恩替卡韦分散片

对不良反应的评价基于4项全球的临床试验:Al463014，Al463022，Al463026，Al463027以及3项在中国进行的临床试验（Al463012，Al463023，Al463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。
在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有:头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有:头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。
国外临床不良事件
表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。
表2:四项为期两年的恩替卡韦临床研究中，中到重度（2至4级）的临床不良事件^a

a 包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。
b Al463022和Al463027研究。
c 包括Al463026和Al463014，Al463014研究是一个多国家的、随机双盲的Ⅱ期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。
国外实验室检测车指标异常
表3列出四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。
表3:四项恩替卡韦临床试验中，2年治疗期间危急实验室检查异常^a

a 治疗期间，除白蛋白（＜2.5g/dl），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT＞10×ULN和＞2倍基线水平以外所有指标较基线值变差达3级或4级。
b Al463022和Al463027研究。
c 包括Al463026和Al463014，Al463014研究是一个多国家的、随机双盲的Ⅱ期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行。这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。
d 包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规。
e 3级=3+大量、≥500mg/dL；4级=4+，显著、严重
f 3级=3+大量；4级=≥4+，显著、严重、多量
在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。
停止治疗后的肝炎加剧（见【警告】）
肝炎急性加剧或ALT复燃的定义为:ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。所有停止治疗（无论何种原因）的患者中，出现了ALT复燃的患者例数均记录在表4中。这些研究中，如果在第52周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦，则停药后发生ALT复燃的概率可能更高。
表4:在Al463022、Al463027和Al463026研究中，核苷类药物初治患者在停药后随访期发生的肝炎恶化

^a参考值是指基线或停药时最后一次检测值中的最小值。停药后恶化的中位时间对于恩替卡韦治疗的患者为23周，而对于拉米夫定治疗的患者为10周。
Al463038双盲研究中观察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韦1mg（N=51）或安慰剂（N=17）治疗24周，两组的安全性相似，并且与未合并感染HIV患者中观察到的安全性相似（见【警告】3:合并感染HIV）
在中国进行的临床试验中，最常见的不良事件有:ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

药理作用
微生物学
作用机制
本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至大于160μM。
抗病毒活性
在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（EC₅₀）为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC₅₀的中位值是0.026μM(范围0.01至0.059μM)。
恩替卡韦与HIV核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）联合给药，不太可能降低恩替卡韦的抗HBV疗效或后一类药物中任何一种药物的抗HIV疗效。细胞培养中检验HBV联合治疗，发现在大范围浓度内，阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，斯他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗HBV活性均无拮抗作用。在HIV抗病毒活性实验中，当恩替卡韦浓度大于体内峰浓度4倍时，恩替卡韦对于6种NRTIs药物的细胞培养中的抗HIV活性无拮抗作用。
抗HIV病毒活性
全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的Ⅰ型人类免疫缺陷毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的EC₅₀值范围是0.026到＞10μM；当病毒水平降低时观察到更低的EC₅₀值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出HIV逆转录酶的M184 I位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含M184V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。
耐药性
细胞培养
位于逆转录酶区有rtM2041/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株（LVDr）对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合并额外恩替卡韦耐药氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外（rtT184A，C，F，G，I，L，M或S；rtS202 C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。单独出现rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的HBV毒株复制能力减弱。
临床研究
临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗24周或之后有治疗中的HBV DNA PCR检测值的患者均进行耐药监测。
核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达144周治疗发现有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者比例<1%（见表5）。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点（rtM204V和rtL180M）的基础上发生恩替卡韦耐药。
表5：核苷类药物初治患者144周研究出现的基因型恩替卡韦耐药

^a3年的结果反映149例患者中有147例在恩替卡韦延续治疗研究中接受了恩替卡韦1.0mg治疗，同时有130例接受了中位时间在20周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗（随后接受恩替卡韦长期治疗）。
^b包括整个研究58周（1年）在第24周时或之后，整个研究58周至102周（2年）间，或整个研究102周至156周间有治疗中PCR检测的HBV DNA值的患者。
^c患者同时有拉米夫定耐药位点置换。
^dPCR检测HBV DNA自最低点上升≥1 log10，由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。
拉米夫定治疗失效的患者：恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的187例中有10例，占5%，显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。整个研究144周，10例患者中有3例发生了病毒学反弹（较最低点上升≥1 log10）。整个研究144周拉米夫定失效患者研究中发生恩替卡韦耐药的情况在表6中概括。
表6：拉米夫定失效患者144周研究出现的基因型恩替卡韦耐药

^a3年的结果反映80例患者中有48例接受了中位时间在13周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗（随后接受恩替卡韦长期治疗）。
^b包括整个研究58周（1年）在第24周时或之后，整个研究58周至102周（2年）间，或整个研究102周至156周间有治疗中PCR检测的HBV DNA值的患者。
^c患者同时有拉米夫定耐药位点置换。
^dPCR检测HBV DNA自最低点上升≥1 log10，由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。
^e恩替卡韦耐药发生在任一年度；病毒学反弹发生在表中特指年度。
交叉耐药
在核苷类抗乙肝病毒药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异（rtM204I/V±rtL180M）乙肝病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株减弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中，发现恩替卡韦对有rtN236T或rtA181V阿德福韦耐药位点置换的重组乙肝病毒的敏感性分别降低0.3和1.1倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的HBV的疗效。细胞培养中发现，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。
毒理研究
遗传毒性
在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在Ames实验（使用伤寒杆菌、大肠杆菌、使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎—胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎—胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。
在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加；当剂量至人体剂量的40倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。
目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。