胞遗传学反应[MCyR]的患者。
总体上，73%的患者为伊马替尼耐药，27%的患者为伊马替尼不耐受。多数患者有较长的慢性髓性白血病病史，包括曾经进行过多种其他抗肿瘤药物的治疗，如伊马替尼、羟基脲、干扰素，某些患者甚至接受过干细胞移植并失败(表11)。先前使用伊马替尼最高剂量的中位数，慢性期患者是600mg/日，加速期患者是800mg/日。74%的患者先前使用伊马替尼的最高剂量超过600mg/日，40%的患者接受伊马替尼的剂量超过800mg/日。
表11  慢性髓性白血病患者的病史特点

CML-CP：主要终点是MCyR(包括完全或部分细胞遗传学反应)。完全血液学反应(CHR)为次要终点。
2年随访结果：在321例慢性期患者中，主要细胞遗传学反应率为59%。多数反应的患者在开始尼洛替尼治疗的3个月(中位数为2.8个月)内迅速达到了主要细胞遗传学反应，并且持续反应。完全细胞遗传学反应率为44%。达到完全细胞遗传学反应时间的中位数为3个月(中位数为3.3个月)。达到主要细胞遗传学反应的患者中，有77%(95%置信区间：71%-84%)的患者在24个月时持续反应。MCyR的中位时间尚未达到。达到完全细胞遗传学反应的患者中，84%(95%置信区间：77%-91%)24个月时仍持续反应。CCyR的持续中位时间尚未达到。基线为完全血液学反应的患者更迅速地达到了主要遗传学反应(1.4个月vs.2.8个月)。在基线未达到完全血液学反应的患者中，76%达到了完全血液学反应，达到完全血液学反应的时间中位数为1个月，尚未获得完全血液学反应持续时间的中位数。
慢性髓性白血病慢性期患者的24个月总生存率估算为87%。
CML-AP：主要终点是总体确认的血液学反应(HR)，定义为达到完全血液学反应、无白血病证据或回到慢性期。
2年随访结果：在137例加速期患者中，总体确定的血液学反应率为55%。大多数反应的患者在尼洛替尼治疗早期(中位数为1个月)达到血液学反应，并且是持续性的(确定的血液学反应的中位数为21.5个月)。在达到血液学反应的患者中，49%(95%置信区间：35%-62%)的患者在24个月时持续反应。主要细胞遗传学反应率为32%，获得反应的时间中位数为2.8个月。在达到主要细胞遗传学反应的患者中，66%(95%置信区间：50%-82%)在24个月时持续反应。MCyR的持续中位时间尚未达到。两个治疗组的报告反应率见表12。
慢性髓性白血病加速期患者的24个月总体生存率估算为70%。
表12  慢性髓性白血病患者中的疗效

NEL=无白血病的证据/骨髓反应
1－114位慢性期患者在基线时处于完全血液学反应，因此这些患者不作为完全血液学反应的可评估病例。
*一位患者缺失有关尼洛替尼耐药/耐受情况的信息。
尼洛替尼对基线BCR-ABL突变患者的有效性：
在Ⅱ期研究中，对基线伴有BCR-ABL突变的伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者进行了尼洛替尼有效性的亚组分析。在321例慢性髓性白血病慢性期患者中，281(88%)位有基线突变数据，其中114/281(41%)在尼洛替尼治疗前即检测到BCR-ABL突变。伊马替尼耐药患者(n=192)和伊马替尼不耐受患者(n=89)的基线突变率分别为55%和10%。23%的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼敏感的突变(IC50≤150nM)。14%的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼不敏感的3个突变(IC50＞150nM；Y253H、E255K/V和F359C/V)，另有15%共含有16个对尼洛替尼敏感性不明确的突变。无基线突变的伊马替尼耐药患者在接受治疗12个月后，60%的患者取得了主要细胞遗传学反应(MCyR)，40%的患者取得完全细胞遗传学反应(CCyR)，28%的患者取得主要分子学反应(MMR)。在检测到突变的患者中，51%取得主要细胞遗传学反应，32%取得完全细胞遗传学反应、20%取得主要分子学反应。具有对尼洛替尼敏感的突变(主要细胞遗传学反应59%；完全细胞遗传学反应41%)或对尼洛替尼敏感性不明确突变的(主要细胞遗传学反应63%；完全细胞遗传学反应50%)患者的细胞遗传学反应率与基线无突变的患者相似(主要细胞遗传学反应60%；完全细胞遗传学反应40%)。具有在体外对尼洛替尼不敏感突变的患者在治疗12个月后的反应率较低(主要细胞遗传学反应23%)。总体上，尼洛替尼治疗使得具有或不具有BCR-ABL突变的对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者取得了显著的细胞遗传学反应。尼洛替尼也使得大多数在基线检测到BCR-ABL突变的对伊马替尼耐药的患者取得反应。
研究CAMN107A2109全球数据
研究CAMN107A2109是一个多中心、开放、非随机的扩展试验，旨在评估尼洛替尼在大样本伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病慢性期、加速期、急变期患者中的安全性。该研究自2006年1月13日至2007年6月30日，在全球共招募了1089例患者(慢性髓性白血病慢性期，N=838；慢性髓性白血病急性期，N=126；慢性髓性白血病急变期，N=125)。年龄中位数为53.0(18.0～85.0)岁。伊马替尼耐药的患者708例(65.0%)。伊马替尼不耐受的患者为380例(34.9%)。病史中位数为25.8(0.0-156.8)月。慢性髓性白血病慢性期、加速期和急变期患者的受试药物暴露中位时间分别为122、90和51天。各个慢性髓性白血病治疗组的剂量强度中位数相似，总体上为796.9mg/日。截至2007年12月，大多数上述患者仍在继续接受治疗(67.3%)，32.6%患者终止治疗。在该研究中报告的不良事件与在人群中的和对此类药物预计的一致。最常见受累的系统器官类别为胃肠道、血液和淋巴系统、皮肤和皮下组织。总体上，996例(92.0%)患者出现不良事件，599例(55.3%)患者出现3或4级不良事件。总体上，最常见的不良事件为血小板减少(26.0%)、头痛(22.3%)和皮疹(21.8%)。共有55.3%的患者出现3或4级不良事件。在≥5%的患者中发生的3或4级不良事件为血小板减少(20.4%)、中性粒细胞减少(12.6%)贫血(7.7%)和脂肪酶升高(5.4%)。
研究CAMN107A2109中国数据
CAMN107A2109研究共招募了117例中国患者，包括慢性期患者82例(70%)，加速期患者14例，急变期患者21例。患者的中位年龄为39(17～80)岁，有88例伊马替尼耐药患者(75%)。绝大多数患者(72.6%)既往接受过干扰素治疗。中位尼洛替尼治疗时间为：慢性期患者302天(19-520)，加速期患者178天(18-534)，急变期患者58天(范围1-428)；各期患者相应的中位平均剂量强度分别为760，798和700mg/日。治疗中断的主要原因是治疗效果不满意(26%)和不良事件(13%)。绝大多数研究药物相关的3/4级不良事件为血液学不良事件，其中最常见的为血小板减少(32.5%)和贫血(17.9%)。非血液学不良事件绝大多数为1/2级不良事件，包括皮疹、头痛和乏力。研究药物相关的3/4级非血液学不良事件少见。研究中发生4例死亡，包括两例加速期患者(n=2；14%)和两例急变期患者(n=2；10%)。未观察到3/4级QT间期延长的发生(QTcF＞500毫秒)。3/4级脂肪酶增高见于3例患者(2.6%)，但无一例患者治疗中断。中国患者中的总体安全性与全球总体研究安全性人群相似。主要细胞遗传学反应率(MCyR)在慢性期患者为44%，加速期患者为29%。完全血液学反应率(CHR)在慢性期患者为59%，加速期患者为21%。
已获得持续深度分子学反应的新诊断Ph+CML-CP患者中的治疗终止
在一项开放性、多中心、单臂研究中，215名接受≥2年一线尼洛替尼治疗并经分子MD MRDx™BCR-ABL检测取得MR4.5的Ph+CML-CP患者入组并继续接受了额外52周的尼洛替尼治疗(尼洛替尼巩固期)。按以下标准定义，在巩固期内，190/215名患者(88.4%)在获得持续深度分子学反应后进入了“无治疗缓解”(TFR)期：
·4次每三月一次的评估(每12周进行一次)至少为MR4(BCR-ABL/ABL≤0.01%IS)，并且维持至少1年；
·末次评估为MR4.5(BCR-ABL/ABL≤0.0032%IS)；
·不超过两次评估落在MR4和MR4.5之间(0.0032%IS＜BCR-ABL/ABL≤0.01%IS)。
在进入TFR期的患者集中，中位年龄为55岁。女性患者的比例为49.5%，21.1%的患者的年龄≥65岁。52周尼洛替尼巩固期内的中位实际剂量强度为600.0mg/天。
在TFR期的第一个48周内，每4周监测一次BCR-ABL水平。如丧失MR4.0，监测频率增至每2周一次。每2周监测一次，直至出现以下时间点中的一个为止：
·丧失MMR，需要患者重新开始尼洛替尼治疗；
·当BCR-ABL水平回至MR4.0和MR4.5之间时；
·当4次连续检测的BCR-ABL水平仍低于MMR时(自MR4.0初次丧失后8周)。
任何TFR期内丧失MMR的患者会在提示丧失MMR的血样采集日后5周内以300mg每日两次或出于耐受性的需要以400mg每日一次的下调剂量水平重新开始尼洛替尼治疗。对于需要重新开始尼洛替尼治疗的患者，在第一个24周内必须每4周监测一次BCR-ABL水平，随后重新获得MMR的患者每12周监测一次。
主要终点为TFR期开始后48周时获得MMR的患者百分比(将任何需要重新开始治疗的患者视为无应答者)。在进入TFR期的190名患者中，98名患者(51.6%[95% CI:44.2,58.9])在TFR期的48周时达到MMR。
88名患者(46.3%)因丧失MMR而退出TFR期，1名(0.5%)、1名(0.5%)和3名(1.6%)患者分别因原因不明的死亡、医师决定和受试者决定而退出TFR期。在88名因丧失MMR而退出TFR期的患者中，86名患者重新开始了尼洛替尼治疗，2名患者则永久退出了研究。
在86名因在TFR期丧失MMR而重新开始治疗的患者中，至截止日期为止，85名患者(98.8%)重新获得了MMR(1名患者因受试者决定而永久退出研究)，76名患者(88.4%)重新获得了MR4.5。
经尼洛替尼治疗后，重新获得MMR和MR4.5的Kaplan-Meier(KM)估计中位时间分别为7.9周(95% CI:5.1,8.0)和13.1周(95% CI:12.3,15.7)。在重新开始治疗的24周时，KM估计MMR率为98.8%(95% CI:94.2,99.9)。在重新开始治疗的24周时，KM估计MR4.5率为90.9%(95% CI:83.2,96.0)。
在TFR期的190名患者中，99名患者(52.1%)在48个月截止日期时以及在此之前没有发生无治疗生存期(TFS)事件，并在截止前的末次评估日删失。尚未达到中位TFS的KM估计值(图5)。
图5 TFR开始后的无治疗生存期的Kaplan-Meier估计值(全分析集)

既往伊马替尼治疗之后接受尼洛替尼治疗且已获得持续深度分子学反应的Ph+CML-CP患者中的治疗终止
在一项开放性、多中心、单臂研究中，163名接受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗≥3年(超过4周的伊马替尼作为初始TKI治疗，在接受伊马替尼治疗时无MR4.5记录，随后转换至尼洛替尼治疗至少两年)并在尼洛替尼治疗期间经分子MD MRDx™BCR-ABL检查获得MR4.5的Ph+CML-CP患者入组并继续接受了额外52周的尼洛替尼治疗(尼洛替尼巩固期)。按以下标准定义，在巩固期内，126/163名患者(77.3%)在获得持续深度分子学反应后进入了“无治疗缓解”(TFR)期：
·4次每三月一次的评估(每12周进行一次)显示1年内无确认的丧失MR4.5(BCR-ABL/ABL≤0.0032%IS)。
进入TFR期的患者中位年龄为56岁。女性患者的比例为55.6%，27.8%的患者的年龄≥65岁。52周尼洛替尼巩固期内的中位实际剂量强度为771.8mg/天，其中分别有52.4%和29.4%的患者在进入TFR期之前接受了日剂量800mg和600mg的尼洛替尼。
进入TFR期、但两次连续测量显示BCR-ABL/ABL>0.01%的患者被视为确认丧失MR4.0，这将触发重新开始本品治疗。TFR期内丧失MMR的患者无需确认即可立即重新开始本品治疗。对于重新开始本品治疗的所有患者，在第一个24周内每4周监测一次BCR-ABL转录本水平，随后每12周监测一次。
主要终点为终止尼洛替尼治疗后48周内没有确认的丧失MR4.0或丧失MMR的患者比例。在进入TFR期的126名患者中，73名患者(57.9%[95% CI:48.8,66.7])在TFR期开始之后的48周内没有丧失MMR、确认的丧失MR4.0并且没有重新开始本品治疗。
在53名因确认的丧失MR4.0或丧失MMR而退出TFR期的患者中，51名患者重新开始了本品治疗，2名患者则永久退出了研究。在这51名因在TFR期确认丧失MR4.0或丧失MMR而重新开始本品治疗的患者中，至截止日期为止，48名患者(94.1%)重新获得了MR4.0，3名患者(5.9%)未能重新获得MR4.0，47名患者(92.2%)重新获得了MR4.5,4名患者(7.8%)未能重新获得MR4.5。
经尼洛替尼治疗后，重新获得MR4.0和MR4.5的Kaplan-Meier(KM)估计中位时间分别为12.0周(95% CI:8.3,12.7)和13.1周(95% CI:12.4,16.1)。在重新开始治疗的48周时，KM估计MR4.0率为100.0%(95% CI：未作估算)。在重新开始治疗的48周时，KM估计MR4.5率为94.8%(95% CI:85.1,99.0)。
在TFR期的126名患者中，74名患者(58.7%)在48个月截止日期时或在此之前没有发生无治疗生存期(TFS)事件，并在截止前的末次评估日删失。其余52名患者发生了TFS事件(18名患者确认丧失MR4.0,34名患者丧失MMR)。尚未达到中位TFS(图6)。
图6 TFR开始后的无治疗生存期的Kaplan-Meier估计值(全分析集)

吸收
绝对生物利用度未知。在口服给药3小时后，尼洛替尼达到峰浓度。口服给药后尼洛替尼的吸收大约为30%。与口服溶液(pH为1.2至1.3)相比，本品的相对生物利用度大约为50%。如果生物利用度的计算基于口服14C标记的本品后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果为大约30%。Tmax为3小时。在健康志愿者中，与食物同服相比空腹条件服用时，Cmax和AUC分别高出112%和82%。进餐后30分钟或2小时后服用尼洛替尼，本品的生物利用度分别增加29%和15%。在接受胃全切和部分切除术的患者中，尼洛替尼的吸收分别降低48%和22%。本品的吸收是可饱和的。
分布
体外实验显示大约98%的本品与血浆蛋白结合(白蛋白和α1-酸糖蛋白)。本品的全血-血浆比是0.68。估计分布容积为174升。尚未对是否透过血脑屏障进行研究。
代谢
本品经肝脏代谢。主要代谢途径是通过CYP3A4去甲基和羟基化。尼洛替尼原形是血清中的主要成分(87.5%)。其代谢产物对本品的药理作用无显著贡献。
消除
在健康受试者中，单次口服放射标记的尼洛替尼后，超过90%的剂量在7天内消除，主要从粪便中消除。原形药物占给药剂量的68.5%，以代谢产物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%(以葡萄糖苷酸的形式)。按每日一次方案多次给药的药代动力学研究中得出的消除半衰期约为17小时(%CV:33%至43%)。
线性/非线性
通常在给药后第8天达到稳态。对于本品的血清暴露，在400mg每日一次给药时，稳态比首剂增加约2倍，在400mg每日两次给药时，稳态比首剂增加约3.8倍。尼洛替尼患者间的变异度为中到高度。
在高于400mg剂量水平按每天一次给药时，尼洛替尼稳态下的系统暴露量随剂量增加而增加，但增加的比例小于剂量增加的比例。400mg每日两次给药稳态下的血清暴露量比800mg每天一次给药的暴露量高35%。400mg每日两次给药稳态下暴露量(AUC)比300mg每日两次给药高13%。但在12个月时间内尼洛替尼稳态峰浓度和谷浓度保持不变。当从400mg每天两次增加到600mg每天两次时暴露量增加不明显。
生物利用度/生物等效性研究
单剂量给予尼洛替尼400mg，用两粒每粒含200mg的胶囊的内容物分别与一勺苹果酱混合，与单次给予两粒每粒含有200mg的完整胶囊的生物效价相同。
在特殊人群中的药代动力学
尚未在肾损害或儿童患者中开展药代动力学方面的研究。
在中国人群中的药代动力学
有21例中国患者接受尼洛替尼400mg，每日2次的药代数据。尼洛替尼在中国慢性髓性白血病患者中单剂量和多剂量药代动力学特征与以前在主要包括白种人慢性髓性白血病患者的全球关键性试验中所观察到的结果相似。药代动力学参数比较见下表14。
表14中国和白种人慢性髓性白血病患者单次和多次给药后的尼洛替尼药代动力学参数比较