药物大类 | 消化系统用药 |
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药物小类 | 消化道肿瘤用药 |
药物名称 | 盐酸伊立替康 |
英文名 | Irinotecan |
适应症 | 晚期大肠癌患者的治疗。与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者;作为单一用药,治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。 |
用法用量 |
仅用于成人。 推荐剂量:在单药治疗中,(对既往接受过治疗的患者):开普拓的推荐剂量为350mg/m3,静脉滴注30~90分钟,每3周用一次。在联合治疗中(对既往未接受过治疗的患者):通过以下方案对与5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸(FA)联合应用的安全性和有效性进行了评价。开普拓加5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸(FA)的2周治疗方案:开普拓的治疗推荐剂量是180mg/m3,每2周给药一次,持续静脉滴注30~90分钟,随后滴注亚叶酸和5-氟尿嘧啶。剂量调整:应在所有不良反应恢复到NCI-CTC(国家肿瘤研究所通用毒性标准)分级标准的0或1级,且与治疗相关的腹泻完全缓解之后在进行开普拓治疗。在第二阶段的滴注治疗开始时,要根据上一次治疗中观察到的最严重的不良反应加以调整开普拓和5-氟尿嘧啶的剂量(如果应用此药),为有利于与治疗相关不良反应的恢复,治疗应推迟1~2周。当发生以下不良反应时,开普拓和(或)5-氟尿嘧啶(如果应用此药)的剂量应减少15%~20%:血液学毒性[中性粒细胞减少症4级,发热性中性粒细胞减少症(中性粒细胞减少症3~4级,发热2~4级),血小板减少症及白细胞减少症4级],非血液学毒性3~4级。疗程:本药应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。特殊人群:肝功能受损者:当患者的胆红素超过正常值上限的10~15倍时(UNL),发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加,在此人群中应经常进行全血细胞计数;当患者的胆红素超过正常值上限的15倍时,不可用开普拓治疗。肾功能不良的患者:开普拓不宜用于肾功能不良的患者,这方面的研究尚未开展。老年人:未在老年人中做特殊药代动力学研究。但是,由于老年人各项生理功能减退的几率很大,选择剂量时需谨慎。在群体中需密切监测病情。 |
药理学 |
抑制细胞生长的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(L-抗肿瘤和免疫抑制作用)。 伊立替康是半合成喜树碱的衍生物,是能特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38,而后者作用于提纯的拓扑异构酶Ⅰ的活性比伊立替康更强,且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤,从而阻断DNA复制,由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖的,并特异性作用于S期。在体外实验中,并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别,且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。另外,在体内实验中,伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性(PPO3胰岛管腺癌、MA-16/C乳腺癌、C38和C51结肠腺癌),并有抗人异种移植瘤的活性(Co-4结肠腺癌、MX-1乳腺癌、St-15和SC-6胃腺癌),伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤(长春新碱和阿霉素耐药的P3.88白血病)也有抗瘤活性。开普拓除具有抗肿瘤活性外,最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。 |
相互作用 | 伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间的相互作用不可忽视,开普拓具有康胆碱酯酶活性,具有康胆碱酯酶活性的药物可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用,非去极化神经肌肉阻滞剂可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用,而非去极化药物的神经肌肉组织作用可能被拮抗。配伍禁忌:尚不清楚。请勿与其他药物混合。 |
不良反应 |
对765例接受单药治疗,使用推荐剂量350mg/m2 的患者,及157例接受联合治疗,使用开普拓推荐剂量180mg/m2,没2周给药一次,联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗的患者进行的研究表明,有一些不良反应可能与使用开普拓有关。 胃肠道: 迟发型腹泻:腹泻(用药24小时后发生),是开普拓的剂量限制性毒性反应。在单药治疗中:在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有20%发生严重腹泻。在可评估的周期内,14%出现严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为滴注开普拓后第五天。在联合治疗中:在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有13.1%发生严重腹泻。个别病例出现伪膜性结肠炎,其中1例已被细菌学证实(难辨梭状芽孢杆菌)。恶心和呕吐:在单药治疗中,使用止吐药后约10%患者发生严重的恶心及呕吐。在联合治疗中,严重的恶心和呕吐发生率较低(分别为患者的2.1%和2.8%)。其他胃肠反应:腹泻和(或)呕吐伴随与腹泻和(或)呕吐相关的脱水症状已有报道。可发生于开普拓和(或)氯苯哌酰胺治疗有关的便秘。在单药治疗中有少于10%的患者发生,在联合治疗中有3.4%的患者发生。少见发生肠梗阻或胃肠出血报道,罕见肠穿孔。其他轻微反应如:厌食,腹痛及黏膜炎。 血液学: 中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性。中性粒细胞减少症是可逆转和非积蓄的;无论在单药治疗或联合治疗中,到最低点的中位时间为8天。在单药治疗中:78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症,严重者(中性粒细胞计数<500/m3)占22.6%。在可评价的周期内,18%出现中性粒细胞计数<1000/m3,其中7.6%中性粒细胞计数<500/m3。通常在第22天完全恢复正常。62%的患者(按周期为17%)出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者(按周期为2.5%)出现感染;5.3%的患者(按周期为1.1%)出现严重中性粒细胞减少症引发的感染,2例出现过中性粒细胞减少症,2例导致死亡。贫血的发生率为58.7%(其中8%Hb<8g/gl,0.9%Hb<6.5g/gl)。7.4%的患者(按周期为1.8%)出现血小板减少症(<100000/mm3),其中0.9%的患者血小板计数50000/mm3,按周期为0.2%。几乎所有患者均在第22天恢复。在联合治疗中:82.5%的患者出现中性粒细胞减少症,严重者(中性粒细胞数<500/mm3)占9.8%。在可评价的周期内,67.3%出现中性粒细胞计数<1000/mm3,其中2.7%中性粒细胞计数<500/mm3,通常在7~8天内完全恢复正常。3.4%的患者(按周期为0.9%)出现严重中性粒细胞减少症合并发热。2%的患者(按周期为0.5%)出现感染;2.1%的患者(按周期为0.5%)出现严重中性粒细胞减少症引起的感染,1例合并感染,1例导致死亡。贫血发生率为97.2%(2.1%Hb<8g/dL)。32.6%的患者(按周期为21.8%)出现血小板减少症(<100000/mm3),无严重血小板减少症出现(<50000/mm3)。在上市后使用,曾报道一例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。 急性胆碱能综合征:在单药治疗中9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征,而在联合治疗中仅为1.4%。主要症状为:早发性腹泻及其他症状,例如:用药后死一个24小时内发生:腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪及流涎增多。以上症状于阿托品治疗后消失。 其他作用:早期的反应如呼吸困难,肌肉收缩,痉挛及感觉异常等均有报道。在单药治疗中少于10%的患者出现严重乏力,而在联合治疗中为6.2%。其与使用开普拓的确切关系尚未明确。常见脱发,为可逆转的。在单药治疗中12%的患者在无感染及严重中性粒细胞减少症情况小出现发热,而在联合治疗中为6.2%。轻度皮肤反应,变态反应及注射部位的反应尽管不常见,但也有报道。在与腹泻和(或)呕吐有关的脱水患者或败血症患者中,少数病人出现肾功能不良、低血压或循环衰竭。实验室检查:单药治疗:在无进展性肝转移的患者中,血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.1%和1.8%。7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌酐水平升高。联合治疗:在无进展性肝转移的患者中,血清中暂时性的ALT、AST、碱性磷酸酶或胆红素水平升高(1度和2度)的发生率分别为15%、11%、11%和10%。暂时性的3度升高发生率分别为患者的0%、0%、0%和1%。未观察到4度升高。 |