| 药物大类 | 消化系统用药 | ||||||||||||||||||
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| 药物小类 | 肝胆胰疾病用药 | ||||||||||||||||||
| 药物名称 | 恩替卡韦-抗病毒及免疫调节剂 | ||||||||||||||||||
| 英文名 | Entecavir | ||||||||||||||||||
| 适应症 | 本药适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。 | ||||||||||||||||||
| 用法用量 |
成人和16岁以上青年口服本药，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg。本药应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 肾功能不全的患者中（肌酐清除率＜50ml/min的患者，包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析（CAPD）治疗的患者）应调整用药剂量（表6-3）。 肝功能不全患者无须调整用药剂量。
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| 药理学 |
1.临床药理 本药为鸟嘌呤核苷类似物，能抑制乙肝病毒（HBV）多聚酶活性，而对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱。在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM。在细胞试验中发现，恩替卡韦对拉米夫定耐药[rtL180M和（或）rtM204V/I]的病毒株的抑制作用比野生株减弱8～30倍，对阿德福韦耐药性变异（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异）的重组病毒敏感，而对肝细胞培养液中生长的I型人类免疫缺陷病毒（HIV）无相关活性。每周口服0.5mg/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将北美土拨鼠的病毒DNA抑制在不可测出的水平(病毒DNA水平＜200copy/ml，PCR法)长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关变化。 2.毒理作用 恩替卡韦可诱导人类淋巴细胞的染色体断裂。而在Ames实验（使用伤寒杆菌、大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦并不诱导突变。动物试验未发现恩替卡韦具有生殖毒性。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现，用药量大于人的一日1.0mg剂量的94倍未对后代产生影响。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。在啮齿类动物的致癌性试验中发现，当药物暴露量大于人类最高推荐剂量（一日1.0mg）时，可导致大鼠和小鼠肺部腺瘤、肝细胞肿瘤、血管性肿瘤的发生率增加，但在狗和猴中未发现类似现象。目前尚不清楚鼠体内发生肺部肿瘤是否具有种属特异性，及啮齿类动物致癌性试验的结果是否能预测 本药对人体的致癌作用。 3.作用机制 恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，其可抑制HBV多聚酶的所有三种活性：1.HBV多聚酶的启动；2.前基因组mRNA逆转录负链的形成；3.HBV-DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。 使用该药治疗长达 3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关变化。 2.毒理作用 恩替卡韦可诱导人类淋巴细胞的染色体断裂。而在Ames实验（使用伤寒杆菌、大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦并不诱导突变。动物试验未发现恩替卡韦具有生殖毒性。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现，用药量大于人的一日1.0mg剂量的94倍未对后代产生影响。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。在啮齿类动物的致癌性试验中发现，当药物暴露量大于人类最高推荐剂量（一日1.0mg）时，可导致大鼠和小鼠肺部腺瘤、肝细胞肿瘤、血管性肿瘤的发生率增加，但在狗和猴中未发现类似现象。目前尚不清楚鼠体内发生肺部肿瘤是否具有种属特异性，及啮齿类动物致癌性试验的结果是否能预测 本药对人体的致癌作用。 3.作用机制 恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，其可抑制HBV多聚酶的所有三种活性：1.HBV多聚酶的启动；2.前基因组mRNA逆转录负链的形成；3.HBV-DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。 3.作用机制 恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，其可抑制HBV多聚酶的所有三种活性：1.HBV多聚酶的启动；2.前基因组mRNA逆转录负链的形成；3.HBV-DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。 |
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| 药动学 |
健康人群口服用药后，药物被迅速吸收，0.5～1.5小时达到峰浓度（Cmax）。每天给药1次，6～10天后可达稳态，此时的药时曲线下面积（AUC）约为首剂AUC的两倍。进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本药会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0～1.5小时），Cmax降低44%～46%，AUC降低18%～20%。因此，本药应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，说明本药广泛分布于各组织。体外实验表明本药与人血浆蛋白结合率为13%。在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到本药的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量次级代谢产物葡萄糖醛酸苷结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128～149小时。药物累积指数约为每天1次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。本药主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量62%～73%。肾清除率为360～471ml/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。 |
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| 相互作用 | 恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6.同时服用可抑制或诱导CYP450系统的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过肾小管主动分泌的药物，同时服用恩替卡韦可能增加这两种药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未进行研究，患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。 | ||||||||||||||||||
| 不良反应 | 本药常见的不良反应有：投用、疲劳、眩晕、恶心、ALT升高、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹，这些不良反应多为轻到中度。在使用恩替卡韦的治疗过程中，ALT增高至10倍正常值上限和基线值的2倍时，继续用药一段时间，ALT可恢复正常，并可在ALT恢复正常之前或同时伴有病毒载量2个对数值的下降。在用药期间，需定期监测肝功能。 | ||||||||||||||||||
| 注意事项 |
1.禁忌症 对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。 2.使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或血源传播HBV的危险性。因此，仍需要采取适当的防护措施。 3.停药有时会加重肝脏病情。慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。停止抗乙肝治疗的患者，应从临床和实验室检查等方面密切监测其肝功能，并至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。在III期临床试验中，一组病人在第52周达到方案所规定的应答后，被允许停药。如果本药在未达到停药标准而停药时，则停药后发生ALT暴发的概率增加。肝炎急性发作或ALT暴发被定义为：ALT大于10倍正常值上限和大于2倍基线水平。 4.核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸酸中毒和重度脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。 5.孕期及哺乳期用药 恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益做出充分权衡后，方可使用本药。目前尚无资料提示本药能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌，但尚不清楚是否从人乳中分泌，所以服药期间不推荐哺乳。 6.儿童及老年人用药 尚不清楚老年患者与年轻患者对本药的反应有何不同。因老年患者多有肾功能下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。目前尚无16岁以下儿童使用该药安全性和有效性数据。 7.肝肾功能不良者用药 在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分级B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，单次给药1.0mg后，恩替卡韦的药代动力学情况与健康对照人群相似。因此，肝功能不全患者无须调整给药剂量。目前尚不清楚本药在肝移植患者中的安全性和有效性。在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持续性非卧床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD）治疗的患者中，单次给药1.0mg4小时后，血液透析能清除约13%，给药7天后，CAPD治疗仅能清除约0.3%。 8.药物过量的处理 目前尚无使用本药过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40mg或一天20mg连续14天多次给药后，未观察到不良事件发生增加。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持治疗。单次给药1.0mg后，4个小时的血液透析可清除约13%。 |
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| 疗效评价 |
国外3项大型的随机、双盲、对照、多中心III期临床研究对恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床疗效进行了评估，1633例16岁以上的慢性乙型肝炎患者人组。其中两项的研究对象分别为HBeAg阳性和HBeAg阴性的核苷类似物初治患者，试验组恩替卡韦用量一日0.5mg；另一项人组对象为拉米夫定耐药患者，试验组恩替卡韦用量为一日1.0mg。3个项目的对照组治疗药物均为拉米夫定（一日100mg）。结果表明，对于核苷类似物初治患者，无论HBeAg阳性还是阴性，治疗48周后，恩替卡韦治疗组患者的组织学改善比率均显著高于拉米夫定治疗组。对于拉米夫定耐药的患者，实验组的组织学改善的患者比率为55%，对照组为28%，两组差异有统计学意义。HBV-DNA较基线的降低幅度以及血清ALT复常率，实验组均显著优于对照组。对III期人组病例进行肝细胞内HBV cccDNA的检测，初步结果显示，治疗48周后恩替卡韦降低肝细胞内HBV cccDNA的作用强于拉米夫定，而HBV cccDNA对病毒的复制以及感染状态的建立具有重要意义，可作为评价抗病毒治疗的新指标。 在国内进行的多中心、随机、安慰剂对照的临床试验也表明，恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效要优于安慰剂组。其中未经抗病毒治疗的患者经治28天后，恩替卡韦0.1mg组、0.5mg组以及安慰剂组达到主要终点疗效（HBV-DNA下降2个对数级或达到测不出水平）的比率分别为86%、93%、3%。停药观察56天，恩替卡韦0.5mg组的HBV-DNA平均反弹幅度为1.03log10，显著低于恩替卡韦0.1mg组（1.73log10）。拉米夫定治疗失效的患者在治疗12周后，恩替卡韦1.0mg组、安慰剂组的HBV-DNA下降幅度分别为4.30log10、0.15log10，HBV-DNA的转阴率分别为74%、10%，ALT复常率分别为71%、7%，恩替卡韦治疗组的疗效评价指标均显著优于安慰剂组。 |
消化系统用药恩替卡韦-抗病毒及免疫调节剂(Entecavir)临床用药信息
