⑴静脉滴注：硝酸甘油是一种快速作用的血管扩张剂，具有发挥作用快（1～2分钟），半衰期短（2～4分钟），作用消失快（注射停止后10～15分钟）的特点。5～10μg/min即可降低肺毛细血管嵌压，大于40μg/min不仅可扩张静脉血管，对动脉血管也有扩张作用。与硝普钠相比，硝酸甘油对冠脉血液流向缺血区的分布具有更好的作用。硝酸甘油可以降低肺毛压，不同程度地增加严重左室衰竭患者的射血容积和心排出量。硝酸甘油的初始剂量为10μg/min，每3～5分钟增加一次计量，直接出现低血压反应；一般常用量大剂量为200μg/min。

使用硝酸甘油治疗心源性休克时，常与多巴胺或多巴酚丁胺联合用药，或加主动脉内球囊反搏，以维持或升高已降低的系统动脉压。

⑵舌下含化：硝酸甘油（0.3～0.6mg）起效快，最适合于治疗急性心绞痛发作和预防发作，急性肺水肿时反复舌下含化本药常可获得良效。口服硝酸甘油后，由于药物在肝脏内迅速代谢，其代谢产物的活性低，故小剂量的口服给药疗效可疑；而口服大剂量的硝酸甘油则可轻微降低动脉压、明显降低左室充盈压、增加运动耐受性，具有确切的抗心绞痛作用；这可能是由于大剂量的药物使肝脏对完整分子脱硝基能力达到饱和，有活性的药物能够到达体循环之故。

（一）作用机制

硝酸酯的主要药理学作用是舒张全身动静脉和小动脉平滑肌；新近的材料说明，该类药物还有抗血小板凝聚和黏附的作用。硝酸酯是如何引起平滑肌舒张的，对此一直了解甚少，目前认为其作用机制如下：

    1.硝酸酯是一种母药，进入血管平滑肌内（大约位于浆膜的部位），经历一系列化学变化而转变为氧化亚氮（NO），NO也是硝普钠和心钠素（ANP）的最终产物和释放物质，具有舒张血管平滑肌的作用。现有人认为内皮释放的舒张因子（EDRF ）可能也是NO或者是它的类似物。

2.硝酸酯形成NO的可能的步骤是硝酸酯首先转变为单硝基分子而进入肌膜，在肌膜内与巯基结合而形成亚硝巯基，然后再生成NO。

3.NO诱导或刺激鸟嘌呤环化酶（环鸟苷酶），使三磷酸鸟苷转变为cGMP，致使细胞内的cGMP水平升高，发生蛋白激酶磷酸化并伴有细胞内Ca²⁺水平下降（Ca²⁺内流受抑制或外流加速），因而引起血管平滑肌舒张。

    4.如上所述，在硝酸酯形成NO的过程中需要巯基（SH）参与，即形成NO的过程是一个消耗SH的过程。SH主要来自细胞浆内的半胱氨酸，在形成NO过程中不断消耗SH，也就不断消耗半胱氨酸，致使半胱氨酸相对或绝对不足，继而SH减少，最终使硝酸酯形成NO减少；此时即便给予更多的硝酸酯，也因缺乏SH致使NO生成减少，而不能发挥硝酸酯的扩血管作用；此即为硝酸酯产生了耐受性。由此可见，硝酸酯耐受性的产生是由于长时间高浓度的硝酸酯刺激所致。

（二）药理作用

    1.抑制血小板功能  硝酸酯具有抑制血小板聚集及黏附的作用，这种抗血小板聚集和抗血栓作用有助于治疗心脏急性缺血综合征。硝酸酯还可以稳定冠状动脉内已有的血栓斑块，增加缺血带的灌注，减少梗死面积，因此适用于冶疗急性心肌梗死。

    2.扩张外周血管  硝酸酯对外周动、静脉及小动脉阻力血管有扩张作用，因而引起血流动力学改变，详见表7-11。由于外周血管扩张，心脏前后负荷减轻，故心肌耗氧量减少；这是硝酸酯治疗心绞痛和充血性心力衰竭的重要机制之一。在一般常规剂量的情况下，硝酸酯对静脉系统的扩张作用较动脉系统大一些。硝酸酯对动脉的扩张作用是剂量依赖性的，大剂量静脉滴注NTG（硝酸甘油）可使收缩压下降，以直立位时下降更为明显。因此，要使硝酸酯获得最大的血流动力学效应，可令患者在用药时应取坐位或立位；而一旦发生血压显著下降，为避免发生不良后果，应立即令患者平卧。使用硝酸酯尤其是静脉滴注NTG过程中应经常监测血压，以防发生血压过度下降。测量血压时应注意，袖带式肱动脉测压法可能低估NTG的降压作用。

表7-11硝酸酯的外周血管作用及其血流动力学效应

    3.对交感神经系统的影响  接受硝酸酯治疗的患者，因心脏前后负荷减轻及血压下降等原因，可引起反射性心动过速及继发性血管收缩。明显的心动过速不仅患者感到心悸，并且增加心肌耗氧量，从而减弱或抵消硝酸酯所产生的外周血管扩张所带来的益处。硝酸酯的这些不良反应可使用β-受体阻断剂或CCB（硝苯地平除外）来拮抗。血流动力学异常和正常者对硝酸酯的反应显著不同，详见表7一12。

表7-12硝酸酯对正常人和收缩功能异常者的血流动力学作用

    4.减低心肌耗氧量  硝酸酯的静脉扩张作用使回到心脏和肺脏的血量减少，心室容积变小、心室充盈压下降、肺动脉压和肺毛细血管嵌压下降；同时，动脉扩张，其顺应性增加，血管张力减低，收缩压下降，心室射血分数提高；其总效应是心肌作功减少，心肌耗氧量减低。

    5.扩张冠状动脉  已知NTG是强有力的冠状动脉扩张剂，在休息状态下其对冠状动脉的扩张作用较CCB更为明显。硝酸酯的扩张冠脉作用不仅增加心脏整体血流，而且改善局部冠脉血流，使心内膜/心外膜血流比例从不正常恢复到正常。硝酸酯对冠心病患者冠脉血流的影响详见表7-13。

表7-13硝酸酯对冠心病患者冠脉血流的影响

    6.治疗心功能不全  硝酸酯对动静脉及小动脉阻力血管的扩张作用可减轻心脏前后负荷，对治疗心衰有一定疗效，但目前不建议将硝酸酯作为心衰治疗的常规药物。我国2007年《慢性心力衰竭诊断治疗指南》指出，硝酸酯可以缓慢心绞痛或呼吸困难症状，但用于治疗心衰，则缺乏证据。硝酸酯类和肼屈嗪合用不适合于中国人应用。急性心衰患者应用硝酸酯可以迅速缓解症状。

    7.防治左室重构  硝酸酯能减轻心脏前后负荷，故能延缓或防止心肌肥厚和心腔扩张，因而具有防治心室重构的作用。

    8.增加侧支循环  硝酸酯可增加缺血心肌供血的侧支循环，故有利于缺血心肌的供血改善。但亦有作者认为。硝酸酯不能增加缺血区心肌的侧支循环。

1.β-受体阻断剂  硝酸酯常与β-受体阻断剂合用冶疗心绞痛，二者均可降低心肌耗氧量，硝酸酯还可增加氧的供给。但二者合用治疗冠状动脉痉挛所致的心绞痛时应慎重，因为β-受体阻断剂，特别是非选择性β-受体阻断剂可引起冠状动脉痉挛，从而加剧心绞痛发作。另外，硝酸酯不宜与具有内源性拟交感活性的β-受体阻断剂合用，因后者有使心率加快的潜在危险。

    2.钙拮抗剂  CCB降低心脏后负荷，而硝酸酯则主要减轻心脏前负荷，二者均可扩张冠状动脉，合用时可减轻心脏的氧需求，增加氧的供给；适用于劳累型、卧位型及变异型心绞痛的治疗。维拉帕米或地尔硫䓬与长效硝酸酯合用通常较硝酸酯与硝苯地平合用为优，因后一联合可使前负荷过度减少，引起血压下降及心率加速，也可致头痛、面色潮红。

    3.地高辛  硝酸酯主要扩张容量血管，减轻心脏前负荷，与地高辛合用治疗心衰有协同作用。已使用洋地黄者若心衰急剧恶化，加用硝酸甘油常可迅速纠正心力衰揭。

    4.非强心苷类强心剂  硝酸酯与多巴酚丁胺合用治疗心衰有良好的协同作用。硝酸甘油可引起血压下降，对心肌收缩明显受损者的心排出量无明显增加效应，而多巴酚丁胺可增加心肌收缩力和防止血压下降。二者合用尤其适合于缺血性心脏病、肺水肿、低血压及心源性休克。

    5.利尿剂  硝酸酯与利尿剂合用治疗心衰疗效显著。心源性肺水肿的患者在注射呋塞米的同时给予硝酸甘油舌下含化或经口腔喷雾，常可使心衰迅速纠正。长期使用硝酸酯因静脉扩张、血浆容量转移，而使其疗效减低，同时使用利尿剂可恢复硝酸酯的敏感性。

    6.卡托普利  卡托普利为动静脉扩张剂，但降低肺循环阻力的作用不及硝酸酯，卡托普利可抑制交感活动，通过负性变时性作用而减慢心率，而硝酸酯则可加快心率。因此，二者合用可改善心衰患者的血流动力学并调整心率。此外，卡托普利可抵消硝酸酯的交感活性效应，并提供巯基，从而减少硝酸酯的耐受性的产生。

    7.肼屈嗪  二者均有较强的扩血管效应，硝酸酯主要扩张小静脉，二者合用治疗心衰有协同作用，但需注意可能发生的低血压、心动过速，甚至心肌缺血。

    8.溶栓剂  急性心肌梗死早期使用硝酸酯和溶栓剂有良好的治疗作用。在急性心肌梗死早期常可出现自发性间歇性冠状动脉阻塞现象，硝酸酯可防止连续溶栓过程中出现的冠状动脉再阻塞。

    9.肝素  静脉使用硝酸甘油可抑制肝素的抗凝作用。通过检测部分凝血活酶时间（PTT）发现，已静脉滴注肝素的患者联合应用硝酸甘油时，PTT缩短，如停用硝酸甘油，则肝素的剂量必须相应减少，以避免PTT过分延长引起出血。有报道，当硝酸甘油剂量达到350μg/min时，可引起对肝素的耐受性。

    10.阿司匹林  Weber等报告，已服用阿司匹林的患者再给予硝酸甘油，后者的血浆浓度较单独使用增加50% ，系阿司匹林使硝酸甘油经肝代谢清除率降低而致。

（一）不良反应

    硝酸酯类药物是一类非常安全的药物，其主要的不良反应是低血压和头痛。

    低血压常发生于开始用药时，有些患者对NTG很敏感。低血压的先兆为头晕、晕厥，偶有虚脱表现。其发生机制与硝酸酯减低前后负荷有关；已有低血容量和（或）使用其他血管扩张剂（如CCB、ACEI）者更易发生低血压。饮酒可加剧NTG的低血压和反射性心动过速。为防止发生严重低血压，用药开始时应给予小剂量。

    直立体位可加剧硝酸酯的血流动力学反应，使用同一剂量的硝酸酯若患者取坐位或直立位，则心绞痛减少得更快；这是由于直立位时，回心血量减少更多，心脏前负荷和心肌耗氧量减低更为明显。同样，患者取坐位或直立位时也更易发生低血压。如果患者发生低血压，应立即令患者平卧。静脉用药过程中发生低血压时，应立即停止静脉滴注；悄况紧急时应给予补充盐液和抬高下肢，不必使用升压药物，因使用升压药物有潜在的危险性。

    部分患者用药后出现头痛，个别患者头痛非常严重。轻微的头痛可仅表现为有头颈部不适感。在持续用药过程中头痛常可自行缓解，一般约需7-10天。头痛明显者可给予阿司匹林等镇痛剂。约有20%~30%的患者不能耐受硝酸酯类药物。

    部分患者用药过程中发生恶心、呕吐、皮肤反应，如皮肤红斑等。偶有发生严重血管迷走事件者，表现为心动过缓及低血压，这种情况常发生于舌下含化NTG之后。含化NTG者可有口臭。使用皮肤贴膏者偶可发生皮肤局部反应，如发红、发痒及起水疱等。

    硝酸酯可干扰肝素的作用。此外，长时间大剂量静脉滴注NTG可引起正铁血红蛋白血症及血中酒精浓度升高。后者可能与制剂本身含有酒精有关。

（二）耐受性

    硝酸酯的耐受性是指在连续用药过程中，其疗效减弱或消失，加大剂量也难以达到预期疗效的一种现象。几乎所有形式的硝酸酯制剂都能发生耐受性，耐受现象可发生于用药后数小时或数天。不同类别或类型的硝酸酯可发生交叉耐受性。耐受性的发生限制了硝酸酯的疗效，故防止发生耐受是一个重要的实际问题。

    1.耐受机制  硝酸酯发生耐受的机制还不完全清楚，最重要的理论是巯基消耗学说。该学说认为，硝酸酯在转化为NO过程中需要消耗巯基（SH）和半胱氨酸，而后者又不能及时得到补充，因此NO生成减少，硝酸酯的疗效随之减弱。

    还有的作者认为硝酸酯的耐受性与其血流动力学作用有关。硝酸酯是一种强有力的血管扩张剂，不仅引起钠水潴留、血浆容积转移，并且在此过程中激活各种神经体液反应，如交感神经活性增加、血管阻力增高、血儿茶酚胺、ANP、肾素、醛固酮、血管紧张素II水平均增高，血管内容积转移等，致使硝酸酯疗效降低。此外，鸟嘌呤环化酶受损，致使cGMP合成减少也是导致硝酸酯疗效减低的原因之一。

    近年来对硝酸酯耐药机制又提出了新观点，如超氧阴离子（O^2-）增加学说、血管对多种缩血管活性物质敏感学说以及血管局部内皮素产生增多等。根据这些新近提出的耐受机制，提出通过以下途径来阻止出现或改善硝酸酯耐受：①ACEI或ARB对抗九AngII的作用。②应用氧自由基清除剂（如维生素C）来清除氧自由基，减少NO的失活。③应用内皮素（ET-1）拮抗剂（如BQ₂₃）来阻止ET''''-1激活蛋白激酶C（PKC）。④应用PKC拮抗剂来减轻由于PKC激活引发的血管对多种缩血管活性物质敏感性增高。

    2.耐受的防治  硝酸酯耐受主要与长时间高浓度给药有关。实践证明，无硝酸酯的间歇时间越长，则恢复对硝酸酯的反应就越完全，硝酸酯的血浆浓度不必降到0，就可以使细胞内的巯基得到恢复，从而恢复硝酸酯的药理学反应。这一理论已使临床成功地治疗心绞痛和充血性心衰。

下列方式可以减少或预防发生硝酸酯耐受：①尽量采用小剂量用药，这样可减低耐受的程度。②连续用药过程中应考虑每天均有一个较长间歇的无药期，为此应采取用非对称给药或偏心给药，如每6小时1次给药改为一日4次给药，每8小时1次给药改为一日3次给药，将一日3次药改为一日2次给药，将一日2次给药改为早晨7-8时及下午2-3时各给药一次。③采用贴膏用药方式时，应有12 -14小时的无药期，应尽量选用控释型而不使用缓释药物。④长时间静脉滴注亦可产生耐受，有人观察到连续静脉滴注该药24小时便可产生耐受；但临床医师有时不易觉察出这一问题；这是因为患者常同时合用其他药物，影响了对耐受现象的观察；此外，医师常将NTG的滴速加快，因而限制了早期发现耐受性问题。⑤供给N-乙酰半胱氨酸。⑥交替使用其他药物，如β-受体阻断剂和（或）CCB。

硝酸酯耐受性的有关影响因素列于表7一18。

表7一18影响硝酸酯耐受性的有关因紊

采用偏心性给药方法，可减少硝酸酯耐受性的产生，详见表7一19。

表7一19  硝酸酯的偏心剂量给药法